Péptido 1 similar al glucagón: nuevas terapias para la diabetes tipo 2

N u ev o s e n fo q u e s
Péptido 1 similar al glucagón: nuevas
terapias para la diabetes tipo 2
` Andrea El-Ouaghlidi y Michael A Nauck
Normalmente asumimos que los altibajos de la glucosa en sangre
son los únicos responsables de los cambios del envío de insulina
a la corriente sanguínea. Sin embargo, la emisión de insulina
por parte del páncreas está respaldada por señales del canal
alimentario (intestino). Cuando el alimento es transportado
desde el estómago hacia el intestino delgado, desde el cual se
absorben la glucosa, las grasas y las proteínas con destino a la
corriente sanguínea, se envían hormonas intestinales hacia la
sangre. Alrededor del 50% de la insulina secretada hacia la
sangre como respuesta ante una comida típica se segrega tan
sólo gracias al efecto de estas hormonas intestinales, los
polipéptidos inhibidores gástricos (GIP) y el péptido 1 similar al
glucagón (GLP-1).1 Andrea El-Ouaghlidi y Michael A Nauck nos
hablan del posible uso de estas hormonas como nuevas terapias
para la diabetes tipo 2.
>>
Si no hay GIP ni GLP-1, o si están
inactivos, la emisión de insulina se
ve reducida, y, por lo tanto, es de
esperar que haya un aumento mayor
de los niveles de glucosa en sangre.
En personas con diabetes tipo 2,
la hormona GIP deja de actuar sobre
la emisión de insulina y/o la glucosa
en sangre. Las razones exactas no
se conocen.2
Julio 2004
Volumen 49
Número 2
En contraste, el GLP-1 puede
normalizar los niveles de glucosa en
sangre en la diabetes tipo 2 mediante
varios mecanismos:
Š se estimula la producción de insulina
Š se suprime la producción de
glucagón (una hormona que
aumenta la concentración de
glucosa)
Š se decelera el vaciado gástrico,
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reduciendo así el ritmo de entrada
de nutrientes a la corriente
sanguínea
Š se reducen el apetito y la ingestión
de calorías
Š se estimula el crecimiento de las
células beta, productoras de insulina,
en el páncreas.3
La insensibilidad a la insulina
(resistencia a la insulina) es un
problema que suele encontrarse en
personas con diabetes tipo 2. Este
problema no se ve resuelto
directamente mediante los efectos del
GLP-1, pero el GLP-1 podría ser la
respuesta terapéutica a muchos de
estos problemas. Por lo tanto, se están
desarrollando nuevos medicamentos
que utilizan las propiedades del GLP-1
en la terapia de las personas con
diabetes tipo 2.
( )
El GLP-1 podría ser la
respuesta terapéutica a
muchos de los
problemas médicos
experimentados por las
personas con diabetes
tipo 2.
Normalización de la glucosa
en sangre
Durante el ayuno, las concentraciones
de GLP-1 son bajas. Ante el estímulo
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El monstruo de Gila: la exendina-4,
sustancia similar a la GLP-1, se
obtiene de la saliva de este
lagarto.
de la ingestión de alimentos, el
aumento de estas concentraciones se
multiplica entre 3 y 10 veces.
Concentraciones más altas de GLP-1
pueden normalizar en unas 3 ó 4 horas
la glucosa en sangre en personas
previamente hiperglucémicas con
diabetes tipo 2. Se ha podido mejorar
el control de la glucosa en sangre
durante períodos de hasta 1 semana
mediante la administración de GLP-1
por vía intravenosa.3
Ningún otro medicamento de los que
se están utilizando en la actualidad ni
de los que se están desarrollando
resulta tan eficaz a la hora de reducir
la glucosa en sangre sin provocar el
riesgo de que se produzca un nivel
demasiado bajo de glucosa en sangre
(hipoglucemia). Esto se debe a que la
secreción de insulina inducida mediante
el GLP-1 y el glucagón dependen de la
glucosa. Esto significa que, ya que las
altas concentraciones GLP-1 por sí
mismas no pueden estimular la
secreción de insulina, tampoco
pueden interferir con la respuesta
del organismo que protege contra
la hipoglucemia.
Limitaciones
La resistencia a la insulina
(insensibilidad a la insulina) es un
descenso de la respuesta de los
efectos de la insulina a nivel celular.
La compensación que se produce en
consecuencia genera altos niveles de
insulina en sangre (hiperinsulinemia),
pero se produce diabetes cuando esta
compensación se agota.
Se dice que una persona es
hiperglucémica cuando tiene un alto
nivel de azúcar en sangre.
El GLP-1 es una proteína (hormona
péptida) que, bajo circunstancias
normales se descompone en el intestino
al ser ingerida con la comida.Además,
en unos pocos minutos se degrada para
convertirse en componentes inactivos
que pasan a la corriente sanguínea
mediante la acción de la enzima
dipeptidil peptidasa IV (DPP-4). En
la corriente sanguínea general, tan
sólo el 15-25% del GLP-1 que se
secreta mantiene su forma intacta y
biológicamente activa. Por lo tanto,
es imposible administrar el GLP-1 en
pastillas ni tampoco como terapia a
largo plazo de inyecciones subcutáneas.3
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Derivados del GLP-1
Sin embargo, el GLP-1 se ha modificado
químicamente para asegurar una acción
más prolongada. El resultado son
moléculas similares al GLP-1 con efectos
farmacológicos similares pero con un
período más largo de acción y resistencia
a la degradación por la DPP-4. Dichos
derivados del GLP-1 están en la
actualidad bajo desarrollo clínico.
( )
El GLP-1 se ha
modificado para producir
moléculas con efectos
farmacológicos similares
pero con un período de
acción más prolongado.
Accidentalmente, se descubrió una
proteína relacionada con el GLP-1 que
se da de manera natural en la saliva de
un lagarto americano: el monstruo de
Gila (Heloderma suspectum). La
exenatida, un agente producido
sintéticamente (desarrollado por Amylin
Pharmaceuticals y Eli Lilly & Co) ha
atravesado con éxito la fase 3 de los
ensayos clínicos. La exenatida reduce de
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Número 2
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Tabla: Efectos del GLP-1 y sus derivados
moderada.4 Los efectos secundarios
como náuseas y vómitos ante
concentraciones muy altas (superiores
a los 500 pmol/l) son desagradables,
pero no peligrosos. La mayor esperanza,
sin embargo, es la conservación o
incluso el aumento de la cantidad de
células beta, productoras de insulina,
con la resultante posibilidad de detener
el progreso de la diabetes tipo 2.3
` Andrea El-Ouaghlidi y
Michael A Nauck
Andrea El-Ouaghlidi es médico del
manera importante los niveles
postprandiales y en ayunas de glucosa en
sangre en personas con diabetes tipo 2.
Tras ser aprobada por las autoridades
sanitarias, la exenatida estará disponible
en los EEUU a partir de 2005.
La liraglutida (Novo Nordisk), un
GLP-1modificado, permite utilizar
una dosis diaria. El tratamiento de
las personas con diabetes tipo 2 con
liraglutida durante varias semanas reduce
los niveles de HbA1c sin que aumenten
de peso. La liraglutida entrará pronto
en la última fase de los ensayos clínicos.
Otro derivado que se está desarrollando
en la actualidad es el CJC-1131
(ConjuChem Inc). Este podría ofrecer la
posibilidad de un intervalo entre dosis
de aproximadamente una semana. Se
están proyectando estudios clínicos de
mayor duración.
DPP-4 pueden mejorar la actividad
productora de insulina del propio
GLP-1 o GIP del organismo.Ya
que estos inhibidores son pequeñas
moléculas, se pueden administrar en
pastillas. Los inhibidores del DPP-4
no inhiben exclusivamente la
descomposición del GLP-1 y el GIP,
sino también la de otras hormonas
que se producen de manera natural
o de las citocinas. Es necesario estudiar
en profundidad la posibilidad de que
esto conlleve efectos secundarios
en humanos.
( )
El GLP-1 tiene el
potencial de conseguir
la plena normalización
del control de la
glucosa en sangre sin
que se corra el riesgo
de hipoglucemia.
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, en Harz,
Alemania. Está especializada en Medicina
Interna y especialmente en la atención a
personas con diabetes de todo tipo. Ha
participado en varios proyectos de
investigación centrados en los efectos
metabólicos de la hormona incretina y de su
posible utilización como agente terapéutico.
Michael A Nauck es el Director del
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, en Harz,
Alemania, un hospital especializado en
personas con diabetes. Ha seguido el progreso
de las investigaciones para la regulación de
la secreción de insulina mediante hormonas
intestinales desde 1980 y ha contribuido a su
desarrollo mediante el desarrollo de estudios
clínicos dentro de este campo.
Bibliografía
1
Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes
mellitus. Diabetes Metab Rev 1992; 8: 149-77.
2
Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, Holst JJ, Ebert R,
Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagonlike peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human
gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2
diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91: 301-7.
3
Nauck MA, Meier JJ, Creutzfeldt W. Incretins and their
analogues as new antidiabetic drugs. Drug News
Perspect 2003; 16: 413-22.
4
Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of
6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic
control, insulin sensitivity, and beta-cell function in
type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;
359: 824-30.
Ventajas potenciales
Mejorar el GLP-1 mediante
inhibidores de enzimas
Inhibir la acción de la enzima DPP-4
puede aumentar hasta en cinco veces el
porcentaje de GLP-1 biológicamente
activo. Por lo tanto, los inhibidores del
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El rasgo más prometedor del GLP-1
es el potencial de obtener una
normalización plena del control de
glucosa en sangre sin que se corra
el riesgo de hipoglucemia. Además,
el GLP-1 induce la pérdida de peso
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