Características de los agentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento de mastitis

Características de los agentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento
de mastitis
Luis Ambros.
Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, UBA
El conocimiento de las características farmacológicas de los antimicrobianos utilizados
en el tratamiento o prevención de la mastitis es de suma importancia para establecer
un uso racional de los mismos.
Su conocimiento, muchas veces, explica el porque del éxito o fracaso en el tratamiento
de la enfermedad.
El uso racional de los antibióticos en el tambo persigue los siguientes objetivos:
En
-
la cura bacteriológica de los animales
-
minimizar los efectos tóxicos de estas drogas
-
la ausencia de residuos en los productos de consumo humano
-
minimizar el riesgo de aparición de resistencia
este
apartado
se
describirán
las
características
farmacocinéticas
y
farmacodinámicas más relevantes de los principales antimicrobianos utilizados en el
tratamiento de la mastitis, puntualizando también las características de algunos grupos
de fármacos que, si bien no se utilizan para el tratamiento de esta enfermedad, tienen
una amplia utilización en el tambo, pudiendo influenciar directa o indirectamente sobre
la calidad de la leche.
Beta lactámicos
Dentro de este grupo se incluyen a las penicilinas y a las cefalosporinas.
Es el grupo de drogas que mayor uso tiene para el tratamiento o la prevención de las
infecciones de la glándula mamaria. En la actualidad, dentro de las formulaciones para
infusión intramamaria, el 60 % de los productos del mercado están compuestos
únicamente por beta lactámicos, y el 88 % tienen al menos una de estas drogas en su
composición en combinación con fármacos de otros grupos.
Clasificación:
Penicilinas:
Grupo I
Grupo II
Grupo III
Penicilina G
Cloxacilina
Amoxicilina
Penetamato
Dicloxacilina
Ampicilina
Cefalosporinas:
Primera generación
Segunda generación
Tercera generación
Cefalexina
Cefuroxima
Ceftiofur
Cefapirina
Cafacetrilo
Características farmacocinéticas:
Todos los beta lactámicos mencionados poseen características farmacocinéticas
semejantes.
Luego de su administración parenteral, ya sea por vía intramuscular o subcutánea, se
absorben en forma completa muy rápidamente.
Al ser drogas hidrosolubles, van a distribuirse principalmente por el líquido extracelular,
donde alcanzan concentraciones terapéuticas, viéndose dificultado su ingreso al
interior celular. Las concentraciones alcanzadas en leche, son para todos estos
antimicrobianos, muy inferiores a las plasmáticas.
Se eliminan inalterados por la orina, y poseen vidas medias muy cortas, lo que
requeriría administraciones frecuentes, con el fin de solucionar este problema, muchos
de estos fármacos vienen asociados a sales de depósito para administración
intramuscular, las cuales, retienen al principio activo en el punto de inyección, y lo van
liberando lentamente, permitiendo mantener concentraciones terapéuticas por un
intervalo de tiempo mayor.
Luego de la administración intramamaria se distribuyen en la leche, no logrando
concentraciones terapéuticas en el tejido glandular. Para esta vía de administración, la
asociación a sales de depósito se reserva para aquellos productos utilizados en la
terapia de secado.
Características farmacodinámicas:
Son drogas bactericidas.
La eficacia antibacteriana óptima depende del tiempo por el cual las concentraciones
se mantienen por encima de la CIM de los microorganismos patógenos y no de las
concentraciones alcanzadas.
Poseen escasa toxicidad, siendo el principal efecto reportado las reacciones de
hipersensibilidad.
La principal diferencia entre los distintos principios activos se encuentra en el espectro
de acción, esto lleva a que en muchos casos, no tengan las mismas indicaciones.
Espectro:
Penicilinas:
Penicilina G
Estreptococos
Estafilococos
Enterobacterias
Susceptibles
Susceptibilidad
Resistentes
Penetamato
Cloxacilina
variable
Susceptibles
Susceptibles
Resistentes
Dicloxacilina
Amoxiclina
Menor susceptibilidad que a anteriores
Ampicilina
Susceptibilidad
variable
La principal diferencia en el espectro entre los gram positivos se encuentra entre los
estafilococos, ya que hay muchas cepas que son productoras de enzimas
(beta
lactamasas) que hidrolizan a estos fármacos, inactivándolos; esto hace que dichas
bacterias sean resistentes a las penicilinas, exceptuando a la cloxacilina y dicloxacilina,
ya que estas dos no son sensibles a la hidrólisis por estas enzimas. Cabe destacar que,
para aquellas cepas no productoras de beta lactamasas, la actividad de la penicilina G
y del penetamato es óptima. Es importante señalar que, a pesar del extenso empleo de
las penicilinas en medicina veterinaria durante muchos años, a excepción de algunas
cepas de Staphylococcusn aureus la mayor parte de las bacterias gram positivas se
mantienen susceptibles.
Para el caso de las enterobacterias, muchas cepas, al igual que los estafilococos son
productoras de beta lactamasas, por lo tanto, son resistentes a la amoxicilina y
ampicilina (únicas drogas activas frente a estos microorganismos). El aumento de la
frecuencia con que se aíslan a este tipo de bacterias, limita el uso de estas drogas a
muy pocas situaciones clínicas, es por ello, que se las combina con ácido clavulánico, el
cual se une a la enzima impidiendo de esta forma que el fármaco sea hidrolizado.
A partir de lo expuesto, es posible determinar que tanto las penicilinas del grupo I
como las del grupo II, administradas por vía intramamaria estarían indicadas en el
tratamiento de mastitis por estreptococos, situación en la cual se puede esperar
obtener buenos resultados, con un alto porcentaje de cura. La administración
intramamaria de estas drogas para el tratamiento de mastitis producidas por
estafilococos va a producir resultados variables, pudiéndose encontrar un importante
número de fracasos, por la dificultad en el acceso del fármaco al sito donde se ubica el
microorganismo, esta situación arrojará resultados aún más desfavorables en el caso
de mastitis crónicas, ya que se verá aún más dificultada la llegada del fármaco.
La administración parenteral de penetamato arrojó resultados favorables en el
tratamiento de mastitis por estreptococos, no alcanzando concentraciones terapéuticas
en glándula mamaria para estafilococos.
El uso de las penicilinas del grupo III no ofrece ventajas frente al de las de los grupos I
o II para el tratamiento de mastitis por estreptococos y estafilococos. Estas drogas,
podrían utilizarse para el tratamiento de mastitis por enterobacterias, siempre que se
las asocie con ácido clavulánico.
Cefalosporinas:
En el caso de las cefalosporinas, aquellas que pertenecen a la primera generación
tienen un espectro similar a la amoxicilina, teniendo mayor resistencia a la hidrólisis
por las beta lactamasas de estafilococos. A medida que avanzan las generaciones esta
resistencia es cada vez mayor, así como el espectro frente a bacterias gram negativas,
encontrándonos con el ceftiofur que abarca estreptococos (altamente susceptibles),
estafilococos y enterobacterias aún productores de beta lactamasas.
Los usos y los resultados esperados con las cefalosporinas de primera y segunda
generación son semejantes a los observados con las penicilinas del grupo I y II,
pudiendo utilizarse en mastitis por estafilococos productores de beta lactamasas con
resultados similares a los de la cloxacilina.
El ceftiofur es de uso exclusivamente parenteral. Las concentraciones alcanzadas en
leche no son efectivas ni por vía intravenosa ni por vía intramuscular, aún estando la
permeabilidad de la glándula mamaria aumentada como en el caso de una inflamación
de la misma, es por ello que esta droga es de utilidad únicamente para el tratamiento
de los signos sistémicos observados en una mastitis por coliformes teniendo, en este
caso, un período de retirada de 0 días.
Finalmente sería importante destacar las combinaciones de antimicrobianos:
Probado está el sinergismo que ocurre entre los beta lactámicos con los
aminoglucósidos frente a estafilococos sensibles a ambas drogas, el uso de esta
combinación, mostró mejores resultados que el tratamiento con cualquiera de ambas
drogas por separado.
La otra combinación a tener en cuenta es la del cefacetrilo con la rifaximina. Esta
última droga es útil para el tratamiento de estafilococos, siendo una de las más
potentes frente a esta bacteria. Esta droga, junto a las otras que comparten el grupo
de las rifamicinas, ha tomado importancia en los últimos años debido a la
susceptibilidad que muestran hacia ella las micobacterias, por lo tanto en medicina
humana están siendo reservadas para el tratamiento de la tuberculosis. Otra
consideración a tener en cuenta a la hora de su elección es la posibilidad de desarrollo
de resistencia en forma rápida, aún durante el mismo tratamiento.
Por lo tanto, teniendo en cuenta estas características, la rifaximina nunca debería
utilizarse como monodroga, y la combinación cefacetrilo-rifaximina debería reservarse
únicamente para el tratamiento de mastitis por estafilococos.
Aminoglucósidos
Estreptomicina
Gentamicina
Neomicina
Kanamicina
Características farmacocinéticas:
Por ser drogas altamente hidrosolubles, las características farmacocinéticas luego de la
administración parenteral, son semejantes a las de los beta lactámicos.
Por lo tanto, se absorben rápidamente desde el sitio de administración. La distribución
es principalmente por el líquido extracelular, ingresando escasamente en los tejidos.
Las concentraciones alcanzadas en leche son la mitad de las alcanzadas en sangre, sin
embargo, la alteración de la permeabilidad durante la inflamación de la glándula
mamaria permite un ingreso mucho mayor.
Se eliminan inalteradas por la orina.
Al igual que los beta lactámicos administrados por vía intramamaria se distribuirán por
la leche, no alcanzando concentraciones terapéuticas en el tejido glandular.
Características farmacodinámicas:
Son drogas bactericidas. A diferencia de los beta lactámicos, administradas por vía
parenteral presentan elevada toxicidad, la cual se manifiesta a nivel renal y del oído
medio o externo.
El espectro comprende a estafilococos y enterobacterias.
Los estreptococos, al igual que las bacterias anaeróbicas, son naturalmente resistentes.
En la actualidad, la aparición de cepas resistentes se está transformando en un
problema para este grupo de drogas.
Su actividad se ve disminuida en presencia de material purulento.
Su actividad es dependiente de la concentración, por lo tanto, la dosis total parece ser
la principal determinante de la eficacia, debiéndose lograr una relación Cmax/CIM de
entre 8 y 12).
Su utilidad en el tratamiento de la mastitis por estafilococos ha mostrado, al igual que
los beta lactámicos resultados variables, principalmente por la dificultad en el acceso al
sitio donde se encuentra la bacteria. La combinación con un beta lactámico, como ya
se mencionó, mostró mejores resultados. En el caso de la estreptomicina, debería
combinarse siempre ya que por ser una droga que genera resistencia en forma rápida,
sería una de las formas de disminuir su frecuencia de aparición.
Se pueden utilizar por vía intramuscular para el tratamiento de mastitis por coliformes.
Lincosamidas y macrólidos
Lincosamidas:
Lincomicina
Pirlimicina
Macrólidos:
Eritromicina
Tilosina
Tilmicosina
Por estar relacionados químicamente, ambos grupos, comparten la mayoría de las
características farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Características farmacocinéticas:
Son drogas con elevada liposolubilidad, esto hace que su distribución por el organismo
sea amplia, concentrándose en el interior celular y alcanzando altas concentraciones en
la mayoría de los tejidos. Las concentraciones alcanzadas en la glándula mamaria,
luego de la administración parenteral de cualquiera de estas drogas son superiores a
las plasmáticas.
Otra característica importante de este grupo de drogas es que se acumulan en el
interior de los macrófagos, logrando de esta manera altas concentraciones en el sitio
de infección, produciendo además un efecto inmunomodulante.
En general tienen vida media de eliminación prolongada, y se eliminan principalmente
a través de metabolismo hepático.
Cuando se las administra por vía intramamaria, logran concentraciones efectivas en el
tejido glandular.
De todas ellas, la pirlimicina es la que mayores concentraciones tisulares logra.
Características farmacodinámicas:
Son drogas bacteriostáticas.
Son muy seguras, no teniendo importantes efectos tóxicos.
Son activas frente a estafilococos y estreptococos, las enterobacterias son
naturalmente resistentes.
Encuentran como desventaja la aparición de resistencia en forma rápida, inclusive
durante el mismo tratamiento, esto ha llevado a que en la actualidad se encuentren
muchos fracasos con el uso de estas drogas. A su vez, la resistencia, muchas veces,
puede ser cruzada entre los dos grupos, esto hace que la aparición de cepas
resistentes a una de estas drogas invalide el uso del resto.
Dentro de las aplicaciones para su uso en mastitis se encuentra el tratamiento por vía
parenteral de las mastitis agudas por estafilococos o estreptococos como agentes
únicos o en combinación con terapia intramamaria.
La pirlimicina como infusión intramamaria ha mostrado mejores resultados que el resto
de las drogas para el tratamiento de mastitis provocadas por gram positivos, de
manera particular en infecciones crónicas.
Cabe destacar que el uso de la tilmicosina, no está aprobado para vacas en lactación,
ya que se pueden detectar residuos durante 2 – 3 semanas.
Fluoroquinolonas
Enrofloxacina
Norfloxacina
Danofloxacina
Estos compuestos han sido considerados casi como los antimicrobianos ideales debido
a su amplio espectro, propiedades farmacocinéticas ventajosas y reducida toxicidad. Si
bien son de utilidad en el tratamiento de numerosas enfermedades infecciosas en la
mayoría de las actividades ganaderas, la posibilidad de selección de resistencia, generó
en el uso de estas drogas importantes debates, que finalizaron en la prohibición de su
utilización en animales en lactación.
Cabe señalar, que esta desventaja podría minimizarse con una adecuada posología.
Al ser compuestos de frecuente uso, mencionaremos brevemente las características
relevantes de este grupo.
Características farmacocinéticas:
Son drogas liposolubles por lo tanto, luego de su administración por vía parenteral
penetran bien en casi todos los tejidos y líquidos corporales.
La eliminación depende del compuesto, pero están involucrados tanto los procesos de
filtración y secreción renal como el metabolismo hepático.
Características farmacodinámicas:
Son bactericidas.
La eficacia de estas drogas depende de la concentración máxima alcanzada, así como
del área bajo la curva, por lo tanto, logrando una relación Cmax/CIM de 10 y una
relación ABC/CIM de 100-125 se lograría un efecto máximo disminuyendo la posibilidad
de aparición de resistencia.
Son drogas con muy pocos efectos adversos, sólo a muy altas dosis se ha reportado
alteraciones en el cartílago de crecimiento, esto hace que esté contraindicado su uso
en animales jóvenes.
Dentro de su espectro están incluidos los estafilococos, las enterobacterias y las
pseudomonas. Las bacterias anaerobias son naturalmente resistentes.
Tetraciclinas
Oxitetraciclina
Tetraciclina
El uso indiscriminado de estas drogas ha permitido la aparición de una amplia gama de
cepas resistentes, esto ha llevado a que en la actualidad, su uso está justificado en
muy pocas situaciones clínicas.
A pesar de ser drogas que alcanzan concentraciones altas en la leche, incluso
superiores a las plasmáticas, un alto porcentaje de estreptococos, estafilococos y
enterobacterias son resistentes, por lo tanto, este grupo de drogas no tiene ninguna
indicación que justifique su uso para el tratamiento de mastitis.