ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE NEONATAL

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE NEONATAL
CONCEPTO
Es una emergencia gastrointestinal neonatal. 90% de los pacientes son prematuros. Se
presenta como íleo paralítico, sangrado gastrointestinal bajo y un grado variable de
necrosis intestinal que puede llegar a la perforación. Existe una mayor prevalencia en
países con mayor incidencia de prematuridad, con excepción de Suiza, países
escandinavos y Japón. En neonatos a término, la enfermedad se presenta
tempranamente, se localiza en el colon y el Clostridium Perfringes es cultivado con
frecuencia.1 En un estudio reciente, la enterocolitis en neonatos a término se ha
relacionado con una mayor incidencia de cesáreas.2
ETIOPATOGENIA
Etiología indeterminada. Hay varios mecanismos probables, toda vez que hay casos
agudos o insidiosos, generalizados o localizados, y con inflamación severa o leve.
Hay tres mecanismos básicos: Lesión isquémica, colonización bacteriana y un substrato
a nivel local intestinal.
Isquemia intestinal
La perfusión intestinal es controlada por dos mecanismos, uno sistémico, relacionado
con el gasto cardíaco y otro local, determinado por la necesidad de oxígeno tisular.
Ejemplos de situaciones con flujo circulatorio disminuído incluyen a la insuficiencia
cardíaca, hiperviscosidad, stress por frío y la acción vasoconstrictora de drogas como la
indometacina.
Pero es la reperfusión intestinal la que origina eventos bioquímicos que producen
necrosis, dando lugar a que el oxígeno molecular reaccione con leucocitos
polimorfonucleares y la enzima oxidasa xantínica para producir radicales libres
citotóxicos: Super óxido (O2-), Hidroxilo (OH-) y Peróxido de hidrógeno (H2O2). La
lesión celular se produce por peroxidación de la molécula lipídica de la membrana
celular.
Colonización bacteriana
Las bacterias de la flora intestinal (E. Coli, Proteus, Klebsiella) son las más
frecuentemente identificadas en la ECN neonatal. Sin embargo, también se pueden
aislar anaeróbicos o los Clostridium Perfringes o Dificile. Todas estas bacterias pueden
colonizar el intestino isquémico o hacen daño a través de sus toxinas.
Este proceso se facilita en las primeras tres semanas de vida del neonato prematuro,
pues hay un déficit de linfocitos intestinales B y T y de inmunoglobulina A secretora.
2
Substrato
La leche materna contiene factores benéficos (macrófagos, Ig A secretora, lactoferrina)
que confieren inmunidad pasiva al intestino neonatal. En los casos de ECN, la lactancia
con fórmulas es 20 veces más frecuente que la lactancia materna.
La alimentación enteral de prematuros puede dar origen a endotoxemias que, a su vez,
estimulan la producción de CITOKINAS, que producen un daño significativo a la
mucosa intestinal neonatal. Entre las más estudiadas tenemos tres:
PAF (Platelet Aggregation Factor)
LPS (Lipopolysaccharide)
TNF (Tumor Necrosis Factor)
La leche materna contiene PAF-acetyl hydrolase, enzima que ataca al PAF. Asimismo,
está demostrado que la leche materna contiene Eritropoietina y que ésta puede tener un
rol directo en la prevención de la ECN.
Experimentalmente, se ha demostrado que ciertas substancias previenen la necrosis
celular, tales como:
Free radical anion scavengers (carroñeros o barredores de radicales anódicos
libres): Super oxide dismuthase
Inhibidores de la oxidasa xantínica: Allopurinol
Agentes distribuidores de oxígeno disuelto a los tejidos: Perfluorocarbonos
La ECN es, pues, una enfermedad compleja y multifactorial. Son factores reconocidos:
ISQUEMIA, REPERFUSIÓN, BACTERIAS, TOXINAS BACTERIANAS,
CITOKINAS, ALIMENTACIÓN e INMADUREZ INMUNOLÓGICA.1,3
DIAGNÓSTICO
La distensión abdominal con sangrado fecal y neumatosis intestinal en un prematuro
son virtualmente diagnósticos de enterocolitis necrotizante (ECN).
Las manifestaciones clínicas son muy variables. Pueden simular una leve intolerancia
alimenticia (distensión abdominal moderada con aumento del residuo gástrico) o
presentarse como sepsis neonatal, con ápnea, bradicardia, letargia, hipotermia,
peritonitis y shock. En estos casos severos, el laboratorio muestra trombocitopenia,
neutropenia y anemia, y la radiología, gas portal, ascitis y neumoperitoneo.
En los últimos 15 años, con la marcada supervivencia de prematuros <1000 gramos
(ELBWI-extremely low birth weight infants) se han identificado perforaciones
intestinales localizadas, distintas a la ECN pues la enfermedad es localizada y no hay
presencia de neumatosis intestinal o gas portal. Estos infantes presentan una coloración
azulada en el abdomen, que es característica. En nuestra experiencia en Dallas, entre
1983 y 2001, operamos 77 pacientes con ECN y 56 con perforaciones no-NEC. Esta
aclaración es importante, pues en la literatura se habla de un aumento de los casos de
ECN, obviando esta diferencia que es –sin embargo- reconocida con mayor frecuencia.4
Resumamos, pues, nuestra discusión sobre la enterocolitis necrotizante.
3
ESTADÍOS CLÍNICOS DE BELL
El tratamiento adecuado de la ECN depende del análisis sistemático del cuadro clínico.
La clasificación propuesta en 1978 por Bell, Ternberg y colegas del Hospital de Niños
de San Luis, Missouri5 persiste a pesar del tiempo transcurrido:
ESTADÍO I (sospecha)
Hx: Stress, letargia, ápneas y bradicardias.
Ex: Residuos, vómitos, distensión abdominal moderada, sangre oculta en heces.
Rx: Ileo moderado.
ESTADÍO II (Definitivo)
Hx: Los mismos factores históricos.
Ex: Igual a I + sangrado rectal y marcada distensión abdominal.
Rx: Distensión, íleo, neumatosis, gas portal, edema pared intestinal, ascitis.
ESTADÍO III (Avanzado)
Hx: Igual a II
Ex: Igual a II + deterioro clínico, sepsis severa con shock, hemorragia GI.
Rx: Igual a II + neumoperitoneo.
TRATAMIENTO MÉDICO
En Unidad de Cuidados Intensivos. Colocar en cama radiante para una mejor
observación, manejo y monitoreo Se incluyen los siguientes parámetros:
Ventilación
Diuresis horaria vía sonda urinaria
Perfusión capilar (anormal >2 segundos)
NPO x 7-10 días
Sonda nasogástrica para descompresión GI
Balance hídrico estricto
Corregir hipovolemia
Vigilar electrolitos, coagulopatía y anemia
Nutrición: 120-125 cal/Kg/d
Antibióticos contra aeróbicos y anaeróbicos
Cada 8 horas: Examen, Rx abdomen en decúbito lateral izquierdo, recuento de plaquetas
ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS EN ECN
En 1976, Hutter describió las anormalidades hematológicas asociadas con ECN.
Recientemente, Hutter y Kling actualizaron el tema, incluyendo avances en el
conocimiento de su fisiopatología.6
Plaquetas
La incidencia de trombocitopenia en ECN es de 65-90%. El mecanismo más frecuente
es el excesivo consumo, que es una respuesta a infección, hipoxia o acidosis.
4
Plasma activating factor (PAF) es una citokina fosfolípida producida por el proceso
inflamatorio, que contribuye a la necrosis intestinal. Se la encuentra elevada en ECN, a
tal punto que una concentración >10.2 ng/ml es predictiva de ECN en 100% de los
casos.7
El tratamiento usual consiste en transfusión de plaquetas, aunque la respuesta dura unos
2-3 días. Otros métodos experimentales son la administración de Interleukin-11 y Tpo
(thrombocyte-poietin)8
Coagulación
DIC se ha reportado en 28% de los casos. La sepsis severa produce citokinas como la
trombina/antitrombina circulante III o complejos plasmin/a2-antiplasmin.
La coagulopatía es frecuentemente tratada con plasma fresco congelado con o sin
crioprecipitado. Kreuz ha reportado el uso de heparina en sepsis neonatal, a la dosis de
100 IU/k/d, así como el empleo exitoso de proteina C en 7 neonatos con shock séptico y
púrpura fulminante.9
Neutropenia
Definición: <1500 neutrófilos por mm3. La neutropenia se acompaña de una mortalidad
de 50%.
El tratamiento específico incluye G-CSF (granulocyte-colony stimulation factor) y GMCSF (granulocyte macrophage-colony stimulation factor), aunque los resultados no han
sido concluyentes.10,11
Anemia
Es de origen multifactorial pero la más importante es la anemia hemolítica, pues se
observa en 60% de los casos severos. La activación del Criptantígeno T está asociada
con la hemólisis severa de la ECN. Otras causas de anemia son iatrogénicas (frecuentes
muestras de sangre) y la Anemia de la Prematuridad que está relacionada con
disminución de la eritropoietina (Epo).
El principal tratamiento es de soporte, con transfusión de eritrocitos lavados. Es
importante prevenir la transfusión de productos con anticuerpos a Criptantígeno T a
infantes con altas concentraciones de Criptantígeno T.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Indicaciones
Neumoperitoneo, que es indicativo de perforación.
Deterioro clínico, con sepsis, sangrado e insuficiencia respiratoria progresiva.
Trombocitopenia y acidosis metabólica, persistentes.
Eritema y edema de pared, indicativa de peritonitis.
Radiología demostrando ascitis y asa dilatada persistente.
5
Principios
Resecar solo necrosis obvia para prevenir síndrome de intestino corto.
En ECN masiva, re-explorar en 12-24 horas, lo cual usualmente se hace en la UCI.
Medir siempre el intestino resecado y el remanente, a fin de planificar el manejo
postoperatorio.
Construir estomas, evitando anastomosis, por riesgo de dehiscencia postoperatoria.
Procurar una vía venosa central en 48 horas, para evitar contaminación séptica.
El manejo operatorio está ampliamente difundido en la literatura quirúrgica.1,3,12-14
MANEJO POST OPERATORIO
El tercer espacio (intra y retroperitoneal, intraluminal y en pared intestinal) está
aumentado, particularmente en casos severos de ECN, con la correspondiente pérdida
de líquido rico en albúmina. De aquí la necesidad de monitorear la diuresis horaria, la
albúmina sérica y la corrección de los desequilibrios hidroelectrolíticos.
El empleo de plasma fresco congelado, (10 cc/k) está indicado en los casos más severos.
La albúmina al 20% (pobre en sal) es imprescindible en pacientes >1500g en dosis de 4
cc/kg, siguiendo de cerca los niveles de albuminemia.
Es deseable una agresiva antibiótico-terapia, cubriendo aeróbicos y anaeróbicos
(ceftazidina, ampicilina, gentamicina y clindamicina).
Transfusiones de plaquetas (6 U/m2) son empleadas en forma seriada para controlar la
trombocitopenia.
Es importante combatir la acidosis metabólica y mantener una nutrición perenteral
central adecuada.
NPO por un mínimo de 10 días, o mientras dure el ìleo paralítico.
La re-alimentación oral debe ser progresiva y adecuada a la posición de las estomas. En
yeyunostomías, es preferible el gavaje contínuo en volúmenes pequeños pero
incrementando progresivamente la concentración de la fórmula. De esta forma se
minimizan las pérdidas de sodio. En las ileostomías se puede progresivamente instituir
la alimentación por bolos, cuidando que el drenaje no exceda 30 cc/k/día. En caso de
resecciones importantes de ileo distal, la diarrea resultante se maneja con la
colesteramina, que es una resina de intercambio iónico que funciona neutralizando las
sales biliares. La colesteramina se administra en dosis altas, pudiendo llegar a 3-4
gramos por día en un paciente de 2.5 kilogramos de peso.15
Antes de proceder a la reanastomosis, la radiografía de colon con una sustancia isoosmótica permite descartar la presencia de estenosis post ECN.
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Si bien la mortalidad post operatoria ha decrecido progresivamente en las últimas dos
décadas, aún se mantiene en niveles importantes debido a un incremento de neonatos de
<1000 gramos, también conocidos como “extremely low birth weight infants”.
Alrededor de 20% de estos micro-prematuros presentan necrosis total y 100% de
mortalidad.14
Cuando trabajaba en la Universidad de Colorado, el autor estudió 45 casos operados
entre 1972 y 1982, encontrando una mortalidad de 38%.15 El grupo de Nuevo Méjico
6
tuvo un 47% de mortalidad en su extensa experiencia de 94 pacientes.16 De
Indianápolis, reportaron 83 pacientes con 35% de mortalidad.13 En Porto Alegre se
publican 91 pacientes, con 46% de fallecidos.17 Entre 1983 y 2001, el autor operó 77
pacientes con ECN, con una mortalidad de 35%.18 Finalmente, de Jacksonville publican
recientemente una mortalidad de 33% para sus 66 infantes operados.19
DRENAJE PERITONEAL
En 1975, Ein y colaboradores propusieron el drenaje peritoneal bajo anestesia local
como alternativa a la laparotomía en microprematuros con severa ECN.20 En 1990
actualizaron su experiencia que ya sumaba 37 pacientes, 88% de los cuales pesaban
<1500g y 65% <1000g.; si bien reportan que 32% se recuperaron sin otro tratamiento,
24% fallecieron sin que se pudiera hacer una laparotomía, 24% empeoraron y
necesitaron laparotomía falleciendo la mitad y 20% desarrollaron obstrucción intestinal
que requirió cirugía y un tercio fallecieron; en total, 16 (43%) de los 37 pacientes
fallecieron.21 Dos estudios recientes con 11 y 16 pacientes reportaron una mortalidad de
73% y 47%, respectivamente.22,23
Esta modalidad de tratamiento no es practicada comúnmente en la actualidad.
ESTENOSIS POST ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
Entre uno a seis meses después de una ECN tratada médicamente, 11-33% de los
pacientes pueden presentar una estenosis cicatricial la que compromete el colon en 80%
de los casos, especialmente el colon izquierdo, donde se encuentra el 60% de tales
estenosis. Las estenosis pueden ser múltiples en 15% de los casos. La histología
consiste en una fibrosa submucosa con grados variables de inflamación.
El cuadro clínico corresponde a una obstrucción intestinal baja, parcial o completa. En
la mitad de los casos el paciente es asintomático, por lo que el manejo es conservador el
manejo es conservador, pues estudios contrastados seriados han demostrado una
completa resolución de la estenosis.
En los infantes con síndrome obstructivo, el tratamiento indicado es resección y
anastomosis primaria, aunque en casos extremos, una colostomía temporal puede ser
necesaria.24
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO
Del total de neonatos afectados con ECN, 60% se recuperan médicamente. El resto,
tiene que ser intervenido quirúrgicamente durante el proceso agudo (30%), o semanas
después cuando presentan una estenosis colónica sintomática (10%).
Los resultados a largo plazo no son reportados con frecuencia. Stevenson reportó en
1980 los resultados del tratamiento quirúrgico de 42 pacientes con ECN; 40 fueron
seguidos 1-3 años, encontrando un 50% de complicaciones o neurológicas o de retardo
en el crecimiento.25 En el estudio de 1982 con 25 pacientes operados en la U. de
Colorado, 19 tuvieron un seguimiento de 1-11 años, con un promedio de 3.2 años; 12
estaban creciendo normalmente, pero dos presentaban retardo mental, uno malabsorción
y cuatro retardo en el crecimiento; además, se sabía que de los 6 perdidos al
7
seguimiento, uno sufría de espasticidad, uno de sordera y otro de retardo en el
crecimiento.15
En 1989, Walsh publica 40 niños con ECN, tratados médica o quirúrgicamente,
estableciendo un seguimiento en 36 a los 20 meses de edad: 13 pacientes con ECN
grado II sufrían retardo en crecimiento en 15% y complicaciones neurológicas en 5%,
mientras que 23 pacientes que tuvieron ECN grado III, experimentaron retardo en
crecimiento en 39% y problemas neurológicos en 28%.25
En 2002, el Hospital de Niños de Pittsburg reporta 103 pacientes con ECN, médicos y
quirúrgicos. 61% tuvieron un seguimiento promedio de 7.5 años. Todos tenían <50
percentil para talla y peso, se alimentaban oralmente y 83% eran escolares a tiempo
completo.26
Recientemente, dos publicaciones se ocupan de las secuelas de la ECN en prematuros
de bajo peso extremo (ELBWI <1000g). Del Hospital Parkland en Dallas, comparan 17
prematuros que sufrieron ECN grado II y III con 51 controles sin ECN, estudiados a la
edad corregida de 18-22 meses, y concluyeron que la ECN y sus co-morbilidades están
asociados con severo retardo en crecimiento y en desarrollo neurológico.27 Finalmente,
en un estudio retrospectivo y multi-institucional, se evaluaron 124 prematuros con ECN
tratada quirúrgicamente, 121 tratados médicamente y 2703 controles, también a 18-22
meses de edad corregida: Los investigadores también encontraron en el grupo
quirúrgico un retardo significativo en crecimiento y alteraciones en el desarrollo
neurológico.28
PREVENCIÓN
La severidad que puede alcanzar la enterocolitis necrotizante, especialmente en el
prematuro, demanda lógicamente continuados esfuerzos preventivos. Por varios años, se
han considerado los esteroides prenatales, lactancia materna y las inmunoglobulinas
enterales. Más recientemente se ha propuesto el empleo de factor activante
plaquetario.29
La administración de probióticos orales ha cobrado actualidad con la publicación de Lin
y colaboradores, en la que se concluye que el probiótico Inflorán reduce la incidencia y
severidad de la ECN en infantes de muy bajo peso (VLBW <1500g).30
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