BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS

BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS
LABORATORIO DE SÍNTESIS ORGÁNICA
TESIS DE DOCTORADO
Síntesis enantioselectiva de gamma - aminoácidos vía radicales libres
PRESENTA
M. en C. Rodríguez Soria Verónica
DIRECCION DE TESIS
Dr. Sartillo Piscil Fernando (Facultad de ciencias químicas)
Dra. Quintero Cortes Leticia (Facultad de ciencias químicas)
PUEBLA, PUE. 30 DE JUNIO DEL 2008
ÍNDICE
Capítulo 1. Síntesis enantioselectiva de γ – aminoácidos vía ciclación estereoselectiva
radicalaria 5 – exo – trigonal. Síntesis de la (S) – Pregabalina
1.1 Introducción
1.1.1 Importancia de los γ – aminoácidos
1.2 Antecedentes
1.2.1 Síntesis asimétrica de los (S) – Pregabalina utilizando catálisis asimétrica
1.2.2 Síntesis asimétrica de la (S) – Pregabalina empleando auxiliares quirales
1.2.4 Reacción de ciclación de radicales libres
1.2.5 Síntesis asimétrica de derivados del GABA vía radicales libres
1.3 Objetivos
1.4 Discusión de resultados
1.4.1 Estudio de la reacción de ciclación radicalaria 5 – exo – trigonal
1.4.2 Modelo para explicar la formación de las pirrolidin – 4 – onas (1´S, 4S) -66
(1´S, 4S) – 72, (1´S, 4R) -67, (1´S,4R) – 73
1.4.3 Síntesis enantioselectiva de la (S) – Pregabalina
1.4.3.1 Análisis retrosintético de la (S) –Pregabalina 18
1.5 Conclusiones
1.6 Sección experimental
1.6.1 Generalidades
1
1
4
4
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15
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20
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28
Capítulo 2. Síntesis asimétrica, no tóxica de derivados del GABA, vía radicales libres.
Aplicación a la síntesis del CAMP.
2.1 Introducción
2.2 Antecedentes
2.2.1 Tranferencia de átomos (halógenos, xantatos, hidrógeno) vía radicales libres
2.2.2 Transferencia de los átomos de halógeno
2.2.3 Transferencia del gripo xántico
2.2.4 El agua como donador de un átomo de hidrógeno
2.2.5 Síntesis enantioselectiva del cis – 2 – 3 –metano – GABA CAMP (1R, 2S) – 129
2.3 Objetivos particulares
2.4 Discusión de resultados
2.4.1 Transferencia del átomo de hidrógeno
2.4.2 Transferencia del átomo de bromo
2.4.3 Propuesta mecanística par explicar la transferencia del átomo
Hidrógeno y del átomo de bromo
2.4.4 Aplicación de la migración del átomo de bromo en la síntesis del CAMP
(1R, 2S) – 129
43
45
45
46
49
53
56
58
59
61
63
65
69
2.5 Conclusiones
2.6 Sección experimental
70
71
Capítulo 3. Ciclación 6 –exo – trigonal a través de un radical alcoxilo
3.1 Introducción
3.2 Antecedentes
3.3 Objetivos
3.4 Discusión de resultados
3.5 Conclusiones
3.6 Sección experimental
79
80
85
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88
89
Bibliografía
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INTRODUCCIÓN
Los γ – aminoácidos son neurotransmisores encargados de llevar a cabo la
transmisión sináptica. El ácido γ – aminobutirico (GABA) tiene la función de llevar a cabo la
relajación neuronal después de la transmisión de un impulso nervioso (comunicación
intercelular que caracteriza a las neuronas)1 Las neuronas ordenan las respuestas de las
fibras musculares y células secretoras de los diferentes órganos del sistema corporal, y
cuando disminuyan la concentración del GABA trae como consecuencia padecimientos
patológicos reversibles e irreversibles, tales como: la enfermedad parkinson, la
esquizofrenia, alzheimer y la epilepsia,2 que afecta a un gran porcentaje de la población
mundial. La epilepsia es un trastorno psicológico que altera algunas zonas del cerebro y a
menudo resulta devastador, dicha enfermedad es provocada por una alteración del
sistema nervioso central y se manifiesta por la presencia de convulsiones.
Algunos estudios clínicos han demostrado que la convulsiones son producidas por
una alteración en la concentración de dos neurotransmisores: el ácido L – glutámico, un
neurotransmisor excitatorio y el ácido γ – aminobutirico (GABA), un neurotransmisor
inhibidor. La concentración de estos aminoácidos está regulada por dos enzimas: a) la
enzima ácido L – glutámicodescarboxilasa (GAD) cuya función es convertir al ácido
glutpaminico 1 en GRABA 2, b) la enzima ácido γ – aminobutirico – aminotrandferasa
(GABA –AT) la cual degrada el GABA produciendo el aldehído succínico 3 (tóxico), que se
oxida rápidamente al ácido succínico.