Estado Actual del Tratamiento de la Tuberculosis Prof. José A. Caminero Luna LXXIV Congreso Nacional Sociedad Mexicana Neumología y Cirugía Tórax Puerto Vallarta, México, 6 al 10 de Abril de 2015 Servicio de Neumología. Hospital “Dr. Negrín” Las Palmas de G.C. España Union Internacional contra la TB (La Union) Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 1º. Disminuir, lo más rápido posible: - La Posibilidad de Morir del Enfermo - Los síntomas del Paciente - La Capacidad Infectante 2º. Curar sin Recaídas 3º. Evitar la Selección de Resistencias Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 1º. Disminuir, lo más rápido posible: - La Posibilidad de Morir del Enfermo Los síntomas del Paciente La Capacidad Infectante Fármacos con Capacidad BACTERICIDA Capacidad para matar los bacilos en fase de multiplicacíón rápida, metabolicamente muy activos y localizados en las paredes de las cavernas INH, RIF, Lfx/ Mfx, DISL, Lzd, Bq, Dm, Eto/Pto? Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 2º. Curar sin Recaídas Fármacos con Capacidad ESTERILIZANTE La Capacidad del Fármaco para Matar los bacilos persistentes, que están en estado metabólico durmiente o en crecimiento intermitente, que son lo responsables de las Recaídas Una Buena y Rápida Esterilización Facilitará el Acortamiento del Tratamiento RIF, PZ, Lfx/ Mfx, Lzd, Cfz, Bq, Dm Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 3º. Evitar la Selección de Resistencias ASOCIAR Fármacos Cuantos Fármacos son Necesarios para el Tratamiento de la Tuberculosis ? - Bacteriológicamente, con 2-3 buenas drogas puede ser suficiente (Mutantes resistentes naturales >10 15 ) - Sin embargo, en el terreno muchas veces algunas drogas están comprometidas, o son Débiles - Por esta razón, en condiciones PNT, un régimen para la TB debe tener…al menos CUATRO drogas… - A veces, cuando muchas drogas están comprometidas o son muy débiles, puede justificarse Más de 4 Drogas Quimioterapia de la TB Acción de los Fármacos Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166. Actividad Alta Moderada Baja Prevención de Resistencias Actividad Bactericida Actividad Esterilizante Toxicidad Etambutol Rifampicina Isoniazida Fluoroquinol. Rifampicina Isoniazida Ethambutol Isoniazida Rifampicina Lfx / Mfx Rifampicina Pirazinamida Mfx / Lfx Inyectables Fluoroquinol. Ethionamida Cicloserina PAS Linezolid? Inyectables Linezolid Bedaquilina? Delamanid? Linezolid Clofazimina Bedaquilina? Delamanid? Pirazinamida Ethionamida Pirazinamida Inyectables Pirazinamida Resto Baja Moderada Alta Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, o con probable eficacia 2. DOS de estas Drogas deberían ser ESENCIALES, al menos UNA con buena actividad Bactericida y UNA con buena actividad Esterilizante Deberían mantenerse todo el Tratamiento 3. Otras DOS drogas deberían ser ACOMPAÑANTES, para proteger la acción de las drogas ESENCIALES Habitualmente no son necesarias después de la negativización de la Bk o Cult. 4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas Drogas con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamiento Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013 Clasificación Racional de Fármacos anti-TB Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral Todos los Posibles - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañantes) Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Grupo 5: Hasta completar 4 Posibles Drogas de Refuerzo ?: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4 Clasificación Racional de Fármacos anti-TB Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 ¿ Deberíamos pensar en Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral una re-clasificación de Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): estos Grupos basado en Grupo Inyectables S.L (Esenciales): la3: experiencia acumulada Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: en los últimos años Grupo respecto 5: Posibles Drogas de Refuerzo: del Grupo 5 ? Todos los Posibles - H, R (Esenciales) - E, Z (Acompañantes) Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Km, Ak, Cm Sólo 1 Hasta completar 4 - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4 Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente –drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) Tratamiento Ideal Inicial de la Tuberculosis 2 HRZE / 4 HR 1. Casos Nuevos Tratamiento Primario 2 HRZE / 4 H3R3 - OPINION: Excelente, pero tiene casi 40 años, cuando en el mundo practicamente no había resistencia a INH y/o RIF - PREOCUPACION: - Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todo en HIV y Diabéticos - BK+ al final del 2º mes (10-20%) Resistencia Initial a INH (+ Fracasos? y posible amplificación Resistencias)- y Mayor Tasa Recaídas Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2012; 56: 2357–2363 - 67% de los pacientes presentaban absorción lenata - La concentración sérica de RIF fue de 1,6 mg/L a 3,2mg/L. 10% 16% - Cmax. Normal solo se consiguió en 10-16% de los enfermos 14 - 21 adult patients with newly PTB - Blood samples were collected 1, 2, 4, 6 and 24 h after simultaneous H, R, Z, E - Wide variations in pharmacokinetic parameters were observed among patients. - In respectively 8 (38%), 17 (81%), 3 (14%) and 1 (5%) patients, the maximum H, R, Z and E serum concentrations were below the accepted therapeutic concentrations - 60 pulm. TB in-patients at a tertiary care university-affiliated hospital in Tehran, Iran. - Drug samples were drawn 2 and 6 h post dose for H, R and Z. - The median peak plasma concentrations (Cmax) of INH, RMP and PZA were respectively 2.5, 4.0 and 43.6 μg / ml; - 81% of the patients had drug plasma concentrations lower than the target ranges for at least one administered drug. - Respectively 49.1%, 92.5% and 8.7% of the patients had low concentrations of INH, RMP and PZA. - CONCLUSION: The results indicate that RMP concentrations are below the reference range in most patients, while PZA is within the target range of the standard doses. 1. Casos Nuevos Tratamiento Primario 2 HRZE / 4 H3R3 - OPINION: Excelente, pero tiene casi 40 años, cuando en el mundo practicamente no había resistencia a INH y/o RIF - PREOCUPACION: - Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todo en HIV y Diabéticos - BK+ al final del 2º mes (10-20%) Resistencia Initial a INH (+ Fracasos? y posible amplificación Resistencias)- y Mayor Tasa Recaídas Posibilidad de seleccionar MDR-TB y X-DR en condiciones de PNT 2 HRZE / 4 H2-3 R2-3 Bk (-) 2º Mes % CURACION Prolongar 1ª fase R. Inicial H Bk (+) 2º Mes Pasar 2ª Fase ¡ Alto Riesgo MDR-TB !, pero Sensible ZE EMB para proteger a RIF en el posible caso de Resistencia Inicial a INH ¿Cuanto Tiempo? Al menos hasta: 1. Bk Negativo o 2. Conocer Susceptibilidad a H+R Porque no EMB (o incluso toda la Fase Intensiva) durante Todo el Tratamiento en Pacientes con Bk+ al final del 2º Mes o 6-9 HRZE Una Mejor Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posible Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares Caso Nuevo Bk+ 2º Mes Susceptible Cambiar a Fase de Continuación 2 HRZE/4 H3R3 LPA TSD a HR (Hain Plus)* Mono-Resist Isoniazida Seguir con HRZE hasta 9-12 Months * Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R ** Realizar TS a Fq+Inyect.. MDR-TB** Tratamiento Estandarizado DSL Una Mejor Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posible Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares 2 HRZE/4 H3R3 Caso Nuevo Bk+ 2º Mes GenXpert para R* Sensible a R Seguir con HRZE hasta conocer TS Convencional * Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R ** Realizar TS a Fq+Inyect.. RR-TB** Tratamiento Estandarizado DSL + H 1.Cuál es el mejor Tratamiento que un PNT puede recomendar para los Casos Iniciales de TB (Categoría 1)? 2 HRZE / 4 HR - Diario, al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en Fase de Continuación, al menos 3 veces por Semana - EMB (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, si Bk+ al Final del 2º mes, o al menos hasta conocer sensibilidad a H+R, o 6-9 HRZE. Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente –drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) Tratamiento de la Mono y Poli-Resistencia no MDR-TB 1. Resistencia a H, pero no a R Resist. Régimen Duración Comentarios WHO 2008 Recommendations Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con suscept. RIF 2 (R-E-Fq-Z) / 7 (R-E-Fq) - Posibilidad de Éxito > 95% - Reacciones Adversas < 10% - Precio < 100 US$ - Requiere Manejo algo Especializado Tratamiento de la Mono y Poli-Resistencia no MDR-TB 1. Resistencia a H, pero no a R OMS, 2008 Resist. Régimen Duración Comentarios - Pero esto sólo es válido para enfermos antes de empezar Tratamiento - Si el Resultado se conoce al final del 2º mes, mejor seguir con HRZE No se debe añadir sólo la Fq Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente –drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) 2. Resistencia a R, pero no a H En el terreno más del 95% de los enfermos previamente tratados y son Resistentes a RIF, lo son también a INH (MDR) Aunque la Credibilidad Clínica del Test de Susceptibilidad a INH es muy elevada, no es del 100% La Prioridad en los Pacientes con Resistencia a RIF debe ser la de Proteger a las Fluoroquinolonas 2. Resistencia a R, pero no a H Resistencia Régimen Duración Comentarios Es Mejor tratarlos como MDR-TB, añadiéndoles INH Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente –drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) Aproximación al Tratamiento Ideal CLASIFICACION MDR-TB 1. Casos MDR-TB Iniciales. - Nunca (<1 mes) han recibido drogas Anti-TB 2. Casos que han recibido sólo DPL 3. Casos que han recibido DPL y DSL - Recibido sólo DSL Concretas (AG y Quinol.) - Recibido Múltiples esquemas y DSL Va a Condicionar Estrategias Terapéuticas Diferentes Casos MDR-TB Iniciales 1. Exposición a un Caso MDR-TB conocido La Mayoría de los estudios han mostrado que los Contactos de pacientes MDR-TB que desarrollan TB tienen unas tasas muy elevadas de MDR-TB Casos MDR-TB Iniciales 1. Exposición a un Caso MDR-TB conocido La tasa de MDR-TB y el Patrón de Resistencias en este Grupo de Pacientes hace que los más razonable sea administrarles el Mismo esquema de Tratamiento que al caso Indice, con posible ajuste posterior dependiendo del resultado del TSD Aproximación al Tratamiento Ideal CLASIFICACION MDR-TB 1. Casos MDR-TB Iniciales. - Nunca (<1 mes) han recibido drogas Anti-TB 2. Casos que han recibido sólo DPL 3. Casos que han recibido DPL y DSL - Recibido sólo DSL Concretas (AG y Quinol.) - Recibido Múltiples esquemas y DSL 2. Casos que han recibido sólo DPL Tratamiento Estandarizado D.S.L.* * Cada país debe adaptar según Hª Drogas y Disponib. Añadir DPL si Susceptibilidad (#) Hasta Cultivo (-) o 6-8 meses (&) Hasta 21 M si C- antes 6 M. // 24 M si C- después 6 M (#) Aconsejado Kn(Cm)-Z-Lx(Mx)-Eto(Pto)-Cs / (&) Lx(Mx)-Eto(Pto)-CS 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogas ESENCIALES (Kn-Lx) –dos con Actividad Bactericida y una con Actividad Esterilizante- y Dos Drogas Acompañantes (Pto-Cs) - PREOCUPACION: - Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kn y Lx) - Necesario Mejorar Tasa de Exito Régimen muy largo y no bien tolerado RAFAs y posibles Abandonos - Of 1571 isolates from New patients 1236 (78.7%) were susceptible to all FLD - 173 (11%) had any INH resistance; - MDR-TB was found in 37 (2.4%, 95%CI 1.6–3.1). - Of 1047 isolates from previously treated patients 564 (54%) were susceptible FLD - 387 (37%) had any INH resistance - MDR-TB was found in 182 (17.4%, 95%CI 15.0–19.7%). - Among 216 MDR-TB isolates 52 (24%) were ofloxacin (OFX) resistant; seven cases of extensively drug-resistant TB (XDR-TB) were found, all of whom were previously treated cases. - OFL 37 / 336 (11%) Resistant by Agar - KM 28 / 332 (8,4%) Resistant by Agar - CPM 26 /332 (7,8%) Resistant by Agar Line Probe Assay (LPA/Genotype/HAIN) para Drogas anti-TB de Segunda Línea 39 The Cochrane Library 2014, Issue 10 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a FQ medido contra TSD basados en cultivo: - Sensitivilidad Global: - Realizado Indirectamente: 83.1% - Realizado Directamente: 85.1% - Especificidad Global: - Realizado Indirectamente: 97.7% - Realizado Directamente: 98.2% The Cochrane Library 2014, Issue 10 -Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 15% de realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo resultados Falsos realiaron directa e indirectamente. - -Conocer Como test un paraResultado detección de Resistencia aalFQ medido contra TSD RESISTENTE inicio del tratamiento basados en cultivo: pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo - Sensitivilidad Global: Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para - Realizado Indirectamente: 83.1% Reforzar el Regimen - Realizado Directamente: 85.1% - Especificidad Global: - Realizado Indirectamente: 97.7% - Realizado Directamente: 98.2% The Cochrane Library 2014, Issue 10 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo: - Sensibilidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91% - Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5% - Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4% - Epecificidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5% - Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3% - Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2% The Cochrane Library 2014, Issue 10 - -Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse Incluyeron 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados Siempre21yestudios: el Resultado Susceptible solo tendrá un 25% de directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e resultados Falsos (menos para Ak) indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo: -Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento - Sensibilidad Global: pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91% Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para - Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5% - Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4% Reforzar el Regimen - Epecificidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5% - Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3% - Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2% The Cochrane Library 2014, Issue 10 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de TB-XDR, medido contra TSD basados en cultivo: - Sensibilidad Global: 70.9% - Especificidad Global: 98.8% 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogas ESENCIALES (Kn-Lx) –dos con Actividad Bactericida y una con Actividad Esterilizante- y Dos Drogas Acompañantes (Pto-Cs) - PREOCUPACION: - Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kn y Lx) - Necesario Mejorar Tasa de Exito Régimen muy largo y no bien tolerado RAFAs y posibles Abandonos Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010 - Bangladesh: 427 MDR-TB (1997-2007) not receiving previously SLD - 206 (4 Kn-Pth-H-Gx-Cfz-E-Z / 5 Gx-Cfz-E-Z) CURE 87.9% (relapse-free) (95% CI, 82.7–91.6) - Major adverse drug reactions were infrequent and manageable. - Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, 0.26–0.59). - The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion. - Of the 515 patients (enrolled from 2005 to 2011) 84.4% had a bacteriologically favorable outcome. - Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed treatment within 9 months however, 95% complete treatment within 12 months. - Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated completed at least 12 months post-treatment follow-up. - The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide (PZA) resist. - Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome. 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E 6 Kn-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - Recomendaciones para Asegurar la Eficacia del regimen: - LPA (Genotype/HAIN) a DSL previo al inicio del Tratam., o Encuesta Resistencias a Lx y Kn en MDR-TB no habiendo recibido antes Fq y DISL para TB - Trabajar para Mejorar Tasa de Exito Regímenes Cortos MDR-TB? Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente –drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) TB-XDR y Casos MDR-TB Recibiendo DPL y DSL en el pasado 1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL, o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL) Tratamiento Estandarizado: Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp/Clav-(Bq?) 2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado Tratamiento Individualizado Resistencias en TBC ¿ Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis ? No, porque con un adecuado manejo de los fármacos y recursos disponibles, siempre existe una posibilidad elevada de Curación Propuesta IDEAL para Evitar la posible Amplificación de Resistencias en un PNT con amplio accesos a TSD Moleculares (IDEAL) Sint. Resp. ó Caso Nuevo TB Susc. RIF 2 HRZE / 4 HR Susc. Fq+DISL GenXpert Res. RIF. TSD Convencional DSL BK+ 2º m LPA Estandarizado DSL LPA DSL Pre-XDR o XDR Individualizado DSL