SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDO Y β2- GLICOPROTEINA

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDO Y β2- GLICOPROTEINA: UN
DÚO TROMBÓTICO
Francisco Velasco Gimena.
francisco.velasco.sspa@juntadeandalucia.es
Servicio de Hematología. Instituto Maimónides de Investigación
Biomédica (IMIBIC). Hospital Universitario “Reina Sofía”. Córdoba.
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El síndrome antifosfolípido (APS) se caracteriza por la presencia de complicaciones
trombóticas, arteriales o venosas, y perdidas fetales recurrentes, asociadas a la presencia de
anticuerpos antifosfolipidos (aPL) persistentemente elevados; anticuerpos anticardiolipina
(aCL) y/o anti-β2-glicoproteina (anti-β2GPI) y/o anticoagulante circulante tipo lupus-like (LA).
Los aPL son un grupo heterogéneo de anticuerpos, en función y especificidad, que
reconocen varios antigenos en la superficie de las células (plaquetas, células endoteliales,
monocitos y trofoblastos). Es decir, se dirigen frente a proteínas con capacidad de unirse a
fosfolípidos. De todos ellas, la β2-glicoproteina y la protrombina son los más relevantes y mejor
estudiadas. En este sentido, se ha demostrado que los Ac que reconocen el epítopo G40-R43 del
dominio I de la β2-glicoproteina están fuertemente asociados a complicaciones trombóticas.
Los criterios actuales para el diagnostico del APS fueron consensuados en el XI
Congreso Internacional sobre aPL celebrado en Sydney, en 2006. En ellos, como datos más
importantes, se subrayó la necesidad de incluir la cuantificación de los anti- β2GPI y se
especificaron los criterios clínicos que deben acompañar a los datos de laboratorio para
establecer el diagnostico de APS.
Por otra parte, el APS puede presentarse aislado o asociado a otras condiciones
autoinmunes, particularmente el Lupus Eritematoso Sistémico (LES).
Numerosos estudios, utilizando modelos animales, han demostrado que los aPL son
patogénicos “in vivo”. Sin embargo, el mecanismo responsable por el cual los aPL producen las
complicaciones tromboticas y ginecológicas son escasamente comprendidos. En este contesto y
de forma global, varias hipótesis han sido propuestas para explicar el mecanismo/s por el cual
los aPL autoinmunes se asocian a estas complicaciones. Dentro de ellas, la interferencia con los
mecanismos anticoagulantes y la activación celular mediada por los aPL son los mecanismos
mas aceptados dentro de la comunidad científica.
Nuestro grupo, centrado en el estudio de la activación celular mediada por los aPL, ha
demostrado que estos anticuerpos inducen en pacientes con APS una elevada expresión génica y
proteica del Factor Tisular (FT). Un receptor celular responsable de la iniciación de la
coagulación e implicado en la repuesta inflamatoria. Asimismo, el análisis de los mecanismos
moleculares implicados en esta sobreexpresión del TF, ha evidenciado, ex vivo, que la expresión
de este receptor está mediada por la activación simultánea e independiente de las rutas
MEK/ERK y p38 MAPK. Esta ultima, responsable a su vez de la activación de proteínas
Rel/NFkB.
Otro mecanismo de activación del TF, estudiado en nuestro laboratorio, ha sido la
posible participación del VPF/VEGF (vascular endotelial growth factor), familia de proteínas
implicadas en el desarrollo vascular y la angiogenesis en procesos de cáncer, reparación tisular e
inflamación. El VEGF ejerce su función mediante unión y activación a sus receptores
específicos, entre los cuales el Flt-1 se expresa exclusivamente en monocitos y células
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endoteliales. El Flt es responsable del reclutamiento de monocitos y la inducción de la expresión
de TF. Asimismo, la activación de p38 MAPK constituye un mediador esencial en la expresión
de TF inducida por VEGF en el endotelio. Nuestro grupo ha estudiado la expresión de VEGF y
su receptor Ftl-1 en monocitos de pacientes con SAF, los mecanismos moleculares implicados
en su expresión, y su asociación con la expresión incrementada de FT. Los datos recogidos
sugieren que existe una expresión génica y proteica de VEGF y Ftl-1, significativamente
incrementada en monocitos de pacientes con SAP y además, existe
una correlación positiva entre:1) los niveles de VEGF y los títulos de aPL de isotipo IgG; 2) la
expresión de TF y VEGF, y 3) los niveles de expresión del receptor Ftl1 y la expresión proteica
de TF y VEGF. Por todo ello, el VEGF podría jugar un papel relevante como factor regulador
en la activación de monocitos y la expresión de TF, contribuyendo así al desarrollo de la
actividad protrombotica y proinflamatoria observada en estos pacientes.
Por ultimo, al estar incrementada la expresión del TF, puede activarse la cascada de la
coagulación y de esta forma aumentar la generación de trombina. Esta no solo actúa
produciendo trombosis sino que es capaz de activar a la célula endotelial y otros tipos celulares.
Estas acciones están mediadas por sus receptores, los denominados receptores activados por
proteasas (PARs), que unidos a proteínas G pueden detectarse prácticamente en todos los tejidos
humanos y numerosos tipos celulares. Estos receptores median respuestas críticas para la
trombosis y hemostasia pero también median respuestas inflamatorias y participan en el
desarrollo de arterioclerosis. En este sentido, nuestro grupo ha encontrado un incremento de la
expresión de PAR-1 y PAR-2 en monocitos de pacientes con SAP y trombosis, lo que podría ser
también de gran relevancia en el desarrollo del proceso aterotrombotico.
Todos estos hallazgos biológicos encontrados en las células mononucleares de los
pacientes con SAP, algunos de ellos corroborados por otros grupos cuando estudiaron las
células endoteliales, ofrecen nuevas perspectivas para poder seguir profundizando en los
mecanismos patogénicos involucrados en la aparición de las complicaciones tromboticas de los
pacientes con SAP. Además, pueden extenderse a un porcentaje importante de enfermos con
LES ya que en un 30 % de pacientes ambas enfermedades, LES y SAF, están asociadas.
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