Presentación de PowerPoint

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Actualización en fisiopatología
Síndrome antifosfolípido
Ricardo Forastiero
Universidad Favaloro – Fundación Favaloro
Buenos Aires, Argentina
Sin conflictos de interés
Forastiero et al, Current Rheumatol Reviews 2005
Mecanismos patogénicos
 Activación del complemento
 Activación celular
 Alteración de los sistemas antitrombóticos
 Alteración del sistema fibrinolítico
Activación del complemento
Mecanismo no trombótico que predispone a las pérdidas fetales en el APS
Salmon et al, J Rep Immunol 2008
TF in aPL-induced pregnancy loss
(a pro-inflammatory molecule)
Girardi et al, Lupus 2008
Redecha et al, JCI 2008
Mechanism of trophoblast injury and fetal death in mice
La expresión de TF en monocitos incrementa la liberación de sFlt-1 (molécula antiangiogenica). sFlt-1
impide la proliferación de trofoblastos, reduce el flujo de sangre placentario, induce estrés oxidativo y
aumenta la expresión de TF en trofoblastos
Las estatinas podrían ser una terapia alternativa
Redecha et al, Blood 2009
Activación del complemento en trombosis inducida por aPL
Second hit: mechanical pinch injury
Thrombus size (mM2)
Second hit: proimmflamatory LPS
Venas mesentéricas
5000
C3 +/+
4000
or C5 +/+
C3 -/or C5 -/-
3000
C6-/- C6+/+
2000
1000
0
aPL
Normal IgG
Pierangeli et al, Arthritis Rheum 2005
Fiaschetti et al, Blood 2005
Activación celular
Monocitos
FR
8-epi-PGF2
2 GPI
VCAM
ICAM
E-selectina
AA
Neutrófilos
FcR
Citoquinas
Cox2
Cox1
PGI2
Fosfolípidos
FR Radicales libres
AA
Cox1
TXA2
8-epi-PGF2
FR
Plaquetas
Células
apoptóticas
Orina
 11-DH-TXB2
 8-epi-PGF2
 2,3-dinor-6-oxo-PGF1
Células
endoteliales
Forastiero et al, Sangre 1999
aPL-APS (aβ2GPI y aPT) activan las EC in vivo e in vitro
Cremaster muscle mouse model of microcirculation
View under microscope of exposed cremaster muscle
Photograph of WBC adhesion to Ecs
(lumen of a postcapillary venule)
Pierangeli et al, Circulation 1999
Pierangeli et al, Circ Res 2001
Vega-Ostertag, Br J Haematol 2006
aβ2GPI-IgM de pacientes con lepra no tienen efectos trombogénicos
y pro-inflamatorios in vivo
aβ2GPI from APS patients preferentially bind to domain I of β2GPI, in contrast aβ2GPI found in leprosy
patients tend to be directed against domain V
Forastiero et al, Lupus 2010
Las estatinas revierten los efectos trombogenicos e inflamatorios de los aPL-APS
Ferrara et al, Arthritis Rheum 2003
β2-glicoproteína I
aPL-noAPS
aPL-APS
Ioannou et al, Lupus 2010
El complejo aPL-β2GPI interactúa con receptores celulares para
inducir activación celular
Al menos 2 receptores plaquetarios:
GPIba y apolipoprotein E receptor 2'
Pennings et al, JTH 2007
de Laat et al, Nat Clin Pract Rheumatol 2008
Lutters et al, J Biol Chem 2003
de Laat et al, Clin Immunol 2004
PF4 sobre la superficie plaquetaria une y dimeriza β2GPI
facilitando la interacción de los aPL
aPL
β2GPI-DI
β2GPI-DV
PF4
Activacion plaquetaria independiente del receptor Fcγ
Sikara et al , Blood 2010
aβ2GPI
Toll like receptors unen β2GPI y
están involucrados en la interacción
in vivo de los aPL con el endotelio
TLR4
Raschi et al, Blood 2003
Meroni et al, Clin Immunol 2004
Pierangeli S, Ann Rheum Dis 2007
Studies using LPS -/- and LPS +/+ mice
TLR2
Alard et al, J Immunol 2010
β2GPI es el
puente entre los
aPL y las
distintas células
Meroni , J Autoimmunity 2008
El complejo Vimentin-CL es antigénico y los aPL que reconocen ese
complejo activan las células e inducen fosforilacion de IRAK y
activación de NF-kB
Vimentin es una proteína del citoesqueleto y se encuentra en distintos tipos celulares. Se
expresa en células activadas (plaquetas, EC, macrófagos, células apoptoticas, etc)
Anticuerpos anti-vimentin/CL muy frecuentes en APS pero también en SLE o pacientes
con clínica de APS pero sin aPL
Su rol en el APS es prematuro así como la relevancia clínica y fisiopatológica de estos
nuevos anticuerpos
Ortona et al, Blood 2010
Alteración de los sistemas antitrombóticos
aPL remueven la AnnA5 y aceleran la coagulación sobre trofoblastos y endotelio
Rand et al, Lupus 2010
de Laat et al, Blood 2007
HCQ reduced bindings of aPL IgG, increased quantity of AnnA5, and reversed the
acceleration of coagulation on HUVECs and trophoblasts
aβ2GPI that bind the epitope G40-R43 on domain I of β2GPI compete with
AnnA5 for PLs
aPL sobre la activación y actividad de la APC
Urbanus et al, Lupus 2010 / Safa et al, Blood 2005 / Martinuzzo et al, Blood Coag Fibrinol 1996 / Galli et al, BJH 2005
aPL autoinmunes interfieren con la inhibición del FXa por
PZ/ZPI
TFPI
Residual factor Xa activity (%)
Time course of FXa inhibition
100
120
p<0.02
p<0.02
100
75
80
aPL-β2GPI
50
60
Control
anti-TFPI(-)
anti-TFPI(+)
40
25
20
0
0
0
1
2
3 Time (min)
4
5
6
7
8
1
2
5
10
Time (min)
Forastiero et al, JTH 2003
Alteración de fibrinolisis
Forastiero et al, Lupus 2008 / Shi et al, PNAS 2004 / Shi et al, J Biol Chem 2005 / Yasuda et al, Blood 2004
Representation of atherothrombotic formation in the APS
Matsuura et al, Autoimmunity Rev 2009
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