PSIQUIATRIA TITULO: Perfil Hormonal, Olanzapina Y Esquizofrenia AUTOR: Mann K, Rossbach W, Müller MJ y colaboradores TITULO ORIGINAL: Nocturnal Hormone Profiles in Patients with Schizophrenia Treated with Olanzapine CITA: Psychoneuroendocrinology 31(2):256-264, Feb 2006 MICRO: Estudio abierto sobre las modificaciones en los perfiles hormonales nocturnos luego de 4 semanas de tratamiento con olanzapina. Introducción El sistema neuroendocrino se halla controlado en gran medida por el sistema nervioso central y, por lo tanto, existe una relación entre la secreción hormonal periférica y la actividad cerebral. En este hecho se basaron los estudios endocrinológicos realizados, en su mayoría, en los pacientes psiquiátricos con trastornos depresivos. Sin embargo, los trabajos de este tipo aplicados al área de la esquizofrenia son escasos. Las investigaciones neuroendocrinas resultarían útiles para estudiar la interacción entre los psicotrópicos y los sistemas fisiológicos; en particular, en lo que se refiere a los antipsicóticos atípicos, ya que su perfil de interacción con los receptores es complejo en comparación con los antipsicóticos típicos. En este estudio se investigaron los efectos de la olanzapina, un antipsicótico atípico, sobre los perfiles hormonales nocturnos. La droga resulta eficaz para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, además de mejorar los síntomas negativos, el ánimo depresivo y el funcionamiento cognitivo. Asimismo, el riesgo de que produzca efectos adversos extrapiramidales o aumento de los niveles de prolactina es bajo. Su mecanismo de acción se basa en el antagonismo de receptores dopaminérgicos y en la interacción con los sistemas de neurotransmisión serotoninérgicos, muscarínicos, histaminérgicos y adrenérgicos. En un grupo de pacientes esquizofrénicos con predominio de síntomas negativos se llevó a cabo la determinación de los perfiles hormonales nocturnos antes de iniciar el tratamiento y luego de 4 semanas de administrar olanzapina. Para ello se investigaron la adrenocorticotrofina (ACTH [adrenocorticotrophic hormone]), el cortisol, la hormona de crecimiento (GH [growth hormone]), la prolactina, la testosterona y la melatonina. Según un estudio realizado previamente, el tratamiento con olanzapina no afectaría en forma significativa los niveles de cortisol y de GH. El objetivo del presente estudio fue definir las propiedades farmacológicas de la olanzapina a nivel neuroendocrino. Pacientes y métodos Participaron del estudio 8 pacientes de sexo masculino, con edades comprendidas entre 18 y 31 años, que cumplían los criterios para el diagnóstico de esquizofrenia establecidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSMIV). Al iniciarse la investigación, en todos los participantes predominaban los síntomas negativos, y ninguno de ellos reunía los criterios para el diagnóstico de abuso o dependencia de alcohol o de sustancias ni sufría trastorno depresivo alguno. Los individuos eran físicamente sanos. Ningún paciente había recibido fármacos por al menos durante 10 días ni había sido tratado con olanzapina con anterioridad. Los investigadores llevaron a cabo un estudio abierto en el cual se administró olanzapina en una dosis de 15 a 20 mg/día, todos los días a las 21 horas. El tratamiento duró por lo menos 4 semanas y los pacientes fueron examinados semanalmente. Para evaluar la psicopatología y los efectos adversos se utilizaron la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), la Hamilton Depression Rating Scale17 items (HAMD-17), la Hamilton Anxiety Scale (HAMA), la escala para evaluar los efectos adversos Udvalg for Kliniske Undersøgelser (UKU), la Extrapyramidal Symptoms Rating Scale (ESRS) y la Barnes Akathisia Scale (BAS). Además, los signos vitales fueron valorados diariamente y se efectuó un electrocardiograma y un electroencefalograma al inicio, y a las 2 y 4 semanas de tratamiento. Los pacientes pudieron emplear, en forma concomitante, bisacodilo, ácido acetilsalicílico, hidrato de cloral y temazepam. Estas 2 últimas drogas se suspendieron durante los días previos a la polisomnografía, la cual se llevó a cabo bajo estrictas condiciones controladas antes de comenzar el tratamiento y transcurridas 4 semanas de su inicio. Con el objetivo de analizar los perfiles hormonales nocturnos se obtuvieron muestras de sangre a intervalos regulares de tiempo desde las 10 de la noche hasta las 7 de la mañana siguiente. Las concentraciones hormonales fueron determinadas de acuerdo con cada patrón particular de secreción nocturna. Resultados La edad promedio de los pacientes fue de 25.1 ± 4.7 años y la duración media de la enfermedad, de 5.7 ± 3.2 años. La dosis media diaria de olanzapina en el momento en que se realizó la segunda polisomnografía era de 19 mg. La mejoría clínica quedó demostrada por la reducción de la puntuación en la PANNS y no se registraron efectos adversos graves. Se detectaron mejorías significativas en cuanto a la latencia del sueño y al tiempo total de sueño, con una disminución del tiempo durante el cual el paciente permaneció despierto y del número de despertares nocturnos. Con respecto a la arquitectura del sueño, se incrementó la duración del sueño de ondas lentas y del sueño de movimientos oculares rápidos (REM), pero no hubo modificaciones ni en la latencia REM ni en el número de episodios REM. En líneas generales, los patrones iniciales de secreción hormonal no mostraron desviaciones notorias respecto de los perfiles hormonales de individuos sanos, aunque el análisis cuantitativo se vio limitado debido a la ausencia de un grupo de referencia. No se detectaron interacciones significativas entre el tratamiento y los perfiles hormonales nocturnos. Al inicio del estudio, los niveles de cortisol y de ACTH disminuyeron levemente durante la primera mitad de la noche, en tanto que se detectó un aumento hacia las primeras horas de la mañana. Para el cortisol, el efecto del tratamiento con olanzapina resultó sustancial, pero no se alcanzó un nivel de significación estadística en lo que respecta a la ACTH. En cuanto a la GH, luego de la terapia el aumento durante la primera mitad de la noche, observado en condiciones basales, resultó suprimido, lo cual muestra un efecto significativo del tratamiento. Los niveles de melatonina y de testosterona no variaron, pero la concentración de prolactina estuvo significativamente más elevada en comparación con los niveles iniciales. No se halló una correlación sustancial entre los cambios en la secreción de cortisol, GH y prolactina y las mejorías en los síntomas negativos registradas mediante la PANSS. Discusión Diversos trabajos analizaron la alteración en la regulación del estrés en los pacientes esquizofrénicos mediante el estudio de la función del eje hipotalámico-hipofisariosuprarrenal (HHS), aunque arribaron a resultados poco coherentes. En este estudio se observó que los patrones típicos de secreción nocturna de la ACTH y del cortisol no se modificaron, en tanto que la actividad del eje HHS disminuyó luego del tratamiento con olanzapina. Estos resultados coinciden con el mecanismo de acción de la droga, dado que la actividad de este eje es estimulada por la dopamina, la serotonina, la acetilcolina y la histamina. Por lo tanto, el antagonismo observado coincide con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), serotoninérgicos tipo 2 y con las propiedades antihistaminérgicas y anticolinérgicas de la olanzapina. Además, el aumento de los niveles de prolactina estimularía al eje HHS. Según datos de estudios previos, en la esquizofrenia existiría una disfunción en el eje HHS y se ha sugerido una relación con los síntomas negativos de la enfermedad. Por lo tanto, la mejoría luego del tratamiento antipsicótico se relacionaría con la normalización del funcionamiento del eje y con un descenso de su actividad basal, lo cual refleja la disminución del estrés asociado con la enfermedad. El descenso de la actividad del eje HHS se debería al efecto tanto farmacológico como clínico. La secreción de la GH se halla ligada al sueño -cuyo inicio representa el principal estímulo fisiológico para su liberación- con una correlación con el sueño de ondas lentas. Al igual que en los individuos sanos, en los pacientes esquizofrénicos se observó un pico de GH durante la fase inicial de la noche, en condiciones basales, pero luego de la administración de olanzapina el patrón característico de secreción de la hormona desapareció. El antagonismo sobre los receptores D 2 sería un factor relevante en la supresión de la liberación de GH, y también contribuirían el antagonismo de los receptores serotoninérgicos y las propiedades antiadrenérgicas. Un trabajo previo evaluó el efecto de la clozapina sobre la secreción hormonal en los pacientes esquizofrénicos; los niveles de cortisol y de GH no se modificaron respecto de las condiciones iniciales luego de 5 a 8 semanas de tratamiento, lo cual difiere de los resultados del presente estudio. En comparación con la olanzapina, la clozapina tiene una afinidad menor por los receptores D 2, hecho relevante para la disminución de la secreción de GH observada en esta investigación. Además, deben tenerse en cuenta las diferencias farmacológicas entre los 2 compuestos, así como las características particulares de los pacientes estudiados. Luego del tratamiento con olanzapina se detectó una elevación significativa de los niveles de prolactina durante la noche, lo cual se debería principalmente al bloqueo de los receptores postsinápticos D2 en la vía tuberoinfundibular, con la consecuente pérdida de la inhibición normal de la secreción de prolactina. Sin embargo, el aumento fue menos marcado que el observado con los antipsicóticos típicos o con la risperidona. El antagonismo serotoninérgico que produce la olanzapina contribuiría al debilitamiento de la elevación de los niveles de prolactina inducida por la dopamina. La hiperprolactinemia interferiría con la función del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HHG). Sin embargo, no se registraron alteraciones en el perfil de secreción nocturna de testosterona, lo cual concuerda con la elevación moderada de los niveles de prolactina producida por la olanzapina. Según algunos estudios, la dopamina inhibiría al eje HHG, en tanto que el efecto de los receptores alfa adrenérgicos y colinérgicos sería estimulante. Por lo tanto, el efecto neto de la olanzapina sobre esos receptores debe considerarse junto con los potenciales efectos indirectos mediados por la elevación de los niveles de prolactina. Como consecuencia de esto, el eje HHG no estaría afectado en forma marcada en los hombres con esquizofrenia. Los niveles de melatonina no variaron luego de la administración de olanzapina, lo cual coincide con los resultados de estudios previos; sin embargo, los datos acerca de la modificación de la secreción de la hormona en los pacientes bajo tratamiento antipsicótico resultan contradictorios. En apariencia, los cambios se deberían a un patrón complejo de efectos farmacológicos. Conclusión Los efectos neuroendocrinos observados concuerdan con las acciones de la olanzapina sobre los distintos receptores; sin embargo, a la hora de interpretar los resultados debe tenerse en cuenta que no se contó con un grupo de referencia. Además, existe una interferencia potencial del trastorno esquizofrénico con los efectos farmacológicos de la olanzapina. Los efectos observados respecto de la prolactina y de la GH fueron coherentes con la propiedad antagonista de la droga sobre los receptores D 2. La elevación de la prolactina resultó moderada en comparación con la producida por la administración de antipsicóticos convencionales y de otros antipsicóticos atípicos. La ausencia de efectos sobre el eje HHG y sobre la secreción de melatonina muestra la complejidad del mecanismo de acción de la droga. La evaluación de los efectos metabólicos de la olanzapina en comparación con los demás antipsicóticos debería incluir parámetros adicionales relativos al peso corporal y a los metabolismos de la glucosa y lipídico. Ref: PSIQ Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial. Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002