BEVACIZUMAB Carcinoma de pulmón no microcítico (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C. H. U. A Coruña) Fecha 02/10/2008 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Bevacizumab Indicación clínica solicitada: Carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) (excepto histología predominantemente epidermoide) localmente avanzado o metastásico. Autores / Revisores: Elena Fernández Gabriel / Ángeles Porta Sánchez. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Alberto Carral Maseda. Servicio: Oncología Justificación de la solicitud: Régimen más activo que el estándar y con buen perfil de toxicidad. Fecha recepción de la solicitud: 08/08/2008. Petición a título: Consenso de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Bevacizumab Nombre comercial: Avastin® Laboratorio: Roche Farma S.A. Grupo terapéutico. Antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC07 Vía de administración: Intravenosa. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: Centralizado por la EMEA. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase (unidades) Código Nacional Coste unitario (PVP+ IVA) (PVL+ IVA) AVASTIN 25 mg/mL, vial 16 mL 1 vial 650603 1370,50 1272,89 € AVASTIN 25 mg/mL, vial 4 mL 1 vial 650602 402,07 341,71 € Coste unitario 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF, se produce una regresión de la vascularización de los tumores, se normaliza la vasculatura residual del tumor y se inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación Indicación solicitada: Tratamiento de 1ª línea de CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO avanzado no resecable, metastático o recidivante (salvo tipo histológico con predominio de células escamosas), asociado a quimioterapia basada en platino (indicación solicitada). Otras indicaciones autorizadas en Ficha Técnica: Tratamiento de carcinoma metastático de colon o recto, combinado con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (aprobado en el hospital). Tratamiento de 1ª línea de cáncer de mama metastático, en combinación con paclitaxel. Tratamiento de 1ª línea de cáncer de células renales avanzado y/o metastático, en combinación con interferón alfa-2a. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. POSOLOGÍA: Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): Bevacizumab se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. Dosis: 7,5 mg/Kg ó 15 mg/kg cada 3 semanas. Ha demostrado beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kg como de 15 mg/kg. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente. La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. Poblaciones especiales Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Bevacizumab no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos. Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento: Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Posología Características diferenciales Platino (Cis /Carbo)+ taxanos (docetaxel/paclitaxel) Cis-Platino + Pemetrexed Qt basada en Platino + bevacizumab Esquemas actuales Solicitado a la comision Solicitado a la comisión docetaxel 75 mg/m2 / cisplatino 75 mg/m2, cada 21 días paclitaxel 200 mg/m2 / carboplatino AUC=6, cada 21 días Día 1: Pemetrexed 500 mg/m 2, perf IV (10 min) + Cisplatino 75 mg/m2 perf IV (2 h) Ciclos de 21 días Total de 6 ciclos Bevacizumab: 7,5 mg/Kg ó 15 mg/kg paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentración-tiempo=6 mg/ml/min) cada 21 días Total de 6 ciclos, posteriormente monoterapia con bevacizumab hasta progresión o intolerancia Total de 6 ciclos de 21 días. Un total de 6 ciclos de 21 Aprobado en 1ª línea en días, continuando con combinación con Cis-Platino y en bevacizumab en 2ª línea de CPNM en monoterapia monoterapia Aprobado en 1ª línea en combinación con quimioterapia basada en platino. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. En la base de datos Medline y en el informe de la EMEA se recogen 3 estudios que han evaluado la combinación de bevacizumab con derivados de platino en cáncer de pulmón no microcítico (términos de búsqueda: Lung Neoplasms/drug therapy"[MAJR] and bevacizumab Limits: Clinical Trial). Estos estudios investigaron la adición de bevacizumab a quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM localmente avanzado, metastático o recurrente: - estudio pivotal fase II/III (E4599 – esponsorizado por el National Cancer Institute) - dos estudios de soporte, uno fase III (BO17704 – esponsorizado por Roche) y un estudio fase II (AVF0757g – esponsorizado por Genetech). Estos estudios son controlados, aleatorizados, de grupos paralelos, pero solo el estudio BO17704 es doble ciego e incorpora el placebo en el grupo control con quimioterapia basada en platino. El estudio fase II (AVF0757g) incluyó 79 pacientes y evaluó bevacizumab a dosis de 7.5 o 15 mg/kg/21 día en combinación con 6 ciclos de paclitaxel y carboplatino, seguido de monoterapia con bevacizumab hasta progresión o inaceptable toxicidad (hasta un máximo de 18 ciclos). Los pacientes del grupo control podían continuar con bevacizumab (15 mg/kg/21 días) después de progresión de la enfermedad hasta nueva progresión o durante el periodo restante del estudio (total de 378 días). En este estudio, se identificó la hemoptisis fatal y que comprometía la vida como efecto adverso relacionado con bevacizumab. Tras un análisis restrospectivo de los casos documentados, sólo se identificó como factor de riesgo la histología con predominio de células escamosas (4 de 6 casos). Un total de 20 de los 98 pacientes tratados en el estudio tenían histología con predominio de células escamosas (13 de los cuales habían recibido bevacizumab). Los estudios posteriores, excluyeron pacientes con predominio histológico de células escamosas, pacientes con hemoptisis y con evidencia de tumor próximo o invadiendo a vasos sanguineos de gran calibre (esto último en el estudio BO17704 ). Los ensayos E4599 y BO1774 investigaron la seguridad y eficacia de bevacizumab asociado a quimioterapia basada en platino, en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con un tipo histológico sin predominio de células escamosas. - El estudio E4599 incluyó 878 pacientes y evaluó bevacizumab a dosis de 15 mg/kg/21 días en combinación con 6 ciclos de paclitaxel y carboplatino, seguido de monoterapia con bevacizumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. No se permitía administrar bevacizumab despues de progresión. - El estudio BO17704 incluyó 1.043 pacientes evaluó bevacizumab a dosis de 7.5 ó 15 mg/kg/21 días en combinación con 6 ciclos de cisplatino y gemcitabina, seguido de bevacizumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. No se permitía recibir bevacizumab después de progresión. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Tabla 1. Sandler A et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-smallcell lung cancer. N Eng J Med, 2006;355(24):2542-50. -Nº de pacientes: 878 -Diseño: Estudio fase III, randomizado, abierto que compara paclitaxel-carboplatino frente a paclitaxel-carboplatino con bevacizumab en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico recurrente o en estado avanzado. -Grupos de Tratamiento: CONTROL: paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentración-tiempo=6 mg/ml/min) día 1. ACTIVO: Bevacizumab 15 mg/kg + paclitaxel y carboplatino (misma dosis que en el control) día 1. En ambos grupos se administraron ciclos de 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos. En el grupo tratado con bevacizumab, se administró monoterapia con bevacizumab cada 21 días hasta progresión de la enfermedad o efectos tóxicos intolerantes. -Criterios de inclusión: Confirmación histológica o citológica de CPNM recurrente o diagnosticado en estadio IIIB o IV, con función hematológica, hepática y renal adecuada, con ECOG 0-1. -Criterios de exclusión: Evidencia histológica de cáncer de células escamosas, hemoptisis, metástasis en el sistema nervioso central, embarazo o lactancia, historia de coagulopatías o diatesis hemorrágicas, tratamiento anticoagulante, uso regular de AAS, AINEs u otros agentes inhibidores de la función plaquetaria, radioterapia en los 21 dias anteriores a la inclusión en el ensayo o cirugía mayor en los últimos 28 días, enfermedad cardiovascular o hipertensión incontrolada. -Tipo de análisis: por intención de tratar. EL 76% de los pacientes presentaban estadio IV y el 60% ECOG 1. El número medio de ciclos fue de 5 en el grupo de PC y de 7 en el grupo tratado con BCP (incluyendo los ciclos de monoterapia con bevacizumab). El 53% (215 pac) de los pacientes tratados con BPC continuaron con la monoterapia con BEVA y de ellos el 50% (107 pac) recibieron más de 5 ciclos de monoterapia. Resultados eficacia BEVA+ Carboplatino Carboplatin +Paclitaxel o+Paclitaxel (n = 444) (n = 434) Variables estudiadas Variable Principal Duración media de la supervivencia (meses) HR para muerte (IC95%) P Variable Secundaria Supervivencia libre de progresión (meses) HR para progresión (IC95%) P % Respuesta global P NNT Supervivencia al año Supervivencia a 2 años NNT 10,3 12,3 0,79 (0,67 – 0.92) 0,003 4,5 6,2 0,66 (0,57- 0,77) <0,001 15 35 0,001 5 44% 15% 51% 23% 14 El tratamiento con BCP produjo una reducción absoluta de la mortalidad de aproximadamente un 7% al cabo de 1 y 2 años. De acuerdo a estos resultados, sería necesario tratar a 14 pacientes para prevenir una muerte al cabo de 1 año El beneficio de bevacizumab fue positivo en todos los subgrupos evaluados, con la posible excepción de las mujeres, en las cuales no se mostró diferencia en la supervivencia global: Supervivencia global hombres mujeres CP: Carboplatino+Paclitaxel; BCP: BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel CP 8,7 13.1 BCP 11,7 13.3 Un análisis posterior en pacientes ancianos (edad superior a 70 años, 26% de la población incluida en el estudio) mostró en este grupo una tendencia a tasa de respuestas más alta (29% vs 17%; P =0.067) y una supervivencia libre de progresión (5.9 vs 4.9 meses; P =0.063) con BCP en comparación a CP, aunque una supervivencia global similar (BCP = 11.3 meses; CP = 12.1 meses; P = .4) (Ramalingan SS, J Clin Oncol, 2008, 26(1):60-5). Supervivencia global Edad > 70 años Supervivencia libre de progresión Tasa de respuestas CP 12.1 4,9 17% BCP 11,3 5,9 29% En relación a la seguridad, la incidencia de hipertensión, proteinuria, hemorragias, neutropenia y neutropenia febril, trombocitopenia, hiponatremia, rash y cefaleas fueron significativamente superiores con bevacizumab+carbo-Pt+paclitaxel. Las diferencias entre ambos grupos de tratamiento aparecen durante el tercer ciclo (durante los 3 primeros ciclos la incidencia de eventos fue del 13% con paclitaxel+Carbo-Pt y del 15% con BEVA+ paclitaxel+Carbo-Pt). Efecto adverso Neutropenia Trombocitopenia Anemia Neutropenia febril Hiponatermia Hipertensión Proteinuria Cefaleas Rash o descamación Eventos hemorrágicos Carboplatino+Paclitaxel (n = 440) Grado 3 Grado 4 Grado 5 75 (16,8) 1 (0.2) 4 (0.9) 8 (1,8) 4 (0,9) 2 (0,5) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel (n = 427) Grado 3 Grado 4 Grado 5 109 (25,5) 7 (1,6) 0 17 (4,0) 5 (1,2) 4 (0,9) 1 (0,2) 2 (0,5) P 0,002 0,04 NS 0,02 2 (0,5) 11 (2,6) 29 (6,8) 11 (2,6) 13 (3.0) 0,02 <0,001 < 0,001 0,003 2 (0,5) 10 (2,3) 0,02 3 (0,7) 19 (4,4) < 0,001 Hubo 17 muertes relacionas con efectos tóxicos del tratamiento con diferencias significativas entre ambos grupos. En el grupo control se registraron 2 muertes (por hemorragia gastrointestinal y neutropenia febril) y en el grupo tratado 15 muertes (diferencia significativa; p=0,001). En la siguiente tabla se recogen las cifras y causas de muerte durante el estudio: Variable Paclitaxel+Carboplatino BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel Nº pacientes Muertes totales Causa desconocida Cáncer pulmón Efectos tóxicos Co-morbilidades *Diferencia significativa 344 17 309 2 (0,58%) hemorragia gastroint - 1 neutropenia febril - 1 16 305 15 260 15 (4,9%) * Hemorragia pulmonar - 5 Complicaciones neutropenia febril -5 Evento cerebrovascular - 2 Hemorragia Gastrointestinal – 2 Embolia pulmonar – 1 16 La mayoría de las muertes se produjeron durante los 2 primeros ciclos de tratamiento. Según los datos de muerte por efectos tóxicos durante el tratamiento se obtiene un NNT de 24, es decir, se produciría una muerte por efecto tóxico por cada 24 pacientes tratados BCP. El análisis realizado en pacientes con edad > 70 años, mostró que toxicidad de grado 3 a 5 se produjeron en el 87% de los pacientes ancianos CON BCP versus 61% con CP (P < .001), con 7 muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo BCP en comparación a 2 con CP. Los pacientes ancianos presentaron una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 a 5, hemorragias y proteinuria con BCP en comparación con pacientes más jóvenes. La adición de bevacizumab a la terapia estándar basada en platino y un citostático proporcionó una mejora significativa en la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuestas en pacientes con carcinoma de células no escamosas y buen estado funcional. La adición de bevacizumab se ha asociado a un aumento de los efectos tóxicos, en particular, neutropenia febril y hemorragia pulmonar. En cuanto al grupo de ancianos la adición de bevacizumab se asoció con un alto grado de toxicidad sin mejoría obvia en la supervivencia en comparación a CP. Tabla 2. Johnson DH, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):21849. -Nº de pacientes: 99 -Diseño: Estudio fase II, randomizado, abierto que compara paclitaxel-carboplatino frente a paclitaxel-carboplatino con bevacizumab en el tratamiento de CPNM recurrente o en estado avanzado. -Grupos de Tratamiento: CONTROL: paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentración-tiempo=6 mg/ml/min) día 1. ACTIVO: Bevacizumab 15 / 7,5 mg/kg + paclitaxel y carboplatino (misma dosis que en el control) día 1. En ambos grupos se administraron ciclos de 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos. En el grupo tratado con bevacizumab, se administró monoterapia con bevacizumab cada 21 días con el mismo esquema hasta un máximo de 18 ciclos. Los pacientes del control se les permitió continuar con bevacizumab (15 mg/kg) hasta progresión. Criterios de Inclusión: Confirmación histológica o citológica de CPNM recurrente o diagnosticado en estadio IIIB o IV, con función hematológica, hepática y renal adecuada, con ECOG 0-2, esperanza de vida de al menos 3 meses, Criterios de exclusion: Evidencia histológica de cáncer de células escamosas Resultados eficacia CP (n=32) Variable principal Respuestas objetivas 6 (18,8%) Mediana Tiempo para progresión (meses) 4,2 Variable secundaria Mediana Supervivencia global (meses) 13,2 b n=34 *p=0,0234 frente al control CP Bv7,5: Bevacizumab a dosis de 7,5 mg/Kg/21 dias Bv15: Bevacizumab a dosis de 15 mg/Kg/21 dias Bv 7,5 +CP (n=32) Bv 15 +CP (n=35) 9 (28,1%) 4,3 11 (31,4%) 7,4 * b 11,6 14,3 b La adición de bevacizumab 15 mg/kg/21 días a carboplatino/paclitaxel se asoció a una significativa mejoría en cuanto a la progresión en el tiempo. La tasa de respuestas objetivas y la supervivencia global fueron numéricamente más altas en el grupo de Bv 15+CP en comparación al control. El tiempo de supervivencia fue inesperadamente más alto que en control, lo que puede ser explicado en parte, por el efecto de bevacizumab sobre el tiempo de supervivencia en 19/32 (59%) pacientes del control, los cuales recibieron monoterapia con bevacizumab antes de progresión de la enfermedad. Bv 7,5+CP fue numéricamente inferior respecto a Bv 15+CP. Tabla 3. Estudio BO17704 (ESTUDIO AVAIL – abstract presentado en 33rd ESMO Congress, Stockholm, Sweden 1216 September 2008): Manegold C et al. LBA1 BO17704 (AVAIL): A phase III randomised study of first-line bevacizumab combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients with advanced or recurrent non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology 19 (Supplement 8): viii1–viii4, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn649 -Nº de pacientes: 1.043 -Diseño: Estudio fase III, randomizado, doble ciego que compara gemcitabina-cisplatino frente a gemcitabina-cisplatino con bevacizumab en el tratamiento de CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con metástasis de ganglios linfáticos supraclaviculares o con derrame pericárdico o pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin predominio de células escamosas, que no habían recibido quimioterapia previa. - Pacientes incluidos: : histología o citología de CPNM no tratado, localmente avanzado, metastásico o recurrente; ECOG PS 0-1; sin metástasis CNS y sin tumor próximo o invadiendo vasos de gran calibre. -Grupos de Tratamiento: - CONTROL: Perfusión de 80 mg/m2 IV de cisplatino en el día 1 y perfusión de 1250 mg/m 2 IV de gemcitabina en los días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas hasta 6 ciclos (CG) -ACTIVO: CG en combinación con bevacizumab a una dosis de 7,5 o 15 mg/kg mediante perfusión IV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Los pacientes podían recibir bevacizumab en monoterapia una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad no fuera tolerable. El 94% (277/296) de los pacientes incluidos seguían recibiendo bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7. Resultados eficacia Cis-Pt/Gemcitabina + Placebo Cis-Pl/Gemcitabina+Bv 7.5 mg/kg/3 semanas 347 345 Cis-Pt/Gemcitabina+ Bv 15 mg/kg/3 semanas 351 6,1 6,7 (p = 0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] 34,1% (p< 0,0001) 6,5 (p = 0,0301) 0,82 [0,68; 0,98] 30,4% (p=0,0023) 13.6 (P=0.42) 13.4 (P=0.76) Número de pacientes Supervivencia Libre de Progresión Mediana del tiempo (meses) Razón de riesgos (IC 95%) Tasa de Mejor Respuesta Global a Supervivencia global (meses) b a b 20,1% 13.1 Pacientes con enfermedad diagnosticable al inicio a los 30 meses La adición de bevacizumab (a dosis de 7.5 and 15 mg/kg/21 días) a quimioterapia con cis-Pt y gemcitabina resultó en una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión (variable principal de eficacia) y la tasa de respuestas objetivas. La duración de la respuesta fue también mejorada en ambos brazos de bevacizumab en comparación a cis-Pt +gemcitabina. No se demostraron diferencias significativas entre la dosis de Bv7.5 y Bv 15. No se evidenció ventaja en la supervivencia global con la adición de bevacizumab. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. A continuación, se resumen las guías de tratamiento con quimioterapia publicadas por las principales organizaciones internacionales en el estadío IV del cáncer de pulmón no microcítico: Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCN), National Cancer Institute (NCI) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO): 1ª Línea: NCCN (2008): Se recomienda la administración de quimioterapia basada en platino, con o sin bevacizumab, en pacientes con un buen estado general (Performance Status de 0-2). Actualmente, no hay evidencia científica de cuál es el mejor esquema basado en platino. El tratamiento en monoterapia es una alternativa válida en pacientes con un PS=2 o en pacientes ancianos. La quimioterapia no está indicada en pacientes con PS > 2. - NCI (2008): Al igual que NCCN, recomienda la administración de quimioterapia basada en cisplatino / carboplatino en pacientes con un buen estado general (Performance Status de 0-2). Además, también indica que no hay diferencias significativas en términos de supervivencia entre los siguientes esquemas: cisplatino/vinblastina/mitomicina, cisplatino / vinorelbina, cisplatino/paclitaxel, cisplatino/docetaxel, cisplatino/gemcitabina y carboplatino/paclitaxel. En estas recomendaciones, se indica que los pacientes mayores de 70 años también pueden beneficiarse de esquemas basados en platino, con un perfil de efectos secundarios aceptables. En pacientes que tienen contraindicados esquemas de platino, la vinorelbina o la gemcitabina en monoterapia son, al menos, tan activos con las combinaciones de dos medicamentos. - ESMO: La utilización de quimioterapia basada en platino combinada con vinorelbina, gemcitabina o taxanos prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida y el control de los síntomas. (Nivel de evidencia A). - 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) El perfil de seguridad global de bevacizumab está basado en los datos de más de 3.500 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con bevacizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos. Las reacciones adversas más graves fueron: • Perforaciones gastrointestinales • Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico • Tromboembolismo arterial En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal. Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuria durante la terapia con bevacizumab probablemente sea dosis-dependiente. La Tabla enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de Bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han producido en el grupo de bevacizumab con una frecuencia superior a la del brazo control, al menos con una diferencia del 2% (reacciones NCI-CTC de grado 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTC de grado 1-5), en al menos uno de los ensayos clínicos pivotales. Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), según la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos pivotales. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia (por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina y la neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); no obstante, no se puede descartar una exacerbación por el tratamiento con bevacizumab. Tabla. Reacciones Adversas Muy frecuentes y Frecuentes Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones NCI-CTC de grado 3-5 (diferencia ≥2% entre los brazos de tratamiento en al menos uno de los ensayos clínicos) Muy frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente Sepsis Absceso Infección Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Reacciones de Todos los Grados (diferencia ≥10% entre los brazos de tratamiento en al menos uno de los ensayos clínicos) Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia Neutropenia febril Anemia Deshidratación Anorexia Trastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial periférica Accidente cerebrovascular Síncope Somnolencia Cefalea Trastorno ocular Trastornos oculares Insuficiencia cardiaca congestiva Taquicardia supraventricular Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Hipertensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Diarrea Náuseas Vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Tromboembolismo (arterial)* Trombosis venosa profunda Hemorragia Hipertensión Embolia pulmonar Disnea Hipoxia Epistaxis Disnea Epistaxis Rinitis Perforación intestinal Íleo Obstrucción intestinal Dolor abdominal Trastorno gastrointestinal Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Estreñimiento Estomatitis Hemorragia rectal Dermatitis exfoliativa Piel seca Decoloración de la piel Debilidad muscular Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Disgeusia Cefalea Astenia Fatiga Proteinuria Infección del Tracto Urinario Dolor Letargia Proteinuria Pirexia Astenia Dolor Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales, Precauciones especiales: Pediatría: bevacizumab no debe ser empleado en pacientes pediátricos. Geriatría: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos. - Perforaciones gastrointestinales: los pacientes con un proceso inflamatorio intra-abdominal pueden tener un riesgo elevado de perforación gastrointestinal. - Complicaciones en la cicatrización: Bevacizumab puede influir negativamente en la cicatrización, por lo que no se debe iniciar el tratamiento durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. - Hipertensión: precaución en pacientes con hipertensión no controlada antes de iniciar el tratamiento con BV. Se recomienda monitorizar la tensión arterial durante el tratamiento. - Proteinuria: pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener más riesgo de proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab. Existen datos que sugieren que puede estar relacionado con la dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina y suspender el tratamiento en pacientes con proteinuria de grado 4. - Tromboembolismo arterial: Precaución en pacientes con antecedentes de tromboembolismo arterial o edad superior a 65 años. - Hemorragias: pacientes con cáncer colorrectal metastásico pueden tener un mayor riesgo de hemorragia asociada al tumor. Se debe suspender el tratamiento en pacientes con hemorragias de grado 3-4. No existe información sobre el perfil de seguridad en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que recibiendo dosis completa de anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes de iniciar BV, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. - Insuficiencia cardíaca congestiva/Cardiomiopatía: precaución en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas y/o la radiación sobre la pared torácica. -Contraindicaciones: *Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. *Hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos humanizados o anticuerpos recombinantes humanos. *Embarazo. *Pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC. -Interacciones: El bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los medicamentos administrados en combinación. En pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación de bavacizumab e irinotecan, se debe modificar la dosis de irinotecan. Se ha observado un perfil de degradación de bevacizumab dependiente de la concentración cuando se diluye con soluciones de glucosa (5%). 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales, considerando un pacientes de 70 Kg. y 1,8 m2 de superficie corporal. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Carboplatino+ paclitaxel (6 ciclos) Carboplatino+ paclitaxel + Bevacizumab 7,5 mg/Kg (6 ciclos) + Bevacizumab 7,5 mg/Kg monoterapia cada 21 dias 10 Carboplatino+ paclitaxel + Bevacizumab 15 mg/Kg (6 ciclos) + Bevacizumab 15 mg/Kg monoterapia cada 21 dias Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Precio unitario (PVL) * Carboplatino 450 mg vial: 141,72 € Paclitaxel EFG 100 mg vial: 1148,36 € Avastin 400 mg vial: 1272,89 € Avastin 100 mg vial: 341,71 € Posología paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentracióntiempo=6 mg/ml/min) día 1 Ciclos de 21 días. Maximo 6 ciclos Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab 7,5 mg/Kg (6 ciclos) + Bevacizumab 7,5 mg/Kg monoterapia cada 21 dias. Carboplatino+ paclitaxel + Bevacizumab 15 mg/Kg (6 ciclos) + Bevacizumab 15 mg/Kg monoterapia cada 21 dias Coste/ciclo Coste tratamiento (6 ciclos) 1290,08 € 7740,48 € 7740,48 € 2990,08 17940,48 € 36640,48 € +28.900 € 4690,08 28140,48 € 65540,48 € + 57.800 € Coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia ****Diferencia de coste global respecto al fármaco evaluado 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Según los datos de eficacia del ensayo Fase III, Sandler A et al. y el coste del tratamiento (considerando que el paciente recibe una dosis de 15 mg/Kg de bevacizumab), por cada paciente adicional que viva el coste adicional estimado es de 225.504 €. Coste Eficacia Incremental (CEI) Bevacizumab+PC PC NNT Coste incremental CEI (IC95%) 51 44 14 57.800 € 809.200 € % pacientes que sobreviven 1 año 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Se estima que durante un año serán tratados un total de 10 pacientes con el nuevo fármaco. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales (pacientes que sobreviven al cabo de 1 año) Coste Nº anual de Impacto Unidades de incremental por NNT pacientes económico anual eficacia anuales paciente 10 57.800 € 14 578.000 € 0,7 10 28.900 € 14 289.000 € 0,7 Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en nuestro hospital un total de 10 pacientes con BCP con una supervivencia mediana adicional de 2 meses. El coste anual adicional para el hospital será de 289.000 – 578.000 € (se consideró un peso de 70 Kg y que los pacientes pueden recibir una dosis de 7,5 ó 15 mg/Kg de bevacizumab, y los datos de eficacia del estudio Fase III, E4599). Se estima que 0,7 pacientes sobreviven al cabo de 1 año con la adición de bevacizumab a la combinación de Carboplatino+paclitaxel. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la 11 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 actividad biológica del VEGF, se produce una regresión de la vascularización de los tumores, se normaliza la vasculatura residual del tumor y se inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. El tratamiento estándar en pacientes con CPNM avanzado (estadíos IIIB y IV) está basado en quimioterapia. Su intención es paliativa y sus objetivos son mejorar la calidad de vida y, en segundo término, prolongar la supervivencia. Actualmente, no existe un esquema estándar y se utilizan regímenes basados derivados de platino (cisplatino/carboplatino) en combinación con otros agentes activos (gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina). Los estudios que comparan las distintas combinaciones no han conseguido demostrar diferencias significativas en términos de respuesta y supervivencia entre ellos. La adición de bevacizumab a la terapia estándar basada en platino y un citostático proporcionó una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión, en la duración de la respuesta y en la tasa de respuesta en pacientes con CPNM con histiología de adenocarcinoma y de células grandes (no en el caso de CPNM con histiología de células escamosas). No se demostraron diferencias significativas entre la dosis de Bv7.5 y Bv 15. No se evidenció ventaja en la supervivencia global con la adición de bevacizumab. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal y las más graves perforaciones gastrointestinales, hemorragia (incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis) y tromboembolismo arterial. BIBLIOGRAFÍA ~ ~ ~ ~ ~ Sandler A et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Eng J Med, 2006;355(24):2542-50. Johnson DH, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-9. Estudio BO17704 (ESTUDIO AVAIL – abstract presentado en 33rd ESMO Congress, Stockholm, Sweden 12-16 September 2008): Manegold C et al. LBA1 BO17704 (AVAIL): A phase III randomised study of first-line bevacizumab combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients with advanced or recurrent non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology 19 (Supplement 8): viii1–viii4, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn649 Informe de BEVACIZUMAB en cáncer de pulmón no microcítico. Informe para el Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía 25/6/2008. Ficha técnica de Avastin® e informe EPAR de la EMEA. 12