¿Qué reconocen los linfocitos T gd?.

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Correcciones en ROJO:
SEMINARIO 17. ¿QUÉ RECONOCEN LOS
LINFOCITOS T?
1. INTRODUCCIÓN
Los componentes
fundamentalmente:
del
sistema
inmume
inespecífico
son
- linfocitos B (producen anticuerpos)
- linfocitos T (producen citocinas)
Entre los linfocitos T destacan dos tipos, dependiendo del tipo de
receptor que posean en su superficie (TCR):
-
linfocitos T (poseen receptores TCR)
linfocitos T (sus receptores son TCR)
2. RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LOS LINFOCITOS T (TCR)
2.1 ESTRUCTURA DEL TCR
Los TCR son heterodímeros transmembrana formados por dos
cadenas peptídicas asociadas por enlaces disulfuro al complejo CD3 y a
un dímero de cadenas .
Las cadenas peptídicas del receptor se encuentran divididas en:
 Regiones variables extracelulares 1-1; 1-1), que interaccionan
con el péptido antigénico. Es la parte equivalente al dominio variable
de Ig y cada cadena tiene 3 dominios CR (CR1,CR2 y CR3) que
interaccionan con el Ag.
 Regiones constantes extracelulares 2-2), que interaccionan
con CD3 y el dímero  para transducir la señal de interacción.
 Regiones transmembranales hidrofóbicas: contienen residuos con
cargas positivas (arginina, lisina) que interaccionan con los residuos
de cargas negativas (ácido aspártico) transmembrana de las
proteínas CD3.
 Pequeñas colas citoplasmáticas.
El Complejo macromolecular CD3 se asocia a las cadenas
peptídicas del receptor y está formado por distintas subunidades
transmembranales:
-
Subunidad  asociada a la subunidad 
Subunidad  asociada a la subunidad .
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Asociado al complejo CD3/TCR se observa un dímero de 2 cadenas
denominadas  .
Las subunidades transmembranales del CD3 y  tienen en su
región citoplasmática dominios ITAM, que son zonas ricas en Tyr, las
cuales se pueden fosforilar e interaccionar con otras proteínas y
permiten la transducción de señales de interacción.
Los dominios ITAM tienen la siguiente secuencia consenso:
Y-X-X-L-(6-8 aas)-Y-X-X-L
2.2 TIPOS
Podemos distinguir dos tipos de receptor, según el tipo de cadenas
peptídicas que tengan:
- TCR 
- TCR 
CARACTERÍSTICAS DEL TCR :
- Lo poseen el 95% de los linfocitos T del organismo.
- Se encuentran en sangre y tejido linfoide (bazo y ganglios linfáticos).
- Se asocian a CD4 en linfocitos TH o a CD8 en linfocitos Tc.
- Reconocen péptidos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC).
- Función: Los linfocitos TH (CD4+) son colaboradores y activan a otras
células de la respuesta inmune y los linfocitos Tc (CD8+) lisan
células.
CARACTERÍSTICAS DEL TCR :
-
-
Lo poseen el 5% de los linfocitos T del organismo.
Se encuentran fundamentalmente en el MALT (tejido linfoide
asociado a mucosas).
La mayoría no se asocian a CD4 o CD8, es decir son CD4- CD8- .
Reconocen cosas distintas a los péptidos del MHC, aunque no se
conoce muy bien lo que reconoce. Está claro que no pueden
interaccionar con moléculas del MHC de clase I o de clase II, puesto
que se encuentran en linfocitos T que no tienen CD4 ni CD8 (ver
más adelante).
Función: muchos de ellos son citolíticos y lisan células tumorales,
células infectadas con micobacterias,... La hipótesis más aceptada es
que constituirían una primera barrera de protección en el MALT.
Ej.: En la mucosa del tubo digestivo se encuentran células que están
constantemente renovándose, por lo tanto hay una alta probabilidad de
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producirse células tumorales, también es un lugar de entrada de
agentes infecciosos y es aquí donde se concentra una gran cantidad de
linfocitos T , que podrán lisar a las células tumorales o cualquier
célula infectada con un patógeno externo.
3. LINFOCITOS T

3.1 GENERALIDADES.
Los linfocitos T son aquellos que expresan los TCRy por lo tanto
no poseen TCR

La Cadena  tiene un peso molecular entre 40-60kD y está codificada
en el cromosoma 14. La secuencia de aas de la cadena  se parece a la
cadena  del TCR.
La Cadena  tiene un peso molecular entre 36-55kD y se localiza en el
cromosoma 7. La secuencia de aas de la cadena  se parece a la cadena
 del TCR.
Las células T constituyen una porción minoritaria del total de
células T (globalmente menos del 5%), aunque los porcentajes varían
según el tejido y la especie.
En los humanos, las células T sólo son aproximadamente entre un
0.5-15% de las células T de sangre periférica, pero muestran una gran
dominancia en el epitelio intestinal (10% de las células T intestinales) y
piel.
En rumiantes, las células T son entre un 30%-80% de las células T
de la sangre.
En el ratón, los linfocitos intraepiteliales son predominantemente
células Tel 50%).
Hay personas que tienen invertido el % de cada tipo de linfocito T y
esto puede causarles enfermedades:
-
5% de linfocitos T .
95% de linfocitos T .
Hay distintos subgrupos de células T que pueden distinguirse
según:
-
cuándo aparecen en la ontogenia.
qué genes codifican sus regiones V.
dónde se desarrollan.
en qué tejidos se encuentran.
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3.2 ORGANIZACIÓN DE LOS GENES DE LAS CADENAS Y 
DEL RECEPTOR T EN SERES HUMANOS.
Los genes  y  presentan segmentos génicos discretos y están
organizados de manera similar a cómo lo están los genes y , pero con
algunas diferencias importantes.
El locus que codifica la cadena  está situado enteramente dentro del
locus de la cadena , entre los segmentos génicos V y J. Esto hace
que cualquier reordenamiento de los genes de la cadena  inactive los
genes que codifican las cadenas .
Los 3 segmentos génicos D, los 3 J y el único gen de región
constante  se hallan entre el grupo de segmentos génicos V y el grupo
J, mientras que los segmentos génicos V están entremezclados entre
los segmentos génicos V.
La diversidad en estos receptores depende de varios factores, como
por ejemplo la existencia de múltiples segmentos génicos VDJ que se
asocian a C.
Son destacables las diferencias en el número de segmentos variables
(V) :
V: aprox. 50
V: aprox. 75
V: 8
V: 4
Esto hace que la diversidad potencial sea mucho menor. Podría
deducirse que deben reconocer estructuras más conservadas en
microorganismos o en células diana. Y también deducirse que deben
ser evolutivamente más primitivos.
Tabla de diversidad.
3.3 ONTOGENIA
Ambos tipos de células T, tanto las  como las , derivan
últimamente de células stem hematopoieticas y son producidas en el
timo además de en unos pocos sitios extratímicos.
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¿Cuándo y cómo decide una célula-T progenitora madura
convertirse en una o en otra?. En etapas tempranas en la ontogenia.
Se han propuesto tres modelos básicos para explicar la división
 (Fig10):
-
Modelo independiente: propone que los dos tipos de células T
derivan de progenitores independientes. Ciertamente, ambos
son ultimamente derivados de células stem hematopoyéticas,
pero o hay heterogeneidad de la célula stem o la división de las
dos lineas es muy temprana, quizás incluso antes de entrar en
el timo.
-
Modelo secuencial: propone que los dos tipos de células tienen
un precusor común. Los timocitos maduros primero intentan
ser células , pero si no tienen éxito en la producción de
reordenamientos funcionales en los loci  y  del TCR, entonces
intentan ser una célula . Este orden, más que el inverso es
sugerido por el hecho de que las células  maduras, emergen
antes que las células  durante la ontogenia.
-
Modelo competitivo. Es la hipótesis aceptada actualmente.
También postula un precusor común: durante un cierto
momento de la diferenciación del timocito, ambos tipos de
células pueden ser generados, y esto está determinado por
factores desconocidos, aunque podría depender de los
reordenamientos producidos. Así, los genes ,  y  se reordenan
casi simultáneamente en el desarrollo y parece que un
reordenamiento productivo de los genes  y  conduce a la
expresión de un receptor T que señaliza a la célula para que
se diferencie en el linaje . Sin embargo, en la mayoría de los
precusores, se aprecia un reordenamiento productivo de la
cadena , produciendo una proteína  funcional, que puede
emparejarse con una cadena  suplantadora, pT, para crear
un receptor pre-T que señaliza para que el timocito prolifere
hacia el linaje 
Es importante considerar que los linfocitos T maduran en el
timo, pero se seleccionan en la periferia.
Las células T son las primeras que aparecen durante el desarrollo
embrionario en el timo fetal de ratón 2 días antes que las células T,
pero en semanas posteriores las células T rápidamente predominan.
En cada epitelio, la población de células T posee un repertorio
muy limitado de reordenaciones de segmentos variables, ya que
proceden de oleadas distintas surgidas durante la vida fetal:
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 Las dos primeras oleadas son discretas y son:
-
La primera oleada puebla la epidermis, donde se denominan
células T dendríticas epidérmicas y el locus C1 se expresa con el
gen V más cercano: V5.
-
La segunda oleada se encuentra en las capas epiteliales del tracto
reproductor, tracto respiratorio y digestivo y expresan el siguiente
gen más proximal, V6.
Todas estas células T tempranas tienen la misma especificidad,
es decir, los receptores son esencialmente homogéneos ,ya que todas las
células expresan las mismas secuencias reordenadas V y V y las
mismas regiones J. Además no aparecen nucleótidos N que contribuyan
a la diversidad adicional en las uniones entre segmentos génicos V, D y
J, pues la TdT (deoxinucleotidil transferasa terminal) está ausente en
estas células fetales.
 Después tiene lugar una gran oleada contínua, en la que ha se usan
más tipos de segmentos V y ya existe adición de N nucleótidos. Estos linfocitos
T se localizan en tejidos periféricos o como linfocitos intraepiteliales del
intestino. Después del nacimiento, las células T predominan y aunque las
células T siguen produciéndose en órganos linfoides y epitelio intestinal, las 
son más heterogéneas y tienen mayor diversidad de unión.
3.4 IDENTIFICACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LAS CÉLULAS T
3.4.1 IDENTIFICACIÓN
Las células T no fueron identificadas a través de ninguna ruta
celular o por análisis serológico, sino que se descubrieron clonando el
gen del TCR .
-
En primer lugar se clonó y caracterizó el gen de la cadena  como un
gen similar al de las Ig que se reordena y expresa sólo en las células
T, pero que no tiene secuencias glicosilables como las cadenas  y 
del TCR.
-
Posteriormente se clonó el gen de la cadena  similar al de las Ig , y
se produjo la identificación heterodimérica  asociada al CD3 sobre
células que no expresan cadenas  o .
3.4.2 DISTRIBUCIÓN.
En adulto humano y ratón, las células T sólo representan una
pequeña fracción de linfocitos en todos los órganos linfoides
secundarios, en la piel y además en el MALT, que es el tejido linfoide
asociado a mucosas del tubo digestivo, tracto respiratorio, tracto
reproductor,... Así, estos tejidos están protegidos inmunológicamente .
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En tejidos linfoides periféricos, sólo un porcentaje muy pequeño (15%) de las células T expresan receptores . Sin embargo, en tejidos
epiteliales, especialmente en la epidermis e intestino delgado, la
mayoría de las células T expresan receptores  epiteliales.
Una población de linfocitos muy estudiada es la de linfocitos T CD4CD8-, que tienen una morfología dendrítica y están en la epidermis de la
piel. Estas células han sido llamadas "Células Epidérmicas Dendríticas"
o "DECs". Ciertos experimentos han demostrado que dichas células
pueden responder a los queratinocitos de ratón o a un extracto de
éstos. Los receptores de estas células T epiteliales exhiben una
variabilidad extremadamente restringida.
Otra población de células T que ha sido estudiada muy
extensamente está en el epitelio del intestino delgado, llamadas IELs
(linfocitos intraepiteliales). Los TCRs  de estas células IELs utilizan
diferentes V y V, y las regiones CR3 de ambas cadenas  y  muestran
mucha diversidad respecto a longitud y secuencia, sugiriendo que
pueden reconocer gran variedad de ligandos.
3.5 ¿QUÉ RECONOCEN LOS LINFOCITOS T?
EL ANÁLISIS DE LA DISTRIBUCIÓN DE LA LONGITUD DE CR3
MUESTRA QUE LOS TCRs SON MÁS PARECIDOS A LAS
INMUNOGLOBULINAS.
Se caracterizó la distribución de la longitud de las regiones CR3 en
tres tipos de cadenas del receptor inmune: Ig, TCR, y TCR.
Se encontró que las longitudes de CR3 de ambos polipéptidos TCR
 y  son casi idénticos y tienen distribuciones muy restringidas. En
contraste, las longitudes de CR3 de las cadenas pesadas de Ig son
largas y variables, mientras que la de las cadenas ligeras son mucho
más cortas y más restringidas. Curiosamente, las longitudes de CR3 de
las cadenas  son largas y variables, pero las cadenas de TCR  son
mucho más cortas y restringidas.
La longitud de CR3 de los TCR es, por tanto, similar a la de las
Ig y distinta de la de los TCR. Así, los TCRs  se parecen más a las
Ig en sus propiedades de reconocimiento de antígeno que a los
TCR, pero esto no excluye la posibilidad de que algunas células T
puedan reconocer similares o idénticos ligandos que las células T.
Se calculó que el nº de posibles secuencias CR3 es mayor para los TCR,
mínimo para las Ig (sin importar las mutaciones somáticas) e intermedio para
TCR. Esto sugiere que las células T tienen el potencial de reconocer una
amplia variedad de antígenos diferentes.
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LA MULTIVALENCIA DE LOS LIGANDOS ES REQUERIDA PARA
LA ACTIVACIÓN
Las moléculas de la superficie celular pueden ser reconocidas
como tales, pero los antígenos solubles deben ser polivalentes para
inducir el agregamiento de los receptores. Este requerimiento de
antígenos multivalentes sugeriría entonces que los antígenos solubles
(tales como componentes que contienen fosfato, ver más adelante)
deben estar asociados con ciertas moléculas de la superficie celular
para su reconocimiento. Es decir, en este sentido se comportan igual
que los T y que los linfocitos B.
La cuestión de la especificidad de la célula T es también importante en
el entendimiento del desarrollo de estas células. Mientras que algunos
experimentos con ratones transgénicos con TCR sugieren que son tanto
positiva como negativamente selccionados del mismo modo que las células
T otros muestran un modelo totalmente diferente de selección.
- EL RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO POR CÉLULAS T NO
REQUIERE PRESENTACIÓN NI PROCESAMIENTO.
Diferentes estudios han demostrado que las células T reconocen
diferentes tipos de Ag que no han sido procesados ni presentados por
otras moléculas, a diferencia de las células T que reconocen Ag
proteicos procesados dentro de la célula y presentados por moléculas
MHC clásicas.
Los requerimientos de reconocimiento para células T han sido
evaluados en 3 sistemas modelo que permiten una práctica
interpretación de los resultados:
1) Reconocimiento de moléculas de MHC de clase II de ratón: IEk, por
el clon LBK5 de células T.
2) Reconocimiento de células de MHC no clásico de clase I: T10 y
T22, por el clon G8 de células T.
3) Reconocimiento de la glicoproteína gI por el clon TgI4´4 de células
T.
Las 3 proteínas pueden ser degradadas en péptidos y presentadas
para el reconocimiento de células T, pero ningún péptido derivado de
ellas es reconocido por las células T. Así, se demuestra que no se
requiere ni presentación ni procesamiento para el reconocimiento
antigénico.
TABLA 5: efecto de mutantes compartimentales endocíticos sensibles
a la Tª en el reconocimiento de células T de antígeno frente el
reconocimiento de IEk por LBK5. Los mutantes endosomales disrumpen
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el procesamiento del citocromo c pero no tiene ningún efecto en el
reconocimiento de células T.
FIG 9: Los epitopos fabricados por moléculas IE mutantes muestran
que los residuos de aminoácidos en las hélices  de cadenas IE  y IE 
que afectan a datos de reconocimiento de células T no afecta a
estimulación LBK5.
-LAS CÉLULAS T PUEDEN
ANTÍGENOS NO PEPTÍDICOS.
SER
ESTIMULADAS
POR
Se han encontrado células T en sangre periférica sana y de
pacientes con lepra o artritis reumatoide respondiendo a micobacterias
matadas por calor.
La mayoría de componentes estimuladores de células T son
moléculas micobacteriales no peptídicas que contienen fosfato.
TABLA 6: IMPORTANTE: En micobacterias se pueden aislar
compuestos fosfatados, con diferente estructura, capaces de activar a
células T:
-
Carbohidrato inusual con fosforilación terminal.
Timidina 5´trifosforilada.
Uridina 5´trifosforilada.
Isopentenil pirofosfato y relacionados.
Derivados -monoetil nucleósido o deoxinucleósidos trifosfatados.
Múltiples componentes conteniendo fosfato son capaces de estimular
con diferente eficacia, diferentes clones de linfocitos TTodos estos
componentes pueden ser encontrados tanto en células de mamífero
como microbianas.
Timidina 5´trifosforilada (TTP-X) y Uridina 5´trifosforilada (UTP-X) de
mamíferos pueden estar involucradas en la "ruta de salvamento" de
síntesis de DNA y RNA, y así en la proliferación celular.
La colección común de intermediarios prenil pirofosfato, isopentenil y
derivados prenil pirofosfato relacionados son un eslabón en el
reconocimiento de patógenos microbiales y células tumorales
hematopoyéticas por las células T.
Estas células T se acumulan en lesiones causadas por infecciones
micobacterianas en humanos y son capaces de responder a células
infectadas por virus o bacterias, y esto sugiere que estas células
responden a una clase de Ags formados por un número de patógenos y
células estresadas, dañadas y transformadas.
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OTRAS ESPECIFICIDADES DE LAS CÉLULAS T-
Las clásicas moléculas MHC no son los principales ligandos para
estas células, pero se ha encontrado que pueden reconocer tanto las
clásicas MHC como moléculas relacionadas tales como TL, Qad o CD1,
que se conocen como moléculas MHC no clásicas (por su similitud
estructural pero función diferente). En muchos casos, estas células T
también muestran una amplia reactividad cruzada, no siendo así en
las células T
También hay dos informes en los que las células T reconocen un
antígeno complejo en la superficie celular:
-
Un hibridoma de célula T respondió a un polímero sintético
Glu-Tyr (GT) en la presencia de células estimuladoras
expresando la molécula Qa-1b (pero no el Qa-1a).
-
Un clon de célula T humana procedente del fluido sinovial de
un paciente con artritis reumatoide temprana respondió al
fragmento C de la toxina tetánica (TT). Esta respuesta TT
requiere la presencia de células que expresen una molécula
MHC de clase II, DRw53, y puede ser inhibido por un
anticuerpo anti-DRw53.
En estos dos casos, no está claro si el polímero GT y la TT son
procesados y si es así qué clase de antígeno es requerido para el
procesamiento.
También hay células T que son sensibles a la “heat shock
protein” de 60 kda micobacteriana y el péptido derivado de ella, a la
enteroxina de estafilococo A (SEA), y a un péptido derivado de
cadena ligera de Ig.
Además también reconocen:
- Moléculas similares al MHC no polimórficas, quizás asociadas
a ligandos de bajo peso molecular (el ligando no es polimórfico y esto es
sugerido porque existe una limitada diversidad de los TCR en los
diferentes tejidos).
- Productos microbianos llamados superantígenos que se unen a
múltiples TCR diferentes.
- Reconocen antígenos que se encuentran con frecuencia en los
límites epiteliales entre el huésped y el ambiente externo. En estos
lugares pueden iniciar respuestas inmunitarias frente a un pequeño
número de microorganismos comunes, antes de la actuación de las
células T más específicas.
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3.6 FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS T
La función de las células T todavía no se conoce todavía, pero se
sabe que contribuyen a la defensa inmune del huésped.
Las funciones efectoras de las células  son probablemente
bastante diferentes entre las poblaciones de los distintos tejidos.
Se encontró que las funciones
independientes del tipo de infección.
de
las
células
T
son
Funciones de las células T:
1) Puede que estos linfocitos sean parte de una "primera línea de
defensa" inespecífica por su preferente localización en el epitelio. Se
ha sugerido que pueden representar el nivel más temprano y
primitivo en la evolución de la inmunidad “específica” mediada por
células. Estas células T se habrían especializado en reconocer y
combatir patógenos que entran por piel o por intestino.
-
Esta hipótesis está sostenida por el incremento de linfocitos T en
infecciones tempranas por algunas bacterias y algún tipo de virus
(después se observan las respuestas de células T).
-
DECs parecen ser selectivamente activados por un producto de los
queratinocitos estresados, actuando como una línea frontal de
defensa contra patógenos en la piel. Comienzan una respuesta
inflamatoria por la secreción de citocinas como Th1, y reclutan
linfocitos convencionales por la secreción de linfotactina, una
chemoquina producida por células T que es un potente atrayente de
linfocitos.
2) También parece que los linfocitos intrapiteliales tienen una
actividad citolítica constitutiva frente a células dañadas y/o
estresadas por la infección. Además, se conoce que algunas células
T pueden matar células infectadas por virus in vitro.
-
Las células T se acumulan dentro de las lesiones inflamatorias
tardías de la infección aunque el virus causante haya sido
eliminado. Esto sugiere que tienen la capacidad de iniciar respuesta
inmune por el reconocimiento de otras células linfoides o células
dañadas y/o tejidos directamente. Además, se conoce que algunas
células T pueden matar células infectadas por virus in vitro pero
el reconocimiento no es específico del virus.
3) Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un sólo tipo de
receptor y puesto que no recirculan, se ha propuesto que están
especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las
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células epiteliales cuando son infetadas por ciertos patógenos;
es decir, más que reconocer a cada patógeno concreto, lo que harían
sería detectar rasgos en las células que indicarían la presencia de
infección. Se cree que estos patógenos inducen proteínas anti-estrés
(por ejemplo, proteínas Hsp frente al choque por calor) y de alguna
manera este tipo de cambio es lo que reconocerían los linfocitos .
4) También se ha sugerido que las células  intraepiteliales apoyan el
crecimiento de tejidos epiteliales secretando factores de
crecimiento epiteliales, particularmente durante la regeneración
después de la herida. Ademáss pueden influenciar la respuesta de
células T mediante la secreción de linfoquinas. Esto confirma el
hecho de que puedan regular células inmunes y no inmunes para
mantener la integridad del tejido del huésped.
Las diversas células  de los órganos linfoides e intestinales,
tienen más actividades efectoras, comparadas con aquellas de las
células : ayudan a las células B a través de IL-4 y CD40-L, y
activan macrófagos a través de IFN-.
BIBLIOGRAFÍA
-
- Lippincott Williams and Wilkins.
- Janeway CA, Travers P, Walpor M, JD Capra. Inmunobiología. 4ª ed
(2000) Masson.
- Abul K. Abbas. Inmunología celular y molecular. Ed. Mc Graw-Hill
- Roitt I, Brostoff J, Male D. Esential Immunology. 8th ed. Mosby.
- Curso de inmunología general por Enrique Iañez Pareja.
Departamento de Microbiología Universidad de Granada.