Introducción a la inmunología

Introducción a la inmunología
Introducción a la inmunología
Definiciones básicas
La inmunología es la ciencia que estudia los mecanismos de defensa del
organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente a los agentes ajenos.
El sistema inmunitario se define como un sistema difuso formado por un conjunto de componentes responsables de la defensa del organismo (tanto células
como sustancias).
La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un organismo
por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos clases de inmunidad:
 Inmunidad natural o innata. Es genérica – no discrimina los diferentes agentes ajenos. Está formada por varios elementos que forman una barrera físico-química, en conjunto con células fagocitarias. Sus elementos
contienen, entre otros, los epitelios continuos, pH de la superficie epitelial,
y células fagocitarias. Su respuesta es muy rápida (no requiere síntesis de
moléculas ni reconocimiento específico de la partícula ajena), y no incluye
ninguna forma de memoria inmunitaria.
 Inmunidad adquirida, adaptativa o específica. Es única para cada
agente ajeno. Incluye células especializadas (linfocitos B y T) y moléculas
que reconocen el agente (anticuerpos). Su respuesta es lenta (debida a la
lentitud de síntesis de anticuerpos y multiplicación celular) pero muy eficaz y conlleva memoria inmunológica.
La inmunidad también se puede clasificar según su origen:
 Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos del sistema inmunitario. No conlleva memoria inmunológica. Provee resistencia
rápida – bloqueo del antígeno. Ejemplo: inmunidad adquirida en neonatos
por los anticuerpos de la leche.
 Inmunidad activa. Se produce después de que el agente ajeno ha penetrado el organismo. Conlleva memoria inmunológica en el contacto siguiente. Se adquiere lentamente (como la inmunidad adquirida descrita
arriba).
El antígeno se define como cualquier molécula que es capaz de reaccionar
específicamente con los mecanismos de defensa desarrollados del sistema inmunitario (anticuerpos, linfocitos). No toda sustancia es antigénica; hay varios
requisitos, como peso molecular, rigidez y estado físico. El antígeno puede constar de muchas moléculas separadas, que requieren cada una un receptor específico. Un inmunógeno es un antígeno que induce una respuesta inmune. No
todos los antígenos son inmunógenos.
Los anticuerpos son glicoproteínas que reaccionan específicamente con
los antígenos.
Historia de la inmunología
La inmunología empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Más tarde, Koch
y Pasteur demostraron que los gérmenes son los causantes de las enfermedades
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infecciosas y producían las primeras vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio.
En el año 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos, que son
de naturaleza proteica. El año 1899 Bordet descubrió el sistema de complemento (C’).
Metchinkoff señaló la importancia de las células y de la fagocitosis en los
mecanismos de defensa.
Al principio del siglo XX comenzó la inmunología como ciencia.
Elementos del sistema inmunitario
Órganos
Los órganos linfoides se dividen en dos grupos, primarios y secundarios.
Órganos linfoides primarios
Los órganos linfoides primarios son los lugares donde se produce mayoritariamente la linfopoyesis (desarrollo de los linfocitos). En estos órganos los
linfocitos se desarrollan en células madre linfoides, proliferan y dan lugar a células maduras y funcionales. En los mamíferos, los órganos linfoides primarios
son la médula ósea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). En las aves, los linfocitos B se maduran en la Bursa de Fabricio en vez de la médula ósea.
Órganos linfoides secundarios
Los órganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un entorno
en el cual pueden interaccionar entre sí, y con otras células accesorias y con el
antígeno. Entre los órganos linfoides secundarios podemos encontrar los linfonodos, el bazo, MALT y hemolinfa en rumiantes.
Células
Entre las células que pertenecen al sistema inmunitario se encuentran los
linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los monócitos, los macrófagos, las células dendríticas, las células NK y los mastocitos.
Moléculas
El sistema inmunitario se basa en la interacción intermolecular y la reacción
entre antígenos y receptores anclados a la membrana de las células inmunes.
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Diferentes moléculas que intervienen en la respuesta inmune:
 Moléculas de inmunidad natural. Son moléculas capaces de reconocer patrones comunes en diferentes microorganismos. Ejemplo: proteínas
de fase aguda (lectinas), complemento, receptores de patrón (PRR) etc.
 Moléculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras específicas. Hay dos tipos:
o Inmunoglobulinas.

Solubles. Anticuerpos (Ac)

Ligados a membrana. Receptores de membrana en los linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor).
o Receptores de antígeno de linfocitos T. TCR (T-Cell Receptor).
 Moléculas de interacción celular. PCH (Principal Complex of Histocompatibility), moléculas de adhesión etc.
 Moléculas de regulación y modulación de la respuesta inmunitaria. Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores inhibidores, moléculas de co-estimulación etc.
Características de la respuesta inmunitaria
 Especificidad
 Diversidad
 Clonalidad
 Memoria
 Autorregulación
Los principios de la vacunación se basan con las características de la respuesta inmune específica o adaptativa.
Especificidad
La especificidad garantiza que microorganismos distintos estimulen respuestas específicas más adecuadas y eficientes para eliminarlos.
Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su membrana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mínimas diferencias entre antígenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como T) expresa únicamente un tipo de
antígeno.
Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del tétanos (se libera
cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera anticuerpos contra la
toxina que permiten proteger otros caballos de la infección contra C. tetani pero
no contra otros microorganismos.
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Diversidad
La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran variedad de
microorganismos. El sistema inmunitario presenta un repertorio muy grande y
diverso de linfocitos B y T; se estima que en cada organismo se generan aproximadamente más de 109 linfocitos T y B diferentes.
Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos moleculares de reconocimiento génico muy complejo.
Clonalidad
Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en múltiples células
derivadas, todas ellas idénticas y con el mismo receptor de superficie. Todas las
células de la progenie constituyen un clon.
La hipótesis de Burnet (1957)
1. El sistema inmunitario tiene una gran variedad de anticuerpos que
actúan como receptores de antígeno de los linfocitos.
2. Cada linfocito presenta un único tipo de receptor de antígeno a su
membrana.
3. La interacción de alta afinidad entre una molécula ajena (antígeno) y
el receptor de antígeno desencadena la activación del linfocito.
4. Las células efectoras diferenciadas originadas de un linfocito activado
expresan receptores idénticos a la célula progenitora en cuanto a su
especificidad.
5. Los linfocitos portadores de receptores específicos para moléculas
propias son eliminadas en las fases iniciales de desarrollo y no forman parte del repertorio de linfocitos maduros.
Memoria
La exposición del sistema inmunitario a un antígeno mejora su capacidad
para responder de nueva a este antígeno. La primera exposición activa pocos
linfocitos existentes, que empiezan a proliferar. Cuando el individuo se expone
de nuevo al mismo antígeno, ya posee mayor número de linfocitos capaces de
reconocer el mismo antígeno.
Autorregulación
Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de intensidad con
el tiempo transcurrido después de la estimulación, devolviendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo (homeostasis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud
del individuo (por ejemplo, puede causar nefritis).
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Alteraciones de la respuesta inmunitaria
La respuesta inmunitaria protege el individuo, pero también puede causarle
enfermedad, como en casos de hipersensibilidad, inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes.
Estímulo
Respuesta
Exceso de respuesta
No respuesta
Agentes infecciosos
Protección
Hipersensibilidad
Infección letal
Antígenos ambientales
Alergia
Alergia grave
Salud
Antígenos propios
Autoinmunidad leve
Enfermedad autoinmune
Salud
Antígenos tumorales
Salud
Autoinmunidad paraneoplásica
Tumor
Transplante
Rechazo leve
Rechazo
Salud
Hipersensibilidad
Respuestas inmunitarias contra antígenos que provocan reacciones sintomáticas después de la reexposición al antígeno.
Inmunodeficiencia
Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales algún elemento o mecanismo del organismo está ausente o funcionando de forma defectuosa.
Autoinmunidad
La autoinmunidad se define como una situación en la cual se dan respuestas
inmunitarias contra moléculas del propio organismo. Estas moléculas atacadas
se consideran ajenas por el sistema inmunitario.
Inmunidad innata
La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural (barreras
físicas y químicas). La inmunidad innata es específica pero muy grosera, por eso
no son específicos de todo.
Inflamación
Los mecanismos que causan una inflamación son:
 Rubor. Hay vasodilatación, que da coloración roja.
 Tumor. Se hincha por entrada de líquido precedente del torrente sanguíneo.
 Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones nerviosas del
dolor.
 Calor. Sube la temperatura.
Señales de peligro
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Inmunidad innata
Un patrón molecular es lo que es reconocido por moléculas de la inmunidad innata. Éstas no varían – son esenciales para la supervivencia del patógeno
y son comunes entre muchos patógenos. Estas moléculas se conocen como
PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR
(Pattern Recognition Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles
(moléculas) o ligados a membranas.
Proteínas de fase aguda
 MBL. Mannose Binding Lectin. Esta proteína se une a todas las bacterias
que expresan estos carbohidratos.
 PCR. Proteína C reactiva. Expresadas en bacterias y hongos.
 PAS. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana.
Cuando estas moléculas entran al tejido, lo que hacen es opsonizar a los patógenos con ellas mismas (forran la superficie del patógeno). La opsonización
facilita la fagocitosis del patógeno por los macrófagos y los polimorfonucleares,
que son las células de la inmunidad innata.
Receptores de la inmunidad innata
TLR – Toll Like Receptors. Receptores de la inmunidad innata. Forman
parte de los PRR. Estos también tienen una señalización en el núcleo que activa
el macrófago, y que el patógeno sea fagocitado. La fagocitosis implica la síntesis
de mediadores, como las quimioquinas.
Se han descrito 10 miembros diferentes de la familia. Se expresan a diferentes tipos celulares: macrófagos y CD principalmente. Su expresión es baja y se
modula por diferentes estímulos.
Citoquinas
 IL-1. activación del endotelio, epitelio de los vasos sanguíneos. Induce fiebre y la producción de IL-6, que activa producción de proteínas de fase
aguda.
 TNF-α. Influye la permeabilidad capilar. También causa fiebre. Puede
causar shock.
Activación del endotelio
Las paredes de los endotelios se activan cuando están en una inflamación.
La activación del endotelio ocurre cuando haya una agresión por patógenos en
el tejido adyacente.
El endotelio “avisa” los linfocitos de la inflamación. Cuando el endotelio está
activado, los leucocitos pueden atravesarlo más fácilmente. Si la inflamación sea
continua, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que es más específica.
Células de la respuesta innata
Cuando los monócitos circulantes entran en un tejido y se quedan allí, pasan
a denominarse macrófagos. Los macrófagos son las primeras células que entran
en contacto con un antígeno en un determinado tejido. Los neutrófilos no se en-
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Inmunidad innata
cuentran generalmente en los tejidos y son las primeras células que son atraídas
al lugar de la inflamación. Los neutrófilos cruzan las barreras endoteliales para
entrar al tejido inflamado por el proceso de extravasación. Los neutrófilos y
macrófagos dentro del tejido inflamado eliminan los patógenos por mecanismos
parecidos: fagocitosis a través de receptores del complemento, receptores tipo
toll y otros como el receptor de la manosa o receptores “scavenger”.
Sistema del complemento
Características del sistema de complemento
El sistema de complemento es un sistema de proteínas séricas inactivas que
al activarse comienzan una reacción en cascada generando a cada paso enzimas
con actividad proteolítica. Cuando el complemento se activa, es altamente potente porque está sometido a severa regulación.
Los productos de la activación del complemento se unen por enlaces covalentes a las superficies celulares microbianos a anticuerpos unidos a microorganismos, y se activan de manera estable, garantizando la activación a la superficie
del patógeno, evitando que tenga lugar en la sangre u otras superficies propias
del individuo.
La activación del complemento es inhibida por proteínas reguladoras que
están presentes en la propia membrana celular de las células somáticas y ausentes en los microorganismos, evitando así que el sistema del complemento se active en situ y ataque las células propias del organismo.
Los componentes del complemento, al quedar unidas a la membrana, opsonizan los patógenos. El complemento, a diferencia de las proteínas de fase aguda, tiene la capacidad de lisas las bacterias formando poros en la membrana
bacteriana.
Filogenéticamente, el complemento es un sistema antiguo.
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Sistema del complemento
Activación del complemento
Hay varias vías de activación del complemento, que se convergen para producir efectos similares. La vía alternativa es un componente de la inmunidad
innata, porque no necesita anticuerpos para activarse; la vía clásica pertenece a
la inmunidad adquirida porque requiere la presencia de anticuerpos. La vía clásica de activación del complemento fue la primera descrita, pero filogenéticamente no es la más antigua, sino que la más nueva.
Vía clásica
En esta vía de activación, el complemento se une a inmunoglobulinas unidas
a la superficie del patógeno. C1 ha de unirse a dos o más inmunoglobulinas para
iniciar la cascada del complemento. Las inmunoglobulinas solubles no activan el
C1, por lo que en términos generales es necesaria una superficie celular para que
el complemento pueda activarse.
C1 está formado por varias subunidades: un esqueleto (C1q) al cual se unen
dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C4 en dos fragmentos:
 Fragmento pequeño, C4a. Queda libre en el medio.
 Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared bacteriana.
C4b se une a C2, que queda sometido a la acción proteolítica del C 1, que lo
rompe en dos fragmentos:
 Fragmento pequeño, C2a. Queda libre en el medio.
 Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y ambos están
fijados a la pared bacteriana.
C4b2b unido a la superficie del patógeno actúa como C3 convertasa de la vía
clásica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las moléculas de C3, el
componente más abundante del complemento, así que quedan dos fragmentos:
 Fragmento pequeño, C3a. Queda libre en el medio.
 Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C4b2b o fijado a la
pared bacteriana (opsonización).
 El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la vía clásica. A partir del a C5
convertasa las dos vías se convergen.
Vía alternativa
La C3, que es el componente más abundante del complemento, es una molécula inestable que puede romperse en C3a y C3b espontáneamente. A la fase líquida, C3b se inactiva casi inmediatamente por hidrólisis. Si encuentra una superficie adecuada, se adhiere a ésta mediante una unión covalente a proteína o a
polisacárido, mediante enlace tioéster.
La vía alternativa comienza por la unión de C3b a la pared bacteriana. El
fragmento C3b se une al factor B, que por la acción del factor D se rompe en dos
fragmentos:
 Fragmento pequeño, Ba. Queda libre en el medio.
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Sistema del complemento
 Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b.
El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa, y tiene la misma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la vía clásica. La C3 convertasa
rompe el C3 en dos fragmentos:
 Fragmento pequeño, C3a. Queda libre en el medio.
 Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C5 convertasa o
se queda fijado a la pared bacteriana (opsonización).
C5 – convergencia de dos vías
La C5 convertasa rompe el C5 en dos fragmentos:
 Fragmento pequeño, C5a. Queda libre en el medio.
 Fragmento grande, C5b.
El fragmento C5b se une a C6, C7 y C8 que atraviesan la pared. El complejo se
une al C9 que provoca la formación de un poro, por el cual la bacteria se rompe
por lisis osmótica. Este complejo se conoce como MAC (Membrane Attack
Complex).
Moléculas preinflamatorias
Los fragmentos pequeños producidos por la activación del complemento
tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los fragmentos C4a, C2a y C5a son
anafilotoxinas: tienen gran importancia en la vasodilatación capilar; inducen la
secreción de histamina por parte de los mastocitos.
Regulación del complemento
 C1INH impide que C1 adquiera actividad proteolítica.
 DAF y Factor H quitan Bb de C3b.
 DAF, MCP y CR1 quitan C2b del complejo C4b2b.
 CD59 inhibe la unión de poliC9 – la formación del poro. Se expresa en todas las células del organismo. Impiden la lisis de células propias del organismo.
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Las gammaglobulinas
Las gammaglobulinas
Estructura
Muchas moléculas del sistema inmunitario comparten esta estructura.
Una inmunoglobulina está formada por 4 cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro.
 Dos cadenas pesadas idénticas (47 kDa)
 Dos cadenas ligeras idénticas (22 kDa)
Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina están divididas en dominios. Los
dominios están formadas por dos laminas β antiparalelas, ordenadas una sobre
la otra y unidas por puentes disulfuro. Esta conformación tridimensional es característica de muchas moléculas del sistema inmunitario.
Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en su secuencia de aminoácidos (los cuatro extremos distales); en la resta, la secuencia es
bastante constante, entre todas las inmunoglobulinas secuenciadas.
La cadena pesada presenta una región que no tiene conformación tridimensional, sino que es lineal. Esta región es la zona bisagra, y es la que da flexibilidad física a la inmunoglobulina.
Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por ejemplo la papaína, se obtienen tres fragmentos:
 Fragmento constante.
 2 fragmentos variables, que interaccionan con el antígeno.
Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto:
 Parte que reacciona con el antígeno (fracciones variables)
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Las gammaglobulinas
 Parte estructural (fracción constante)
Regiones hipervariables
Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio variable que
son muy variados en cuanto a su secuencia de aminoácidos, mucho más que el
resto del dominio variable. Estas zonas corresponden con tres de los plegamientos de la lámina β que quedan más expuestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en la cadena pesada.
Las regiones hipervariables son las que están en contacto con el antígeno. La
diferencia entre inmunoglobulinas se produce mayoritariamente por las zonas
de hipervariabilidad. Estas regiones se conocen como CDR (Complementary Determining Region).
La interacción entre antígeno y inmunoglobulina consta de diferentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vals etc.
Isotipos de inmunoglobulinas
Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de cadena
pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas:
 γ – IgG
 α – IgA
 μ – IgM. Sólo forma pentámeros
 δ – IgD
 ε – IgE
Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en función del gen
que las codifica:
 κ (Kappa) – CLκ
 λ - CLλ
Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas. Dentro de cada
grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad.
La fracción constante es la que da la capacidad efectora de la inmunoglobulina. En las IgG y las IgM, la fracción constante tiene la capacidad de activar el
complemento. Hay muchas células que reconocen la fracción constante de las
inmunoglobulinas. Esta reacción ayudará a la fagocitosis del antígeno por las
células fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores específicos para
cada antígeno, sino que sólo son necesarios los receptores que reconocen la
fracción constante de las 5 gammaglobulinas.
La ventaja de la IgM en forma de pentámeros es que una inmunoglobulina
M es suficiente para activar el complemento, mientras que hace falta de al menos dos IgG a una distancia limitada.
Los BCR son inmunoglobulinas cuya fracción constante está fijada a la
membrana. Son de diferentes isotipos (como las inmunoglobulinas).
Organización génica de las inmunoglobulinas
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Organización génica de las inmunoglobulinas
La organización génica de las inmunoglobulinas es diferente de la organización génica habitual (intrones y axones etc.).
Reordenación génica
Cadena ligera
Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios segmentos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la fracción constante.
Durante la reordenación se escoge al azar un segmento V y un segmento J.
toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se perderá. El segmento V se
acerca al segmento J, formando un lazo, que contiene muchos segmentos. Las
recombinasas (RAG-1 y RAG-2) cogen el bucle formado entre segmento V y
segmento J y los rompen así que se pierde toda la secuencia del bucle, y los
segmentos se ponen en contacto directo, adheridos.
La RNA polimerasa reconoce la reordenación en forma de segmento V-J y
allí empieza la síntesis. El mRNA contiene algunos fragmentos que se quedan en
el gen, y son considerados como intrones (se pierden). Sólo la secuencia V-J codifica la fracción variable de la inmunoglobulina.
Cadena pesada
La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un segmento D (de
diversidad) localizado entre ambos. Después del segmento J se encuentran los
segmentos que codifican la región constante de la inmunoglobulina.
Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al azar, y todo el
material genético entre estos segmentos se pierde. La RNA polimerasa reconoce
la secuencia V-D-J y empieza la transcripción allí. En las cadenas pesadas, los
dominios variables son codificados por la secuencia V-D-J. La fracción constante es codificada por un segmento que siempre es lo mismo, y de aquí se secuencia constante de aminoácidos.
Mecanismos de generación de diversidad
Las células escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados los fragmentos de DNA y no pueden recuperar la información perdida. La enzima TdT
inserta nucleótidos en la zona entre región V y J, lo que aumenta la variabilidad
de la región variable.
 El número de segmentos diferentes de las regiones V y J en la cadena ligera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy elevado.
 Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la diversidad
– Igκ – 500, Igλ – 1600, cadena pesada – 36,000.
 La asociación al azar de las cadenas pesadas y ligeras reordenadas intensifica la diversidad – 3·1010 combinaciones diferentes.
 Diversidad de unión dada por la impresición de la recombinación (TdT).
 Hipermutación somática – mecanismo que actúa una vez se ha reordenando el genoma y que implica la introducción de mutaciones puntuales
en el dominio variable.
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Organización génica de las inmunoglobulinas
Determinación de isotipos
Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la fracción
constante. Una vez la fracción variable se ha establecido, se produce la transcripción de la inmunoglobulina. Se produce el splicing alternativo del mRNA,
dando IgM e IgD (en la célula no activada se expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la misma afinidad, porque tienen la misma región
variable. Una vez expresados los BCR, la célula puede salir a la circulación.
Cuando la célula se ponga en contacto con antígeno, se activa y empieza multiplicarse. Las células hijas expresarán la IgA, IgE e IgG, en función del desarrollo
de la respuesta, por cambios de isotipos.
Cambio de clase o isotipos
El cambio de clase permite adecuar la capacidad efectora de los anticuerpos
a cada situación. Se produce durante la respuesta inmune – una célula B primero siempre sintetiza IgM e IgD y después evoluciona a producir otros isotipos. El
cambio es consecuencia de un proceso nuevo de recombinación génica.
El cambio de clase depende de las citoquinas presentes en el medio, y permite saber si una respuesta es reciente o no.
La célula B puede transformarse en célula plasmática que sintetiza IgM pentaméricas, o diferenciarse por cambio de isotipo. El cambio de isotipo se produce de forma parecida a la diferenciación de las células B – se forma un bucle de
DNA que elimina cierta parte de la secuencia de segmentos constantes. Si el
cambio de isotipo es a IgM (que es la última secuencia codificada) entonces no
se podrá hacer más cambios de isotipo; si el cambio es a cualquier otra inmunoglobulina, la célula mantendrá capacidad de cambio de clase.
Exclusión alélica
Cuando una reordenación (determinada por un alelo de un cromosoma)
funciona bien, no se producirán las otras posibles reordenaciones para la célula
– cada célula B tendrá un receptor en la membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una célula. La célula puede presentar diferentes isotipos de la misma inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de la
exclusión alélica.
TCR
Estructura
Los TCR son los receptores antígenos expresados en la membrana de las células T; están formados por dominios iguales que las inmunoglobulinas (láminas β unidas por puentes disolfuro). A diferencia de las inmunoglobulinas,
siempre están anclados a la membrana de las células T, y sólo presentan un único lugar de unión al antígeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son
glicoproteínas. Su distribución es clonal – una única especificidad por clon. Cada célula T expresa 30,000 moléculas de receptores.
Hay dos tipos de TCR, en función de las cadenas expresadas: αβ y γδ. En
humanos, las cadenas α y δ son codificadas en el cromosoma 14, mientras que
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TCR
las cadenas β y γ son codificadas en el cromosoma 7. Cada célula tiene especificidad concretada, en función de sus TCR.
Los TCR γδ fueron descubiertos después del TCR αβ, aunque filogenéticamente es más antiguo. Una proporción de los linfocitos γδ madura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD4 ni CD8. En rumiantes, el 70% de los linfocitos son de tipo γδ.
Generación de variabilidad
Los linfocitos Tαβ son los más abundantes. La cadena α es similar ala cadena
ligera (reordena segmentos V y J), mientras que la cadena β es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V, D y J). La parte constante es manos compleja, ya que no es una molécula secretada con varias versiones como las inmunoglobulinas.
La diversidad de los TCE depende de los mismos factores descritos en la síntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrómicas y las mismas enzimas), excepto el mecanismo de hipermutación somática de células B. La célula
T nunca modifica su especificidad para el antígeno, mientras que la célula B la
modifica a lo largo del tiempo, mejorando su afinidad al antígeno.
La reordenación empieza por la cadena β. Se produce en ambas cadenas el
fenómeno de exclusión alélica descrita en la reordenación de las inmunoglobulinas. Intervienen, como para las inmunoglobulinas, los mecanismos de combinaciones y de asociación de cadenas. El contacto con el péptido del antígeno depende sobre todo de la diversidad juncional: CDR3.
El TCR reconoce un trozo de antígeno, es decir, que se ha procesado dentro
de una célula. El TCR reacciona con el complejo de histocompatibilidad que incluye el MHC y el fragmento de antígeno.
Reconocimiento
El TCR es un dímero anclado a la membrana de los linfocitos T e interacciona de forma específica con las moléculas de MHC ancladas a la membrana de
células somáticas que llevan asociado un péptido, fragmento pequeño de una
proteína procedente de la protéolisis intracelular.
El TCR no interacciona directamente con el antígeno, sino que ha de interaccionar con la molécula de MHC unida a un péptido por el cual es específica.
Así, por ejemplo, cuando la célula presentadora de antígeno esté infectada, la
mayora parte de péptidos unidos a moléculas de MHC provendrán de proteínas
del patógeno (virus o bacteria).
Esta interacción TCR-MHC-péptido activa el linfocito: el TCR envía una señal bioquímica de activación al interior de la célula.
El complejo CD3
El complejo CD3 es indispensable para la transducción de la señal de activación inducida después del reconocimiento del antígeno. Pertenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas – está formado por 4 cadenas diferentes:
 Cadenas γ, β y ε tienen un dominio extracelular.
 Cadena ζ (zeta), que es intracelular.
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TCR
Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based Activation Motifs) en su cola citoplasmática. El complejo sirve para empezar la señalización intracelular – su cola intracelular es más larga que la del propio TCR, por
tanto su activación intracelular es más eficaz.
El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de antígeno para
las cadenas a y b y son capaces de activar las células T.
Co-receptores CD4 y CD8
El TCR siempre está acompañado de co-receptores. Hay dos tipos de coreceptores: CD4 y CD8. Los co-receptores interaccionan con el MHC. El TCR
reacciona con el antígeno sólo cuando se produce la interacción de los coreceptores con el MHC. Los linfocitos que tienen CD4 interaccionan con el
MHC-II, mientras que los linfocitos CD8 interaccionan con el MHC-I.
Los co-receptores son moléculas que se expresan en la membrana del los
linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los coreceptores determinan el funcionamiento de las células T – las que presentan
CD4 son células colaboradoras o “helpers”; las que presentan CD8 son citotóxicas.
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Moléculas del sistema inmunitario
MHC
Moléculas del sistema inmune
Moléculas variables:
 De membrana
o Dentro de un organismo (receptores de antígeno)

Inmunoglobulinas y BCR

TCR
o Dentro de una especie (presentadoras de antígeno)

MHC
Moléculas constantes:
 De membrana
o Moléculas accesorias (co-estimuladoras, co-receptores)
o Moléculas de adhesión
o Receptores de homing
 Solubles
o Citoquinas
MHC
El complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibility
Complex) se denomina de forma diferente según la especie: HLA (humanos), H2 (ratón), BoLa (vacas), ELA (caballos), SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las moléculas que codifican estos genes se denominan
moléculas MHC o de histocompatibilidad.
Las moléculas de MHC son presentadoras de péptidos. Son glicoproteínas
de membrana que sirven para que las células expongan a la superficie celular
una muestra de proteínas que contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una célula no infectada, o de un patógeno en una célula infectada). Esta
muestra consiste en múltiples péptidos de pequeño tamaño.
El conjunto de pasos por los cuales el antígeno de un patógeno es reducido a
péptidos apropiados para unirse a la molécula de MHC se denomina procesamiento de antígeno.
La exposición de fragmentos peptídicos a la superficie celular en conjunto
con la molécula de MHC para que puedan interaccionar con el TCR se denomina
presentación de antígeno.
17
Moléculas del sistema inmunitario
MHC
Formas de infección
La célula puede ser infectada a través de la membrana, por vesículas o por
reconocimiento del patógeno por un receptor de membrana.
Las moléculas de MHC se dividen en dos clases:
 Clase I. Especializadas en recoger péptidos que se generan en el citosol
(provienen de infección a través de la membrana).
 Clase II. Especializadas en recoger péptidos que provienen de la vía endocítica (patógeno intravesicular o reconocido por receptor.
Interacción MHC-péptido
El péptido asociado a MHC es de tamaño limitado (clase I – 9 aminoácidos;
clase II – 10-20 aminoácidos). La restricción en la clase I es el surco de unión
formado por las dos α- hélices de la misma cadena (α), lo que limita el tamaño
de péptido que puede acomodar.
Expresión
Las MHC-I están expresadas prácticamente en todos los tejidos, excepto
neuronas y hematíes. Las MHC-II sólo se expresan en células B, T (activadas),
macrófagos, células dendríticas y células del epitelio tímico. Estas células son
células presentadoras de antígenos.
MHC-I
Estructura
Las moléculas MHC-I están formadas por dos cadenas:
 α – polimórfica. Tiene tres dominios:
o 1 y 2 – parte en lámina β y parte en α-hélice. Forman una ‘cáliz’.
o 3 – dominio de inmunoglobulina.
 β-2-microglobulina. Tiene función estructural.
La estructura de la cadena α deja espacio para la adhesión de un péptido – el
surco de unión del péptido (dentro del cáliz)
Biosíntesis y transporte del MHC-I
El MHC-I necesita unirse a un péptido para salir del retículo endoplasmático; si no encuentra un péptido, no sale.
En el citosol hay maquinaria de degradación de proteínas, de la cual es el
principal el proteosoma. El proteosoma rompe proteínas mal plegadas en fragmentos de 9 aminoácidos (la media). Los péptidos son transportados al interior
del retículo endoplasmático, por una estructura denominada TAP, a la cual se
adhieren las moléculas de MHC-I. Se produce la interacción entre péptido y
MHC-I, que se transporta hacia la membrana. Cualquier proteína que se degrada al citosol puede ser presentada por las moléculas de MHC-I (tanto de metabolismo celular como de patógenos que invaden la célula).
MHC-II
18
Moléculas del sistema inmunitario
MHC
Estructura
Formada por dos cadenas, α y β. Ambas se pliegan de forma similar a la clase
I, formando un ‘cáliz’ formado por dos α-hélices. El surco de unión está formado
por ambas cadenas. Las dos cadenas se parecen en su peso molecular.
Biosíntesis y transporte de las MHC-II
Las MHC-II podrían presentar péptidos de origen citosólico, porque maduran en el RE. Sin embargo, no interaccionan con antígenos citosólicos porque
esta interacción se inhibe por la cadena invariante, que bloquea el surco de
unión. La consecuencia es que el MHC-II no puede interaccionar con péptidos
provenientes del citosol.
La cadena invariable dirige el MHC-II hacia la vía endocítica. Cuando llega
al aparato de Golgi, se empaqueta en vesículas destinadas a endosomas. Cuando
se fusiona con un endosoma, la cadena invariable se fracciona – se degrada; un
trozo de la cadena invariable adherido a el MHC-II – el clip.
Cuando la célula fagocita un patógeno, la vesícula fagocítica se dirige hacia
el endosoma que contiene MHC-II. Entonces se intercambia el clip con otro
péptido (proveniente del patógeno) con alta afinidad. Cuando termina proceso,
la vesícula empieza su transporte hacia la membrana. Una vez a la membrana, el
MHC-II ya es capaz de presentar el antígeno a las células T.
Genética de las MHC
El MHC es un complejo poligénico – hay varios genes que codifican para cada tipo de molécula. En humanos, hay tres loci de cada clase:
 Clase I
o A, B o C
 Clase II
o DR, DP o DQ
Los genes de el MHC son polimórficos y codominantes. El polimorfismo
es la variación genética dentro de una población (diversas formas alélicas para
el mismo gen). La gran variación poblacional supone una ventaja para la especie. La codominancia es la expresión simultánea de genes homólogos de ambos cromosomas. En el caso de MHC, una célula expresa las dos moléculas de
cada locus codificadas en los dos cromosomas. Por lo tanto, cada célula somática expresara al menos 6 alelos del MHC-I y, en células MHC-II positivas, 6 alelos del MHC-II.
Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC se define como el
conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que están expresados en las células de un individuo. Por ejemplo, A1, 2; B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2.
El genotipo MHC es la constitución genética de un individuo (se expresa o
no). Genotipo MHC informa no sólo de los alelos sino de su situación en los diferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3,
DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2.
19
Moléculas del sistema inmunitario
MHC
El haplotipo MHC es la combinación de los alelos del MHC heredados en
bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1 será
uno de los haplotipos del caso anterior.
El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos a asociarse entre sí, formando haplotipos más frecuentes que lo previsto por asociación aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la
población caucasoide es mucho mayor que la esperada por la combinación aleatoria de los tres alelos.
Cada antígeno puede dar lugar a cientos de péptidos diferentes. Cada uno de
las MHC selecciona alguno. Para cada una de las combinaciones MHC-péptido
habrá al menos un linfocito T con receptor específico. La existencia de múltiples
genes de cada tipo de molécula de MHC aumenta las posibilidades de encontrar
una combinación que sea reconocida por los linfocitos T.
La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los loci. Luego, disponen de una buena variedad de tipos de moléculas de MHC para muestrear las proteínas de los patógenos.
A nivel de población, existe una enorme variedad de moléculas de HLA disponibles. Es improbable que un patógeno consiga modificar sus proteínas hasta
el punto de que no sean reconocibles por el HLA de ningún individuo.
Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que aniquile la especie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy consanguíneas).
Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan con el péptido. Cada alelo MHC introducirá un sesgo diferente en el tipo de péptido que
pueda ‘demostrar’ y presentar. Hay proteínas cuyos péptidos no son apropiados
para ser presentados por un determinado haplotipo de MHC.
Este fenómeno no se da en la especie humana de forma fácilmente detectable pero sí en animales consanguíneos inmunizados con homopolímeros proteicos (contienen pocos péptidos posibles). Así se ha descubierto que los genes del
MHC actuaban como genes de inmunorespuesta (Ir).
Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas según la especie:
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 Humano – cromosoma 6
 Vaca – cromosoma 23
 Ratón – cromosoma 17
 Cerdo – cromosoma 7
Moléculas del sistema inmunitario
MHC
Los genes del MHC se clasifican en tres clases
 Clase I. Se divide en dos grupos, a y b.
o a. presentadoras de péptidos endógenos, de distribución ubicua.
o b. distribución restringida, función desconocida (reguladora?)
 Clase II. Presentadoras de péptidos exógenos. De distribución limitada
(APCs). Inician la respuesta inmune.
 Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores del complemento, citoquinas, proteínas de heat shock etc.
Restricción del MHC
Doherty y Zinkernagel descubrieron que para que los linfocitos T pudieran
matar las células infectadas por un virus, la diana tenía que expresar su mismo
haplotipo MHC. A este fenómeno se le llamaron HLA y también se aplica a la
interacción macrófago-linfocitos y linfocito B-linfocito T.
La educación tímica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce el MHC
propio. Diferentes alelos HLA pueden demostrar diferentemente la misa proteína.
MHC y enfermedad
Las moléculas de MHC regulan la función del sistema inmune. Ciertos MHC
determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades. La selección de animales
se hace teniendo en cuneta esta característica, seleccionando animales menos
susceptibles. Ejemplos:
 Enfermedades infecciosas en vacas
o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV
o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV
o Bola-Aw8 determinan más seropositivdad a BL
o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis
 Hipersensibilidad en caballos
o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de insectos.
 Autoinmunidad en pollos
o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune
 Cáncer en caballo
o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a tumores sarcoides.
21
Moléculas del sistema inmunitario
MHC
MHC y transplante – historia paralela
El MHC se definió como el complejo genético responsable del rechazo de
tumores y de injertos (transplantes).
Prehistoria
 Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC), Europa a siglo XVI.
 Base genética de rechazo de tumores en ratón: Jensen 1903, Tyzzer 1909.
 Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos. Aloantígeno.
Codominancia entre genes del rechazo.
Historia
 1936: Gorer, primeros antígenos de histocompatibilidad con aloantisueros.
 1943: Medawar, bases inmunológicas del rechazo de injertos.
 1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a transplantes.
 1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2: definición del
complejo principal de histocompatibilidad.
 1958: Dausser define el primer antígeno de histocompatibilidad humano
(HLA).
 1967: se empieza a definir HLA como clusters genético de varios genes.
 1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restricción genética de
la respuesta T: función del MHC en la respuesta inmune.
 1981: Klein, dos tipos de moléculas, clase I y clase II.
 1987: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase I.
 1992: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase II.
 1996: estructura cristalográfica del complejo TCR-MHC.
Otros aspectos del HLA
 Demostración de preferencias sexuales determinados por el MHC.
 Abortos más frecuentes de los fetos de individuos HLA similares.
 Esturados antropológicos e históricos
o Permite seguir la diversificación de especies.
o Permite calcular la distancia genética entre poblaciones.
o Cuestiona la hipótesis de evolución individual
 Interés en medicina forense – pruebas de paternidad
Células del sistema inmune
22
Carnívoros:
 2% eosinófilos
 70% neutrófilos
 28% linfocitos
Células del sistema inmune
Linfocitos
o 20% CD8
Rumiantes
o 45% CD4
 60% linfocitos y monócitos
o 15% NK
o 25-70% linfocitos T γδ
o 20% B
 10% eosinófilos
 30% neutrófilos
Linfocitos
Los linfocitos son las únicas células del organismo que tienen receptores específicos de antígeno. Son las células responsables de la respuesta inmune específica.
Los linfocitos expresan receptores de distribución clonal – cada célula expresa un único receptor, diferente del que expresan las otras células. Durante la
maduración, se generan los receptores y se eliminan las células que expresan
receptores autoreactivos. Una vez a la periferia, si los linfocitos encuentran un
antígeno, se produce la expansión clonal de las células específicas.
Linfocitos a la periferia
 Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral. Producen anticuerpos.
 Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos:
o Según el receptor: αβ y γδ.


Según el co-receptor:

CD4

CD8.
Según la función:

Citotóxicas (CTL)

Colaboradoras CD4

Inflamatorias (Th1)

Colaboradoras (Th2)
23
Células del sistema inmune
Otras células del sistema inmune
Maduración de los linfocitos
El timo es el órgano de maduración de los linfocitos T. En el timo es evidente una división estructural en corteza, que se caracteriza por elevada densidad
celular, y médula, caracterizada por la presencia de células dendríticas y macrófagos, y densidad celular inferior.
El sistema inmune es tolerante al propio organismo – puede distinguir péptidos originarios del metabolismo propio de proteínas de los péptidos originados por infección. La selección tímica es uno de los pasos claves en el proceso de
selección de linfocitos, que permite la tolerancia central.
Cuando los precursores de los linfocitos T llegan al timo, empiezan a proliferar. A este estado todavía están indiferenciados. En el timo se encuentran factores de crecimiento que provocan esta proliferación celular. Los timocitos todavía
no presentan ni TCR ni co-receptores – son doble negativos (double negative).
Los timocitos mantienen cierta tasa de división, hasta que acaban las divisiones y empiezan ordenar su TCR y expresar CD3 y ambos co-receptores (CD4 y
CD8), pasando a ser células doble positivas (double positive).
La célula doble positiva ya no se encuentra en el área subcapsular; tiene los
elementos suficientes para interaccionar con MHC. Se encuentran en contacto
con otros timocitos y las células del epitelio tímico, que son célula presentadoras
de antígeno.
El timocito puede interaccionar con ambos MHC, porque expresa los dos coreceptores. Cuando interacciona con algún MHC, la célula recibe señal de supervivencia. Las células que no interaccionan (por la razón que sea) se mueren
por apoptosis. Las células que se mueren son restringidas por MHC propio. Este
proceso dura 3-4 días. Los timocitos que sobreviven la fase de selección positiva
se diferencian en CD4+ y CD8+ transformándose en SP (single positive).
Los timocitos se desplazan a la zona cortico-medular, en la cual se da la selección negativa. Los timocitos que interaccionan con el MHC que les corresponde con alta afinidad, se mueren por apoptosis. A la periferia salen sólo los
linfocitos que reconocen los MHC que presentan péptidos propios del organismo, pero a afinidad muy baja.
Las células que han sufrido ambos tipos de selección (positiva y negativa) ya
no son tan proliferativas, hasta que se activen por contacto con antígeno.
La maduración de los TCR αβ y γδ es independiente – los linfocitos son células de linaje diferente con un precursor común. Las células γδ aparecen primero
y las células αβ aparecen dos días después. En animales KO del gen δ, hay desarrollo normal de las células αβ y en KO del gen β hay desarrollo normal de las
células γδ. La expresión de la proteína silenciadora del gen γ es necesaria para
que haya expresión de αβ. Los linfocitos T γδ se reordenan en el timo, pero no se
ha descrito ningún proceso de selección. Una vez salidos del timo, colonizan órganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe su mecanismo de función.
Los linfocitos B se maduran en la médula ósea; su proceso de maduración es
desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo IgM e IgD. Esta célula es
madura y naive o preinmune (todavía no se ha puesto en contacto con antígeno). Cuando la célula se pone en contacto con el antígeno que le corresponde,
24
Células del sistema inmune
Otras células del sistema inmune
sufre cambio de isotipo, que provoca la expresión de IgG, IgA o IgE (célula B de
memoria).
Los linfocitos V se concentran en los órganos linfoides secundarios, donde se
suele producir la interacción entre antígeno y linfocitos. Los linfocitos V también se pueden especializarse en la síntesis de anticuerpos, dejando de expresar
el BCR y transformándose en células plasmáticas. Después de esta trasformación, la célula sintetiza anticuerpos durante 3-4 días, hasta que se muere. La
síntesis de anticuerpos tiene lugar en la médula ósea y órganos linfoides secundarios.
En a médula ósea los linfocitos B sufren la inducción de tolerancia, parecida
al proceso de selección tímica (no se conoce del todo el proceso). Las células B
que no llegan a un órgano linfoide secundario, tienen vida media más corta que
células B en folículos linfoides.
Células presentadoras de antígeno
Las células T son las células claves de la respuesta inmune, ya que la desencadenan. Para activar las células T, hace falta la presentación de antígeno. Hay
varias células presentadoras de antígeno. Requerimientos para la presentación
de antígeno:
 Capacidad de captación del antígeno
 Capacidad de procesamiento del antígeno
 Expresión de moléculas clase II
 Expresión de moléculas co-estimuladoras (señales secundarias)
 Expresión de moléculas de adhesión
Las células B son células presentadoras de antígeno, capaces de captar
cualquier antígeno y especialmente eficaces en los tejidos linfoides.
Los macrófagos adquieren los antígenos a través de la fagocitosis, que incrementa la expresión de MHC-II. Los macrófagos pueden presentar antígenos
de la vía endocítica y de la vía plasmática. Se localizan en tejido conjuntivo, tejido linfoide y en cavidades corporales (como la cavidad peritoneal).
Las células dendríticas son consideradas las mejores células presentadoras
de antígeno. Captan los antígenos en el tejido. Pueden captar virus, porque son
altamente sensibles a estructuras víricas. Expresan MHC y co-estimuladores de
forma constitutiva; pueden presentar cualquier antígeno posible (virus, alergenos etc.). Se encuentran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez activadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar el antígeno a
los linfocitos.
Procesamiento y presentación del antígeno
En macrófagos, la entrada por vía endocítica (fagocitosis), el procesamiento
se da en fagosomas y la presentación es por MHC-II a células CD4 (Th1).
En células B, la entrada es por endocitosis vía receptor; sólo son capaces de
presentar antígeno que reconoce la inmunoglobulina de superficie. El procesamiento en endosomas, y la presentación es por MHC-II a células CD4 (Th2).
25
Células del sistema inmune
Otras células del sistema inmune
En las células dendríticas, la entrada es por fagocitosis, endocitosis, macropinocitosis o infección; el procesamiento se da en fagosomas o en citoplasma; la
presentación por MHC-II a células CD4 y CD8.
Por vía endógena, cualquier célula que expresa MHC-I y sea infectada por
un virus es capaz de presentar antígeno a células CD8. Algunas células en presencia de citoquinas expresan MHC-II y podrían presentar antígeno a células
CD4 en ciertas condiciones.
Macrófagos
Los macrófagos son los monócitos en tejidos. A diferentes tejidos se conocen
con diferentes nombres:
 Microglía (SNC)
 Células de Kupffer (hígado)
 Células mesangiales (riñón)
 Macrófagos alveolares (pulmón)
 Macrófagos peritoneales
Los macrófagos expresan en su superficie diferentes receptores:
 Receptores de la fracción constantes de las inmunoglobulinas: FcγR, FcαR
y FcεR.
 Receptores para el complemento: C3b, C3bi, C5a y C1q.
 Receptores para moléculas de la inmunidad innata: PRRs, CD14, scavenger
y Rcs.
 Receptores para MBP y PCR.
Los macrófagos contienen en su interior vesículas con proteínas bactericidas
(como la lisozima) y enzimas líticas (colagenasa, elastasa, lipasa); también tienen la capacidad de producir radicales libres oxidantes, que son bactericidas.
Los macrófagos también tienen función secretora; producen moléculas como factores del complemento, coagulantes, quimioquinas y citoquinas (como
IL-1β, IL-6, TNF-α y IL-12).
Cuando los macrófagos se activan, expresan MHC-II y moléculas coestimuladoras que junto con su capacidad de procesar antígeno, los convierten
en células presentadoras de antígeno.
Células dendríticas
Las células dendríticas se generan en la médula ósea. En sangre son poco
abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se intercalan en el tejido. En función del tejido en el cual se encuentran, reciben diferentes nombres (a
piel se denominan células de Langerhans; en el timo y otros órganos linfoides se
denominan células dendríticas interdigitales).
Las células dendríticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general son muy
activas captando antígenos. Maduran sufriendo al menos dos estados diferentes
para convertirse en las células especializadas en presentación de antígeno en el
tejido linfoide:
26
Células del sistema inmune
Otras células del sistema inmune
 Migran por vía sanguínea a los tejidos y órganos periféricos donde sufren
la primera fase: alta capacidad de captación de antígeno por fagocitosis
vía diversos receptores o macropinocitosis. En esta fase expresan poco
MHC y moléculas co-estimuladores.
 Activación por contacto con antígeno provoca la pérdida de la capacidad
de captación e incremento de la expresión de MHC, co-estimuladoras y
moléculas de adhesión. La activación induce migración vía los vasos linfáticos aferentes hacia los nódulos linfáticos regionales u otros órganos linfoides secundarios, donde presentarán el antígeno a los linfocitos.
Linfocitos NK
Los linfocitos MK son linfocitos grandes con citoplasma granular, que no
presentan receptores de antígeno. Tiene gran importancia en la inmunidad innata.
Son componentes primarios de la respuesta antivírica, después de la aparición del interferón α y β. No matan los virus sino que disminuyen la carga viral,
antes de que aparezca la inmunidad adquirida y específica mediada por los linfocitos T CD8.
Son más eficientes después de activarse por citoquinas. Intervienen en la
inmunidad específica produciendo citoquina tales como IFN-γ.
En infecciones víricas y en tumores, se reduce la expresión de MHC-I. La
expresión reducida de MHC-I es detectada por la célula NK, que responde lisando la célula. El MHC-I interactúa con un receptor de linfocito NK (Kir) que
tiene efecto inhibitorio sobre la célula NK.
El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los linfocitos
CD8, por granzimas y perforinas que lisan las células diana.
Mastocitos
Los mastocitos son células grandes con citoplasma rico en gránulos de secreción localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de forma estable a IgE mediante su receptor FcεR, que tiene elevada afinidad.
La interacción de las IgE unidas a la membrana del mastocito con un antígeno envía una señal al núcleo, que provoca la desgranulación. La desgranulación libera mediadores inflamatorios al tejido cercano, que provocan una inflamación local, que recluta células y proteínas requeridas para combatir el foco de
infección.
Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan como
hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en respuesta a estímulos –
no hay cantidades preformadas y preparadas para liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiológico.
Las citoquinas son péptidos producidos durante las fases efectoras de la respuesta inmune natural y específica, mediando y regulándola. Su secreción requiere síntesis proteica y transcripción de mRNA. Su vida media es corta, y su
acción es muy corta.
27
Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Actúan
sobre receptores específicos de alta afinidad. A veces, ciertos receptores son comunes para más de una citoquina. Son difíciles de estudiar, porque tienen múltiples dianas y efectos. Acciones sinérgicas y antagónicas determinan el tipo de
respuesta inmune.
Las citoquinas regulan mutuamente su producción, por mecanismos de
feedback negativo (acción autocrina negativa).
Las citoquinas presentan varias características:
 Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una célula del sistema inmune
actúa de forma diferente sobre las diferentes células diana, induciendo
efectos diferentes en cada tipo de célula diana.
 Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto.
 Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto amplificado, cada una incrementa el efecto de la otra.
 Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de otra.
28
Citoquinas y quimioquinas
Citoquinas de la inmunidad innata
Citoquina
Células productoras
Dianas principales y efectos biológicos
Factor de necrosis
tumoral (TNF)
Macrófagos, células T
Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación).
Hipotálamo: fiebre.
Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.
Músculo, tejido adiposo: catabolismo.
Apoptosis en muchos tipos celulares
Interleucina 1 (IL-1)
Macrófagos, células endoteliales,
algunas células epiteliales
Células endoteliales: activación (inflación, coagulación)
Hipotálamo: fiebre
Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda
Quimioquinas
Macrófagos, endotelio, células T,
fibroblastos, plaquetas
Leucocitos: quimiotaxis, activación
Interleucina 12 (IL-12)
Macrófagos, células dendríticas
Células T: síntesis de IFN-γ, incremento de actividad citotóxica.
Células T: diferenciación en Th1
Interferón I
Macrófagos: IFN-α
Fibroblastos: IFN-β
En todas las células: defensa antiviral, incremento de la expresión de MHCI.
Interleucina 10 (IL-10)
Macrófagos, células T (Th2)
Macrófagos: inhibición de la producción de IL-12, Expresión de moléculas
co-estimuladoras y MHC-II.
Células B: proliferación.
Interleucina 6 (IL-6)
Macrófagos, células endoteliales,
células T
Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.
Células B: proliferación de células productoras de anticuerpos
Interleucina 15 (IL-15)
Macrófagos, otros
Células T y NK: proliferación
Interleucina 18 (IL-18)
Macrófagos
Células T y NK: síntesis de IFN-.
Células NK: activación
Quimioquinas
Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades quimiotácticas
que inducen a células con receptores apropiados a migrar hacia el gradiente
de quimioquinas. Son las primeras citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su función principal es la de atraer los leucocitos: monócitos, neutrófilos y
otras células efectoras sanguíneas. Otras funciones descritas son la participación
en la ontogenia de linfocitos y angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos).
Las quimioquinas son producidas por células de la inmunidad natural y específica.
Las quimiquitas se dividen en dos grandes grupos:
 CC. Quimiquitas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo aminoterminal.
o Inducen la migración de monócitos y otras células.
o Inducen la migración de leucocitos y células T efectoras.
 CXC. Quimiquitas con dos cisteinas separadas por otro aminoácido.
o Quimioquinas que presentan un motivo glutamato-leucina-arginina
inducen la migración de los neutrófilos.
o Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen la migración
de linfocitos B.
Las quimioquinas son producidas por múltiples células en respuesta a una
infección bacteriana, virus y agentes que pueden causar daño físico, como por
ejemplo sílice o cristales de urato en el intestino. La producción de un gradiente
de quimioquinas hacia la infección dirige a los fagocitos hacia el lugar donde se
inicia la infección.
29
Citoquinas y quimioquinas
 Disminuyen el rolling de las células sobre el endotelio cercano al sitio de
inflamación y estabilizan su unión al endotelio, ya que inducen un cambio
en la conformación de las moléculas de adhesión (integrinas leucocitarias),
lo que permite la extravasación de los leucocitos al tejido inflamado.
 El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de unirse a
proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte sólido por donde los
leucocitos migran.
La infección y el daño tisular inician la producción del gradiente. Las diferentes quimioquinas que se van secretando permiten seleccionar el tipo de células infiltradas; los neutrófilos son los primeros que llegan al lugar de infección,
seguidos por monócitos, y por últimas, células dendríticas inmaduras.
Las células epiteliales, enterócitos y endoteliales responden a la infección liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la quimiotaxis se células inflamatorias (CXC atrae neutrófilos y CC atrae los eosinófilos, monócitos y células
T).
Células T y leucocitos activados por las quimiquitas inducen el cambio conformacional de las integrinas expresadas que se unen con más afinidad a sus ligandos en el endotelio, activado por la propia infección, se estabilizar su fijación
al endotelio y la subsiguiente extravasación al tejido infectado. La entrada de
células inflamatorias y linfocitos induce la repuesta inmune contra los antígenos
del patógeno y su eliminación.
TNF-α
El efecto biológico de TNF-α depende de su cantidad.
 Cantidad baja. Provoca inflamación local: activación del endotelio y leucocitos.
 Cantidad moderada. Provoca efectos sistémicos: fiebre, secreción de proteínas de fase aguda y mielopoyesis.
 Cantidades altas. Provoca shock séptico, que afecta el corazón, vasos sanguíneos e hígado.
IL-12
La interleucina 12 se secreta en respuesta al patógeno por los macrófagos y
células dendríticas. Es la primera citoquina que permite el desarrollo de la respuesta inmune específica. Actúa sobre elementos de la inmunidad innata. Viaja
hacia el nódulo linfático y allí tiene efecto.
Efectos biológicos de la IL-12:
 Estimulación de secreción de IFN-γ en linfocitos T (CD4 y CD8) y células
NK.
 Incremento de la actividad citolítica, en células NK y linfocitos T CD8.
La IL-12 se secreta tanto in situ como en el nódulo linfático. Las células dendríticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al nódulo linfático vía linfa.
Se sitúan en la zona paracortical y secretan la IL-12. Los linfocitos que han reconocido el antígeno, responden a este estímulo y viajan hacia el tejido inflamado.
30
Citoquinas y quimioquinas
Citoquinas de la inmunidad adquirida
Citoquina
Células productoras
Dianas principales y efectos biológicos
Interleucina 2 (IL-2)
Células T
Células T: proliferación, aumento en síntesis de proteínas
Células NK: proliferación y activación.
Células B: proliferación y síntesis de anticuerpos
Interleucina 4 (IL-4)
Células T CD4 (Th2) y mastocitos
Células B: cambio de isotipo a IgE.
Células T: diferenciación a Th2, proliferación
Mastocitos: proliferación
Interleucina 5 (IL-5)
Células T CD4 (Th2)
Eosinófilos: activación
Células B: proliferación, producción de IgA
Interferón γ (IFN-γ)
Células T (Th1), células NK
Macrófagos: activación, incremento de funciones antimicrobianas.
Células endoteliales: activación.
Muchas células: incremento de expresión de MHC
Factor transformador
de crecimiento β (TGFβ)
Macrófagos, células T
Células T: inhibición de la proliferación y funciones efectoras
Células B: proliferación, producción de IgA
Macrófagos: inhibición
Linfotoxina (LT)
Ululas T
Reclutamiento y activación de neutrófilos, organogénesis del tejido
linfoide
La IL-2 es sintetizada por células CD4. Es un factor primordial de la proliferación de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF-γm, son las citoquinas
más importantes de la respuesta inmune adaptativa. La célula T, que ha reconocida el antígeno, sintetiza IL-2.
La célula T puede diferenciarse en dos tipos:
 Th1. Célula T CD4+ que sintetiza IL-4.
 Th2. Célula T CD4+ que sintetiza IFN-γ.
Efectos biológicos de la IL-4:
 Macrófagos: inhibición de la activación del macrófago.
 Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratón) e IgG1 (humano).
 Linfocitos T CD4: desarrollo y expansión de linfocitos T Th2.
Efectos del IFN-γ:
 Macrófagos: activación e incremento de la actividad antimicrobiana.
 Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y no a
IgE).
 Linfocitos T CD4: desarrollo de células T efectoras Th1.
 Células presentadoras de antígeno: incremento de la expresión de MHC.
Dicotomía Th1 y Th2
La célula T helper (Th) puede transformarse en una célula Th1 o Th2. La
primera puede activar células T y macrófagos, por tanto desencadena la respuesta celular; la célula Th2 desencadena la respuesta humoral, provocando la
liberación de IgE, que desgranula eosinófilos, basófilos y mastocitos. Una célula
T sólo puede dar una de estos dos tipos; sin embrago, en cualquier respuesta
inmune coexisten las dos, pero un tipo predomina sobre el otro.
Otras moléculas del sistema inmune
31
Otras moléculas del sistema inmune
 Fase de reconocimiento:
o Co-receptores y moléculas accesorias: estabilizan y facilitan la
transducción de señales.

TCR, CD3, CD4, CD8.

BCR y complejo co-receptor (CD19, CD21 y TAPA-1
 Fase de activación:
o CD28 – B7 (CD80)
o CD40 – CD40L
 Fase efectora
o Moléculas de adhesión

Selectinas: L, E, P.

Adresinas: CD34, glycam, MadCam

Integrinas: LFA1, VLA.

Familia de las inmunoglobulinas: ICAM, VCAM
o Receptores de la fracción constante: FcRγ, FcRε y FcRα.
o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas, Fas.
32
Otras moléculas del sistema inmune
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Esta familia incluye gran variedad de moléculas de membrana que presentan al menos una secuencia que se pliega en forma del dominio de las inmunoglobulinas (láminas β con puentes disulfuro). La familia incluye:
 Inmunoglobulinas
 B7-1 y B7-2
 TCR
 Thy-1
 MHC-I y MHC-II
 FcγRII
 CD2
 IL-1R
 CD3γ (δ,ε)
 ICAM-1
 CD4
 p-IgR
 CD8
 VCAM-1
 CD28
Reconocimiento de antígeno por linfocitos
Células T
Para la activación de la célula T, es necesario el reconocimiento del péptido
presentado por la célula APC, que es la primera señal. Sin embargo, este reconocimiento no es suficiente para activar la célula T.
La activación de la célula T requiere una segunda señal, que es la reacción de
adhesión entre LFA-1 y ICAM-1 o entre CD28 y B7 (1 o 2). La LFA-1 cambia su
conformación como consecuencia de su unión a su ligando. Este cambio de conformación incrementa su afinidad al ligando, lo que produce adhesión entre la
célula T y la APC. Este proceso sucede tanto en la activación de células T CD4
como CD8.
Células B
El BCR está acompañado de dos cadenas que se encargan de la señalización
hacia el núcleo (el BCR tiene cola citoplasmática corta) – las Igα y Igβ (ambas
tienen cola citoplasmática más larga que el BCR). Los co-receptores de la célula
B son tres, uno de los cuales reacciona con las moléculas del complemento que
opsonizan el antígeno. Esta activación es la primera señal de la célula B. La mayoría de los antígenos, cuando están opsonizados, activan la célula B por este
mecanismo. Para la activación de la célula B es necesaria una 2ª señal, igual que
en la célula T.
La célula B, al reaccionar con el antígeno, fagocita el antígeno y lo procesa. A
la vez empieza expresar MHC-II, para la presentación del antígeno. La célula B
presenta el antígeno a una célula Th2, productora de IL-4.
La 2ª señal de la célula B es la interacción entre su molécula de CD 40 y el ligando correspondiente expresado en la célula Th2. La célula B también presenta
un receptor para la IL-4, y éste interacciona con la interleucina (la IL-4 es una
parte de la 2ª señal). La activación de la célula B induce su migración hacia un
folículo, con el fin de la formación del centro germinal.
33
Otras moléculas del sistema inmune
Circulación de los linfocitos
Las moléculas de adhesión están implicadas en el proceso de extravasación.
Los linfocitos en sangre periférica circulan en la sangre durante unos 30 minutos. 42% de los linfocitos penetran al bazo, y se quedan allí unas 5 horas, y
vuelven a la circulación general. Otros 42% penetran los nódulos linfáticos por
venas de epitelio alto, y permanecen allí unas 12 horas. Del linfonodo salen el
52% de los linfocitos, a través de los vasos linfáticos eferentes, y a través de la
circulación linfática vuelven a la circulación general. Otros 10% salen de la circulación general hacia tejidos extralinfoide, como mucosas, piel, cerebro e hígado, y ya no vuelven. Una proporción desconocida se dirige hacia la médula ósea
y el peritoneo, y no vuelve a la circulación general. En un día 1 linfocito puede
recorrer todo el organismo. Esta circulación favorece la exposición del linfocito
al antígeno.
Moléculas de adhesión
El endotelio vascular regula la migración de los linfocitos de los diferentes
elementos celulares.
CAM (Cell Adhesión Molecules). Responsable de la regulación del movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas de endotelio
alto) o de forma inducida, durante la respuesta inflamatoria. También participan en el reconocimiento de antígeno. Estas moléculas incluyen las integrinas,
inmunoglobulinas y las selectinas.
Las selectinas son responsables del primer contacto entre leucocito y el
endotelio. Las selectinas son variables, y cada una corresponde a un tipo celular:
 E-selectinas. Reaccionan con endotelio.
 L-selectinas. Reaccionan con leucocitos.
 P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.
Los ligandos de las selectinas son:
 L-selectinas unen CD34 y Gly-CAM expresadas en células endoteliales.
 E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando 1) expresada en neutrófilos.
Las integrinas refuerzan el contacto entre la célula y el epitelio.
 LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM
 VLA-4 (linfocitos, monócitos). Se une a VCAM-1
 VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina
Las moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a moléculas
de adhesión:
 CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3
 ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1
 LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2
34
Otras moléculas del sistema inmune
Recirculación de los linfocitos
La extravasación de los leucocitos se produce en forma de cascada de procesos, interacciones entre la célula epitelial y el leucocito: rodamiento --> activación --> reforzamiento --> trasmigración.
1. Enganchamiento y rodamiento-rebote. La célula se aproxima al endotelio y se une a selectinas. Los granulócitos y monócitos ruedan y
los linfocitos rebotan.
2. Activación. Las quimioquinas inducen la selectividad de los leucocitos, según los receptores que presentan. Las quimioquinas tienen
papel doble: inducen quimiotaxis y activan la función integrina (inducen cambio de conformación que incrementa la afinidad de la integrina hacia su ligando).
3. Reforzamiento. Las integrinas paran la circulación y cambian morfológicamente (polarización) las células para que inicien la trasmigración a través del epitelio.
4. Trasmigración. Las integrinas en conjunto con el citoesqueleto y la
colagenasa provocan la extravasación por diapédesis.
Receptores de células NK
Las células NK expresan una serie de receptores, de diferentes tipos:
 Activadores. Interacciones con ligandos da señal positiva de activación al
núcleo, que provoca la desgranulación de vesículas de granzimas y perforinas).
 Inhibidores. Envían una señal inhibitoria al núcleo.
La competencia entre los dos tipos de receptores es la que determina la activación de la célula NK ante una célula tumoral o infectada por virus.
Receptores de la fracción constante (FcR)
Los receptores de la fracción constante son moléculas de la superfamilia de
las inmunoglobulinas. Son muy específicos de cada isotipo, pero pueden variar
en su afinidad (hay receptores de alta afinidad, y de baja afinidad). Hay varios
tipos de receptores, que se pueden agrupar en dos clases:
 Receptores activadores que participan en la fase efectora, activando la desgranulación de los fagocitos y facilitando la fagocitosis.
 Receptores reguladores, que inhiben la función celular en células B.
La respuesta inmune – fase de activación
1ª fase – reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y B.
Primera señal
Receptor–antígeno (o MHC y antígeno)
Co-receptor–ligando
Segunda señal
ligando–molécula co-estimuladora
2ª fase – activación celular.
35
La respuesta inmune – fase de activación
1. Transducción de señales al interior de la célula (cascada bioquímica
de segundos mensajeros).
2. Activación de la transcripción de una serie de genes.
3. Expresión de nuevas proteínas de superficie.
4. Secreción de citoquinas activadoras del crecimiento autocrino y paracrino (IL-2).
5. Inducción de actividad mitótica (proliferación y expansión clonal).
3ª fase – activación de la función efectora.
4ª fase – regulación de la respuesta inmune
El antígeno
No cualquier sustancia es igualmente inmunogénica. Factores que influyen
la capacidad inmunogénica de la sustancia:
 Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD.
 Epítopos repetitivos. Cuanto más se repite el epítopo más interacciona con
el anticuerpo.
 Particulada. Se captan más fácilmente.
 Solubles. Menos inmunogénicos.
 Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes). Mayor respuesta.
 Concepto de hápteno: molécula de tamaño inferior al mínimo para inducir
una respuesta inmune, pero que induce respuesta cuando esté unida a una
proteína carrier (por ejemplo la albúmina). Muy frecuente en fármacos.
36
La respuesta inmune – fase de activación
Activación de la inmunidad innata y adaptativa
La vía de entrada del antígeno influye el tipo de respuesta según las células
que encuentre.
 Intradérmica. Células dendríticas de Langerhans.
 Subcutánea. Macrófagos y células dendríticas.
 Mucosa. MALT – células M y células dendríticas.
 Sanguínea. Bazo y SRE – macrófagos y células dendríticas.
Los macrófagos fagocitan el antígeno por fagocitosis mediada por receptor.
Tiene receptores para el complemento, la manosa, el MBL y PCR, TLRs etc.
Las células dendríticas inmadura capta el antígeno por macropinocitosis, y
tiene receptor para la manosa, TLRs y es CD32 positiva. La célula dendrítica madura presenta MHC-II, B7 y ICAM-1.
Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antígeno se presenta a
células, lo que desencadena este tipo de respuesta. No siempre se da – a veces la
inflamación local producida por la inmunidad innata es suficiente para eliminar
el antígeno, entonces no se activa la inmunidad adaptativa.
Las células que han encontrado antígeno, se liberan de su anclaje a la matriz
extracelular. El incremento de presión debido a la inflamación (incremento de
volumen líquido) incrementa el flujo linfático, que arrastra las células hacia los
nódulos linfáticos locales. Las células llegan al nódulo por los vasos linfáticos
aferentes, que desembocan a nivel paracortical del linfonodo.
La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de endotelio alto
(HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y es muy abundante en
células T, células dendríticas, macrófagos y células B, y. Esta densidad células
permite el contacto necesario entre las células presentadoras de antígeno (APC)
– las células dendríticas y los macrófagos, a las células T CD4+, que se activan y
luego dirigen la respuesta inmune adaptativa.
El linfocito T se activa tras recibir señales procedentes de sus ligandos
(MHC-II se une a TCR; CD28 se une a B7). La célula activada, por acción de su
entorno, podrá diferenciarse en uno de dos tipos celulares:
 Th1. Produce IL-2 y IFN-γ.
 Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13.
Una célula puede ser sólo una u otra (dicotomía). En general, se producen
ambos tipos pero uno predomina sobre el otro, caracterizando la respuesta inmune.
La célula T CD4+ activada ya es una célula efectora, que ejerce su efecto mediante citoquinas. La activación de la célula T CD8+ es secundaria a la activación
de la célula CD4.
La IL-4 y CD40 activan las células B. Ambas constituyen la 2ª señal de las células B.
37
La respuesta inmune – fase de activación
Activación de las células B
Las células B no son abundantes en el tejido, pero son abundantes en los linfonodos (tanto en la zona paracortical como en los folículos corticales), donde
lleva a cabo su activación.
El BCR reconoce el antígeno sólo cuando esté opsonizado por el complemento. El BCR, junto con el antígeno, se invagina y forma una vesícula. Ésta se
une a un lisosoma, y se produce el procesamiento del antígeno para su presentación por MHC-II. Las células B pueden presentar sólo el antígeno específico a su
BCR.
La IL-4 procedente del linfocito T, en conjunto con el estímulo procedente
del BCR, activa la célula B. Cuando la célula B se activa, empieza a formar un
folículo multiplicándose. Algunas de sus descendientes se evolucionarán en células plasmáticas productoras de IgM; las células BB que no se diferencias en
células plasmáticas migan hacia el córtex para formar un folículo secundario,
con centro germinal.
El centro germinal está formado por células B activadas, que empiezan dividirse, lo que se observa en la zona oscura del folículo (elevada densidad celular).
El DNA de sus dominios variables sufre hipermutación somática, lo que implica
expresión de otro BCR, que tendrá la misma especificidad, pero afinidad diferentes. En el centro del folículo hay células foliculares dendríticas, que expresan
receptores de PAMPs y Fc, por tanto pueden captar externamente el antígeno.
La célula B puede comprobar la afinidad de su BCR hacia el antígeno; sólo sobreviven las células con BCR con afinidad más elevada hacia el antígeno. Las células sobrevivientes sufrirán el cambio de isotipo en función de las citoquinas
presentes.
Parte de las células con cambio de isotipo e hipermutación somática se diferenciarán en células de memoria y células plasmáticas.
Células foliculares dendríticas
Las células foliculares dendríticas (FDC) son células de origen no hematopoyético, fe función bien diferenciada de las APC profesionales. No expresan MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su localización es exclusiva de los
centros germinales de los folículos linfoides secundarios, donde se produce
la activación de los linfocitos B. Expresan en membrana altos niveles de receptores de inmunoglobulinas y de complemento. Estos receptores unen inmunocomplejos (complejos anticuerpo-antígeno) con gran eficiencia, lo que facilita la
activación de los linfocitos B en los órganos linfoides secundarios. Estos inmunocomplejos quedan retenidos sobre la superficie de las células foliculares dendríticas durante periodos largos (semanas-meses y hasta años) formando acumulaciones llamadas iccosomas. La presencia de inmunocomplejos en la
membrana de las células foliculares dendríticas es esencial en la maduración de
afinidad de los linfocitos B en el CG y en el mantenimiento de la memoria inmunológica.
Cooperación B-T necesaria para cambio de isotipo
Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos. Las citoquinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la producción de ciertos
isotipos. Gran parte del efecto inhibido es probablemente el resultado del cambio de isotipo dirigido hacia otro isotipo.
38
La respuesta inmune – fase de activación
Citoquina IgM
IL-4
Inhibe
IgG3
IgG1
Inhibe
Induce
IgG2b
IgG2a
IgE
Inhibe
Induce
IgA
Aumenta
la producción
IL-5
IFN-γ
Inhibe
Induce
TGF-β
Inhibe
Inhibe
Inhibe
Induce
Inhibe
Induce
Induce
Centro germinal – maduración de afinidad de los anticuerpos
Para que se produzca la maduración de afinidad, aumento gradual de la afinidad de los anticuerpos, son necesarias características especializadas del tejido
linfoide: el centro germinal. Este aumento es consecuencia de la hipermutación somática, asociada a la selección de células B con inmunoglobulinas que
han mejorado su afinidad hacia el antígeno.
El centro germinal se forma al paso de una semana después de haber recibido la señal de las células Th2, que entran conjuntamente con las células B a los
folículos primarios, donde comienzan a proliferar, formando el centroblasto.
En los folículos primarios se encuentran las células dendríticas foliculares,
de origen desconocido. Las células foliculares dendríticas mantienen unidos a su
membrana celular inmunocomplejos durante mucho tiempo.
Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a contactar con
las células dendríticas foliculares. La hipermutación somática se produce a las
regiones V reordenando durando la división de los centroblastos. Los centrocitos derivados tendrán expresados inmunoglobulinas con hipermutación somática, que contactarán con el antígeno unido a la membrana de las células foliculares dendríticas. Sólo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor afinidad
seguirán a la diferenciación final hacia célula plasmática o de memoria. La resta
se muera por apoptosis.
La respuesta inmune – fase efectora
Buena activación de las células T CD4 es importante porque colaboran en:
 La división de las células B y su diferenciación y producción de anticuerpos.
 Las células T citotóxicas, para la destrucción de las células diana.
 Liberación de citoquinas que causan la activación de los macrófagos para
destruir mejor el patógeno que han fagocitado.
 Incrementan la expresión de moléculas de MHC en las APC.
La célula CD8 es muy peligrosa, porque puede atacar cualquier célula que
presenta MHC-I (cualquier célula somática, excepto eritrocitos y neuronas). Para activarse, necesitan la activación de células Th1. Es un mecanismo de control
39
La respuesta inmune – fase efectora
que sirve para asegurar que no haya ataque innecesario de células somáticas,
que puede desarrollar en una patología autoinmune.
Las células CD4, una vez activadas, salen del nódulo a la circulación linfática
a través de los vasos eferentes.
Células T efectoras específicas
 Linfocitos T CD8 + citotóxicos – lisan las células infectadas por virus. Reconocen MHC-I + péptido.
 Linfocitos T CD4 + Th1 – activan macrófagos y la formación de una respuesta celular incluyendo los linfocitos CD8+. Reconocen MHC-II + péptido. Ejercen su función mediante IFN-γ e IL-2.
 Linfocitos T CD4 +TH2 – activan la respuesta humoral. Reconocen MHC-II
+ péptido. Ejercen su función mediante IL-4, IL-5 e IL-10.
Células T citotóxicas (CD8)
Las células CD8 activadas penetran el tejido. Sintetizan IL-2, que estimula su
proliferación. Las células infectadas presentan los mismos péptidos que presentaban las células dendríticas (MHC-I con péptido).
Se produce la sinapsis inmunológica entre la célula T y la célula infectada
(por las moléculas de adhesión), seguida por la desgranulación del linfocito. Los
gránulos contienen perforinas y granzimas; las perforinas son moléculas que
forman poros parecidos a los poros que produce el complemento; las granzimas
son proteasas que activan la cascada de apoptosis cuando penetran la célula
(por fragmentación del DNA).
40
La respuesta inmune – fase efectora
Anticuerpos
Actividad funcional
IgM
IgD
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgE
Neutralización
+
–
++
++
++
++
++
–
Opsonización
–
–
+++
*
++
+
+
–
Sensibilización a muerte por NK
–
–
++
–
++
–
–
–
Sensibilización a mastocitos
–
–
+
–
+
–
–
+++
Activa el complemento
+++
–
++
+
+++
–
+
–
Distribución
IgM
IgD
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgE
Transporte a través de epitelio
+
–
–
–
–
–
+++
–
dimérico
Transporte a través de placenta
–
–
+++
+
++
+/–
–
–
Difusión a sitios extravasculares
+/–
–
+++
+++
+++
+++
++
+
Nivel medio en suero (mg/ml)
1.5
0.04
9
3
1
0.5
2.1
3·10-5
monómero
 IgM es una inmunoglobulina pentaméricas, por tanto tiene 10 lugares de
unión. Es una buena neutralizadora y activadora del complemento por eso.
Por el otro lado, es muy grande, por tanto difunde poco fuera de los vasos.
 IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antígeno que la IgM porque ha sufrido hipermutación somática. Difunden bien hacia sitios extravasculares,
por su tamaño pequeño.
 La IgE se encuentra anclada a los mastocitos – se encuentra en muy poca
cantidad en circulación.
La célula plasmática cercana al epitelio sintetiza IgA dimérica, que se reconoce por un receptor de la célula epitelial denominado PoliIg. El receptor induce
la captación de la inmunoglobulina en una vesícula que no fusiona con ninguna
vesícula en su recorrido dentro de la célula, sino que sale directamente a la luz.
Cuando se libera al medio, por acción de proteasa se rompe el receptor PoliIg,
que se neutraliza. La IgA está protegida por el fragmento del PoliIg que todavía
tiene unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas, como
secreción gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e incluso en la leche
materna y el calostro.
Los isotipos de inmunoglobulina están distribuidos selectivamente el cuerpo. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA monomérica son
los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular dentro del cuerpo. IgA dimérica predomina en secreciones a través de los epitelios, incluida en la leche materna. El feto recibe IgG de la madre por transporte transplacental. IgE se encuentra principalmente como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las
41
La respuesta inmune – fase efectora
superficies epiteliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la
piel). El cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.
Regulación de la respuesta inmune
La respuesta inmune es muy potente, y se ha de parar cuando el antígeno ya
se ha eliminado, porque puede perjudicar al propio organismo. Niveles de regulación de la respuesta inmune:
 La eliminación del antígeno reduce la intensidad de la respuesta.
 Desactivación o eliminación de células T activadas.
 Moléculas que compiten con el CD28 inhiben la respuesta.
 Citoquinas que inhiben la respuesta.
La propia célula T, al ser tan activada, se muere por apoptosis.
Th1, Th2 y lepra
La respuesta de células T y macrófagos a Mycobacterium leprae son muy
claramente diferentes en las dos formas polares de la lepra. La infección por M.
leprae da lugar a dos formas de lepra: tuberculoide, en que el crecimiento del
patógeno queda controlado por células Th1 que activan macrófagos. Las lesiones
tuberculoides contienen granulomas e inflamación local. Laos efectos son locales. En la forma lepromatosa, la infección se disemina y los bacilos crecen descontroladamente en los macrófagos, dando lugar a lesiones en los tejidos conjuntivos y el sistema nervioso periférico. Hay formas intermedias.
Los estudios de expresión de citoquinas en las lesiones muestran un patrón
dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo Th2 en la forma lepromatosa. No se conocen los mecanismos que controlan la desviación de la respuesta inmune celular en las dos formas de lepra.
Inhibición de la respuesta inmune
Interacción FAS-FASL
El FAS se expresa en muchas células. Es un receptor de membrana, cuya cola citoplasmática activa la cascada caspasas, produciendo un producto final, la
caspasa 8, que penetra el núcleo e inicia la fragmentación del DNA (apoptosis).
La célula T hiperactivada inicia la expresión de FASL (FAS-ligand). Se produce una interacción entre el FAS y su ligando (en la membrana de la célula T)
que desencadena su propia muerte por apoptosis – la célula T “se suicida”. El
mecanismo también puede activar la cascada de caspasas de células vecinas, que
interaccionan con el FASL expresado en la membrana de la célula T, afectando
tanto a células T vecinas como a células somáticas.
Anergia
Cuando se produce la primera señal (interacción MHC-TCR) en ausencia de
la segunda señal, la célula T entra en anergia (no se activa).
42
La respuesta inmune – fase efectora
En su membrana, las células T expresan un receptor, CTLA-4 (o CD152) que
tiene afinidad elevada hacia el B7 – su afinidad es superior a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 envía al núcleo una señal inhibitoria.
El hecho que las moléculas co-estimuladoras se expresan sólo bajo inducción (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control – asegura que la
célula T no se active sin la presencia de la 2ª señal, es decir, que no se active por
el propio estímulo, que puede proceder del metabolismo de la célula somática.
Células T represoras
A lo largo de la respuesta, las células T (no se sabe cómo) empiezan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-β, transformándose en células T supresoras.
 IL-10 – inhibe las funciones APC, disminuye la secreción de IL-12 (necesaria para la activación de células Th1) y reduce la expresión de B7 (anergia).
 TGF-β – inhibe la proliferación de células T (antagonista de la IL-2).
En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activación de macrófagos.
Receptores inhibidores
Las señales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e ITIMs de
diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado equilibrio. La respuesta celular dependerá de la que prevalezca. Los fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP,
PTP).
Los anticuerpos son capaces de suprimir la activación de células B preinmunes mediante la unión cruzada con receptor (sIg) y con el receptor Fcγ de baja
afinidad de la célula (CD32).
Los ITIMs están unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se produce
interacción con el anticuerpo sólo cuando hay saturación en el medio. La reacción entre antígeno, anticuerpo y BCR activa una fosfatasa, que revierte el efecto
de la fosforilación, desactivando la célula. La defosforilación de la proteína Igαβ
implica el bloqueo de la señalización por el BCR.
43
La respuesta inmune – fase efectora
Órganos linfoides
Las células progenitoras de los linfocitos se generan durante el periodo fetal
al hígado y después la médula ósea se convierte en la principal productora de
linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en dos tipos de torrándoos dependiendo de su función:
 Órganos primarios: maduración de linfáticos T (timo) y B (médula ósea en
mamíferos, bursa de Fabricio en aves)
 Órganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune (linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).
Órganos linfoides primarios
Timo
El timo se localiza en el mediastino anterior. Este órgano tiene su máximo
desarrollo hasta la pubertad, y después se atrofia, aunque no totalmente ya que
hay vestigios funcionales.
Es un órgano capsulado; la cápsula se invagina formando trabéculas que dan
una imagen de órgano compartimentado en lóbulos. Cada lóbulo tiene una estructura determinada: se puede distinguir el córtex y la médula. El córtex
está formado por un soporte de células epiteliales que apoya a un elevado número de timocitos que sufrirán la selección positiva. La médula también está formada por células epiteliales, pero el número de timocitos es menor. A este nivel
se da principalmente la selección negativa. A la médula también se encuentran
los corpúsculos de Hassl.
La función del timo es la “educación” de los timocitos T. Animales timectomizados tienen el numero de células T circulantes muy reducido, y son incapaces de montar respuestas inmunes celulares.
Bursa de Fabricio
La bursa de Fabricio sólo se encuentra en aves. Es un órgano con aspecto de
saco localizado por encima de la cloaca. Este órgano tiene su máximo desarrollo
entre 1 y 2 semanas después de la nidada y se atrofia gradualmente. Es un órgano encapsulado, que consiste en tejido epitelial que soporta a los linfocitos V.
la disposición es en forma de folículos, que presentan división morfológica en
córtex y médula. El córtex está formado por linfocitos B (90%), células plasmáticas y macrófagos; la médula está formada por células epiteliales, linfocitos B
y células dendríticas.
La función de la bursa de Fabricio es la “educación” de los linfocitos B. Animales busectomizados producen título de anticuerpos muy bajo, pero en cambio
pueden desencadenar respuestas inmunes celulares.
44
La respuesta inmune – fase efectora
Órganos linfoides secundarios
Los antígenos se concentran en los órganos linfoides secundarios, y los
linfocitos circulan por donde están los antígenos. La captación del antígeno y la
recirculación linfática son esenciales para una respuesta inmune eficiente. Los
órganos linfoides secundarios son los linfonodos, bazo, MALT, tejido linfoide
subcutáneo y hemolinfa.
Linfonodos
Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos linfáticos que recorren todo el organismo. Son órganos encapsulados en forma de judía. La linfa
penetra el linfonodo por vasos aferentes, y sale por vasos linfáticos eferentes.
Se diferencia el córtex, paracórtex y médula. El córtex está muy rico en células B (folículos primarios, o secundarios con centro germinal); el paracórtex
es muy rico en células T, macrófagos y células dendríticas; la médula está formada por los cordones medulares, y es rica en células plasmáticas y macrófagos.
La función de los linfonodos es producir respuesta contra los antígenos que entran principalmente vía tejidos.
El antígeno entra al linfonodo a través de los vasos aferentes y se filtran a
través del estroma nodular; también entra cargado en las células dendríticas
maduras por la misma vía. Desemboca en el área paracortical, donde entra en
45
La respuesta inmune – fase efectora
contacto con células dendríticas, macrófagos y células B. Se producen altos niveles de ingestión, internalización y presentación de antígeno a células T.
Aproximadamente 25·109 pasan a través de los linfonodos cada día.
Bazo
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del abdomen. Su parénquima se divide en pulpa roja, que almacena eritrocitos, y pulpa blanca, que
es tejido linfoide.
El bazo es un órgano linfoide secundario intercalado con la circulación sanguínea. La arteria esplénica se ramifica y las pequeñas arteriolas están recubiertas de tejidos linfoides – PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheaths). El PALS está
envuelto de una zona marginal formada por macrófagos y células T principalmente. Alrededor de la arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folículos ricos en linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.
La función del bazo es de desencadenar respuestas contra antígenos que entran a través del torrente sanguíneo.
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide secundario asociado a
mucosas.
46
La respuesta inmune – fase efectora
Su estructura y función varían en función de la especie. En rumiantes y cerdos (animales jóvenes tienen 2 metros de placas), caballos, perros y humanos
las placas forman tejido linfoide continuo a lo largo del íleon; conejos y roedores
presentan placas de Peyer a intervalos entre el íleon y el yeyuno.
Los linfocitos se distribuyen en forma de folículos. La parte central de estos
folículos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con centro germinal. Las
zonas interfoliculares están formadas por linfocitos T. Por encima de las placas
de Peyer se encuentra epitelio especializado que contiene células M; las células
M carecen de microvellosidades y tienen actividad pinocítica y transportan macromoléculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales – la placa de Peyer.
La función de las placas de peyer es de montar respuestas contra los antígenos que entran a través del tracto gastrointestinal.
MALT
Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer, amígdalas,
adenoides, apéndice y todo el tejido linfoide asociado a mucosa gástrica, respiratoria, reproductiva etc.
Hemolinfa
Los nódulos hemolinfáticos son estructuras parecidas a los nódulos linfáticos que se encuentran asociados con los vasos sanguíneos y el cerebro de los
rumiantes y otros mamíferos.
La distribución de la linfa es similar a la que se encuentra en los nódulos linfáticos, es decir, tienen cortes con células B, células T predominan en el centro
en asociación con los senos linfáticos en la parte medular.
Su función no es muy clara. Aumentan de tamaño tras la esplenectomía.
Localización de la respuesta inmune
La mayoría de los antígenos entran a través de la piel, mucosas o tracto respiratorio. Las células B y T están expuestas simultáneamente al antígeno en la
periferia y en órganos linfoides secundarios. Es importante tener en cuenta que:
 Los antígenos se concentran en los nódulos linfáticos
 Linfocitos preinmunes (naive) tienden a concentrarse en los linfonodos
 Las células de memoria migran a tejidos periféricos
 Los tejidos cooperan con los linfocitos para darles cobijo (homing)
 Los portales de entrada de antígeno están alineados con tejidos linfoide
La respuesta inmune está influida por la recirculación, el homing y la retención de los linfocitos. El sistema inmune puede recoger y concentrar anfígeno en
sitios óptimos; distintos tejidos desencadenan distintas respuestas. Los sistemas
de amplificación permiten la eliminación de antígeno en tejidos periféricos.
Circulación:
 Hay 109 clones diferentes de linfocitos específicos de antígeno
47
La respuesta inmune – fase efectora
 Sólo 1 de 1,000,000,000 reconocerá un antígeno determinado
 ¿Cómo puede reconocer antígeno una subpoblación tan mínima de linfocitos y conseguir montar una respuesta inmune?
Tráfico y circulación de linfocitos
Homing de células T preinmunes
Las células T vírgenes hacen extravasación a través de las venúlas de endotelio alto (HEV). Las HEV desaceleran los linfocitos T permitiéndoles el paso a
través de ellas (diapédesis) para penetrar en el estroma nodular. Las células T
vírgenes expresan niveles altos de L-selectina, que hacen interacciones rápidas
de baja afinidad con las células endoteliales.
Inmunidad contra patógenos
Bacterias
Las bacterias extracelulares circulan en los tejidos conectivos y los espacios
tisulares. Pueden provocar una inflamación, como por ejemplo los cocos piógenos provocan la producción de pus; también pueden producir toxinas, como las
endotoxinas (LPS, induce la producción de citoquinas) o exotoxinas, como la
toxina tetánica (acción citotóxica) o la toxina diftérica (destrucción de células,
inducción de producción de citoquinas).
Las bacterias intracelulares se replican dentro de las células del organismo
afectado. En este caso, el macrófago se convierte en nido de replicación del patógeno dentro de los fagosomas. La bacteria puede pasar al citoplasma.
48
La respuesta inmune contra patógenos
Bacterias
Bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad innata activados por las
bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la
respuesta inflamatoria.
 Activación del complemento.
o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan la vía alternativa del complemento.
o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la vía alternativa
del complemento.
o Bacterias (en general). La manosa activan el complemento por
vía de las lectinas.
 Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por:
o Los receptores de lectinas de unión a la manosa.
o Los receptores del complemento (como receptores de C3b).
 Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan los macrófagos que estimulan la secreción de TNF-α, IL-1 y quimioquinas
(RANTES, IL-8) que inducen la infiltración de leucocitos al foco de inflamación. Además, las citoquinas producidas por los macrófagos inducen las
manifestaciones generales de la infección como la fiebre y la síntesis de
proteínas, entre éstas las proteínas de fase aguda (HSP).
Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de moléculas antimicrobianas en los tejidos del hospedador:
 Ácidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida.
 Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrófilos. Su función es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos) presentes en la pared
celular de las bacterias.
 Lectinas. Son proteínas de unión a carbohidratos presentes en la pared
de la bacteria y que favorecen la activación del sistema de complemento.
o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a los
carbohidratos; su función es similar a la de IgG, IgM y C1q.
o Pentraxinas. (Proteína C reactiva) provoca activación del
complemento y estimulación de los leucocitos en la fagocitosis
y favorece la producción hepática de IL-1 e IL-6.
 Proteínas de unión a hierro. Transferrina y lactoferrina. Secuestran el
hierro e impiden la replicación de la bacteria.
Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral (respuesta Th2) es
la principal respuesta inmunoprotectora frente a bacterias extracelulares y actúa
eliminando los microorganismos y neutralizando sus toxinas. La respuesta humoral incluye:
 Neutralización de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA.
49
La respuesta inmune contra patógenos
Bacterias
 Opsonización de bacterias por algunas de las subclases de IgG (otra opsonización importante realiza el C3b del complemento).
 Activación del complemento por la vía clásica, mediada por IgM y algunas
subclases de IgG.
Bacterias intracelulares
La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares depende
principalmente de los fagocitos y de las células NK.
Los neutrófilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o estimulados
por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos producen sustancias bacteriostáticas y tóxicas (metabolitos tóxicos del oxigeno, oxido nítrico, fosfolipasas,
proteínas antibacterianas, proteasas etc.).
Los macrófagos secretan IL-12, que activa las células NK; éstas responden
con la secreción IFN-γ, que a su vez activa los macrófagos:
50
La respuesta inmune contra patógenos
Bacterias
La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las células bacterianas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta Th1. La respuesta
celular incluye la activación de células CD4 (mediante IL-12), la activación de
macrófagos (secreción de IFN-γ), el cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la
activación de las células CD8, que son las principales efectoras en este tipo de
respuesta.
Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasión del sistema
inmune:
 Inhibir la fusión de los lisosomas al fagosoma.
 Escapar del fagosoma al citoplasma.
 Producir moléculas que interfieren o inhiben las enzimas lisosomales.
La formación de un granuloma es evita que el sistema inmune pueda erradicar la infección y crea un equilibrio en el organismo que conduce a infección
subclínica o latente; es un “compromiso” entre el organismo y la bacteria.
El granuloma es un nódulo de tejido inflamatorio compuesto por linfocitos T
y macrófagos activados, a menudo con zonas necróticas y fibrosis asociada. Es
una forma de hipersensibilidad retardada crónica, con frecuencia en respuestas
bacterianas intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis y hongos.
Consecuencias patológicas de la respuesta efectora
51
La respuesta inmune contra patógenos
Bacterias
Bacterias extracelulares
 Shock séptico. Una producción excesiva de citoquinas TNF-α y IL-1 pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulación intravascular diseminada.
 Superantígenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar como potentes mitógenos que estimulan los linfocitos T. Estos linfocitos producen
gran cantidades de citoquinas que ocasionan alteraciones similares a las
descritas en shock séptico.
 Enfermedades producidas por anticuerpos. Infección por estreptococo β-hemolítico puede producir carditis y glomerulonefritis por reacciones cruzadas del anticuerpo anti-proteína M bacteriana contra la miosina
cardíaca.
Bacterias intracelulares
Formación de granulomas. Infecciones latentes de bacterias intracelulares pueden producir una estimulación constante de linfocitos T así como una
migración al tejido de células del sistema inmune que junto a los macrófagos
tratan de bloquear el foco infeccioso con el objetivo de que éste no se disemine.
Este proceso induce a la formación de granulomas. Estos granulomas tisulares
están asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.
Principales mecanismos de evasión bacteriana
Streptococcus equi
E. coli, M. tuberculosis,
P. aeruginosa
Proteína M reduce la opsonización interfiriendo la depositación del complemento sobre
la superficie bacteriana.
Secretan moléculas que disminuyen la fagocitosis por neutrófilos.
Staphylococcus aureus
Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptolisina O que lisa las membranas de
los neutrófilos; inhibe la fagocitosis por FcRc por la proteína A expresada en su superficie, que se une a los Fc de las inmunoglobulinas.
Pasteurella haemolitica
Secreta una toxina que mata los macrófagos alveolares y los linfocitos en corderos.
Moraxella bovis
Secreta una toxina que mata los neutrófilos bovinos
Mycoplasma mycoides
Tiene efecto tóxico sobre las células T bovinas.
Salmonella typhimurium
Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis mediada por el complemento, previniendo la formación del MAC
Neisseria gonorrhoeae,
Haemophyllus influenzae,
Streptococcus pneumoniae
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Producen proteasas específicas para IgA.
La respuesta inmune contra patógenos
Hongos
Hongos
Características
Se produce una combinación de las respuestas similares a las que ocurren
frente a bacterias intracelulares:
 Respuesta innata. Neutrófilos y macrófagos secretan sustancias fungicidas,
como productos intermediario reactivos de oxigeno, enzimas lisosomales,
fagocitosis y muerte intracelular. Los ácidos grasos saturados presentan
una actividad fungicida.
 Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la acción de linfocitos CD4 y CD8.
La respuesta humoral no es muy importante frente a estos patógenos; sin
embargo, es útil para el diagnóstico de la enfermedad.
Ejemplos de hongos patógenos:
 Candida albicans. Provoca candidiasis. Activación de la vía alternativa del
complemento.
 Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasión y trombosis de los
vasos sanguíneos provocando daño del tejido.
 Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infección del pulmón
con característica granulomatosa.
La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos muy complejos y pueden reaparecer después de un tiempo, porque producen esporas que
pueden permanecer en el tejido.
Parásitos
Protozoos
La respuesta frente parásitos protozoos es similar a la respuesta contra patógenos intracelulares (Toxoplasma, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma
etc.). En muchos casos presentan infecciones crónicas.
La respuesta de la inmunidad innata es débil puede generalmente los protozoos viven y se replican dentro de la célula infectada; la respuesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en infecciones con bacterias intracelulares.
Estos parásitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo, y amplio
espectro de mecanismos de evasión de la respuesta inmune. Provocan la producción de gran cantidad de antígenos, que pueden provocar reacciones de hipersensibilidad.
53
La respuesta inmune contra patógenos
Parásitos
Plasmodium falciparum
La respuesta inmune humoral es débil, debido a los cambios de antígeno en
la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio de su ciclo. Además, el
hecho que los esporozoitos permanecen muy poco tiempo en circulación antes
de llegar al hígado influye la capacidad de respuesta del organismo (tiempo muy
corto – no puede desarrollar una respuesta). Las células del hígado y los eritrocitos donde el parasito se multiplica sirven como escudos de protección al parásito.
Helmintos parásitos
La respuesta contra helmintos parásitos es similar a la respuesta contra patógenos extracelulares; sin embargo, hay poca acción de los fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden fagocitar. La respuesta es mediada por la desgranulación de eosinófilos y mastocitos, provocada por la IgE. La
principal respuesta es de tipo Th2, con abundante expresión de IgE y acción de
los eosinófilos (IL-5).
Es frecuente la formación de granulomas, por ejemplo Schistosoma, que
obstruye la circulación en el hígado y la vesícula biliar.
Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios mecanismos:
 Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento.
 Mimetismo con proteínas del hospedador.
 Por la resistencia a la lisis mediada por complemento.
54
La respuesta inmune contra patógenos
Parásitos
Las parasitaciones por helmintos parásitos producen gran cantidad de antígenos, que pueden provocar hipersensibilidad.
Respuesta inmune generada contra Schistosoma mansoni
La respuesta humoral se caracteriza por altos títulos de anticuerpos antischistosom IgE. La IgE desencadena la desgranulación de mastocitos e incremento de número de eosinófilos. Se producen diferentes citoquinas:
 IL-4 – induce cambio de isotipo a IgE
 IL-5 – estimula la médula para producir precursores de eosinófilos.
 IL-3 – incrementa el número de mastocitos.
La respuesta celular citotóxica está mediada por anticuerpos (IgE). Los eosinófilos producen un mediador (proteína básica) tóxico para los helmintos.
Principales mecanismos de evasión de parásitos
 Pasar al citoplasma. Leishmania y Trypanosoma cruzi.
 Adquieren inhibidores plasmáticos del complemento. Trypanosoma cruzi.
 Variación antigénica. Trypansoma.
 Distracción inmunológica. Plasmodium.
 Sobrecarga de antígenos que inducen a la tolerancia en infecciones crónicas. Reducen la antigenicidad por selección natural. Parásitos helmintos
que producen infecciones crónicas.
 Mimetismo. Absorben proteínas propias del hospedador en su superficie.
o Taenia solium. Receptores de las IgG.
o Schistosoma. Neutralización de la vía alternativa del complemento (DAF factor regulador del complemento).
Mecanismos de evasión en larvas migratorias de helmintos
 Inmunosupresión
 Secreción de prostaglandinas
 Proteasas separadoras de inmunoglobulinas
 Inhibidores de proteasas
 Antioxidantes
55
La respuesta inmune contra patógenos
Virus
Virus
Los virus son microorganismos parásitos intracelulares obligados, porque
únicamente se pueden replicar dentro de la célula infectada. Hay dos tipos de
virus, en función del ácido nucleico que tienen: DNA y RNA virus.
Los virus también se diferencian en función de varios criterios:
 Vía de entrada a la célula. Normalmente infectan a una gran variedad de
poblaciones celulares, y lo hacen utilizando receptores específicos y moléculas expresadas en la membrana plasmática de la célula.
o Virus de la rabia
receptor de acetilcolina
o Virus Epstein-Barr
receptor de C3
o Rinovirus
integrinas de superficie celular
 Función dentro de la célula hospedadora. Utilizan con frecuencia la maquinaria de síntesis de ácidos nucleicos y proteínas de la célula infectada.
 Efectos producidos por la infección vírica
o Efecto citopático. Cuando la replicación viral interfiere en la
síntesis proteica normal de la célula y su función, provocando
lesión y muerte celular. En este caso se dice que la infección es
lítica.
o Efectos no citopáticos. Producidos por virus que provocan
infecciones de forma latente en las células, durante las cuales
residen en células y elaboran proteínas que pueden alterar o
no las funciones celulares. Los virus que presentan estos efectos son más difíciles de diagnosticar.
Respuestas de la inmunidad innata contra los virus
La lisozima destruye varios tipos de virus; otras enzimas intestinales y la
bilis hacen lo mismo. Las colectinas se unen a glicoproteínas virales e inhiben
por estéresis la interacción del virus con las células hospedadoras; por ejemplo,
MBP SP-A y SP-D desactivan el virus de la influenza. Las células invadidas por
virus suelen experimentar apoptosis prematura en un intento de prevenir la
invasión y multiplicación del virus en células vecinas.
La célula infectada por virus empieza a sintetizar y secretar un interferón de
acción paracrina, con el fin de avisar a las células vecinas del virus. El interferón
de tipo 1 (α o β) provoca en las células vecinas una modificación del metabolismo: la célula empieza a secretar una gama de sustancias, con el fin de evitar la
infección viral mediante la inhibición de síntesis proteica.
 MX – inhibe la síntesis de proteínas.
 NO sintasa – incrementa la cantidad de radicales libres.
 eLF – inhibe la síntesis de proteínas
 RNAasa – degrada el RNA mensajero
Los principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus son la
producción de INF tipo 1 (α y β) y la lisis celular mediada por células NK.
56
La respuesta inmune contra patógenos
Virus
Las células NK reconocen el ligando de la célula NK en las células infectado,
pero sólo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresión se reduce en células
infectadas por virus (o tumorales). Cuando la célula se activa, empieza una cascada de lisis de la célula afectada.
Respuesta adaptativa frente los virus
Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa frente los virus implica
una respuesta humoral (anticuerpos) que se desarrolla en la fase extracelular
de la infección vírica. Esta respuesta no suele eliminar la infección y tiene poco
efecto una vez que el virus ha penetrado dentro de la célula y ha comenzado la
replicación.
Los anticuerpos generados contra virus se denominan anticuerpos neutralizantes. Generalmente, estos anticuerpos interaccionan con proteínas de la
cápside o envuelven al virus impidiendo que éste encuentre su ligando a la
membrana de la célula. En las secreciones mucosas los principales anticuerpos
contra virus son de la clase IgA. Aparte, facilitan la fagocitosis del virus mediada
por opsonización y pueden desencadenar la activación del complemento y la lisis del virus con cubierta lipídica.
La respuesta celular está mediada por células CD8. Las células CTL (virus
específicas) reconocen péptidos que provienen de la degradación citosólica de
las proteínas víricas y son presentadas por moléculas MHC-I en las células nucleadas. Para la activación completa de las células CTL es necesaria la ayuda de
citoquinas producidas por células CD4 (Th1). El principal mecanismo efector de
las células CTL es la lisis de las células del organismo infectadas por virus.
57
La respuesta inmune contra patógenos
Virus
Principales mecanismos de evasión en virus
 Variación genética
influenza, rinovirus, HIV, EIA
 Inhibición del procesamiento de antígeno
o
Bloqueo del transportador TAP
Herpes simplex
o
Eliminación de MHC-I del RE
Citomegalovirus
o
Inhibición del proteosoma
Virus Epstein-Barr
 Inducción de proteína homologas
a receptores de citoquinas
Vaccinia, Poxvirus (IL-1, IFN-γ)
Citomegalovirus (quimioquina)
 Producción de proteínas inmunorepresoras
Virus Epstein-Barr (IL-10)
 Infección en células inmunocompetentes
HIV
Infecciones víricas
Canine Distemper Virus (CDV)
 Vía de entrada y transmisión: penetra por las vías aéreas y se transmite por inhalación de aerosoles, estornudos, tos etc.
 Infección: macrófagos y monócitos de las amígdalas y BALT. Se disemina
a través de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En una infección aguda afecta al SNC.
 Respuesta inmune:
o Respuesta humoral – los anticuerpos aparecen a los 8-9
días después de la infección. Elevados títulos coinciden con
una disminución de la carga viral en plasma.
o Respuesta celular – CTL y también activación de las células
NK.
Anemia Infecciosa Equina (EIA)
58
La respuesta inmune contra patógenos
Virus
 Vía de entrada y transmisión: cutánea, a través de instrumentos de cirugía, jeringuillas mal esterilizadas o por insectos portadores.
 Infección: macrófagos; se produce una infección crónica.
 Respuesta inmune:
o Respuesta humoral – formación de anticuerpos. Como es
una infección clínica, hay formación de inmunocomplejos (hipersensibilidad II y III) causantes de anemia.
 Mecanismos de evasión: alta variabilidad antigénica.
Virus de Leucemia Felina (FeLV)
 Vía de entrada y transmisión: penetra por vía oral y se transmite por
la secreción salival.
 Infección: infecta macrófagos de las amígdalas y leucocitos en general. Se
disemina por vía sanguínea.
 Respuesta inmune: respuesta humoral y celular.
 Produce: daño tisular, formación de neoplasias con linfosarcoma, timomas y leucemia.
Peritonitis Infecciosa Felina (FIP)
 Vía de entrada y transmisión: es una infección fatal de felinos causada
por un cornavirus.
 Infección: afecta fundamentalmente las células epiteliales y macrófagos
que diseminan la infección por todo el cuerpo Respuesta inmune: la respuesta inmune principal es de tipo Th1. Hay
animales que no son capaces de desarrollar una respuesta Th1 y solamente
desarrolla respuesta de tipo Th2; éstos presentan casos de hipersensibilidad tipo III. A muchos de los animales infectados la falta de respuesta celular los conduce a la muerte frente al virus.
Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Apareció en 1981. Se caracteriza
por la sensibilidad a infecciones de agentes oportunistas, susceptibilidad a tumores y disminución de las células CD4+. Esta enfermedad es causada por un
lentivirus denominado HIV.
 Vía de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos vaginales o leche). Se disemina por las células T CD4+, CD y macrófagos infectados.
 Mecanismos de infección: el virus infecta mediante la interacción de
un complejo proteico de la cápside gp160 (gp41/gp120). La gp120 tiene
dos dominios de interacción con el CD4 y con un co-receptor (receptor de
quimioquinas).
 Dos cepas del virus:
o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infección.
59
La respuesta inmune contra patógenos
Virus
o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc CXCR4.
Cuando ocurre este cambio genético la infección se hace aguda
y desencadena la muerte.
Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que están “protegidos” del
HIV. Una vez infectados, pueden demorar más de 10 años en presentar síntomas de la enfermedad. Se ha observado que en estos individuos hay un elevado
desarrollo de la respuesta CTL a nivel vaginal, o que tienen elevada producción
de MIP1b, que es una quimioquina que se une a CCR5; y también los individuos
con una variante alélica no funcional del CCR5.
La falta de protección en los individuos afectados conduce a la aparición de
infecciones oportunistas y tumores.
Hipersensibilidad
La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una molécula inocua como antígeno, lo que desencadena una respuesta excesiva.
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Reactante inmune
IgE, Th2
IgG
IgG
Células T
Antígeno
Antígeno
soluble
Célula o matriz
asociada
Receptores
de superficie
Antígeno soluble
Antígeno
soluble
Antígeno
asociado a
células
Mecanismo efector
Activación
de mastocitos
Complemento,
Células FcR+
(NK, fagocitos)
Anticuerpo
modifica
señal
Complemento,
fagocitosis
Activación
de macrófagos
Citotoxicidad
Ejemplo de una
reacción de hipersensibilidad
Rinitis
alérgica,
asma, anafilaxis sistémica
Alergias a fármacos, reacción
a transfusión,
anemia hemolítica autoinmune
Enfermedad
de Graves,
miastenia
gravis
Lupus eritematoso sistémica,
Dermatitis
por contacto, artritis
reumatoide
Dermatitis
por contacto,
diabetes
mellitus
Hipersensibilidad inmediata tipo I
La reacción de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es una potente y rápida respuesta inmune que se produce en individuos susceptibles que
previamente han estado en contacto con un antígeno denominado alergeno.
Estos individuos poseen cantidades elevadas de IgE específica unida a mastocitos y basófilos, por receptores FcεRI y FcεRII.
Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antígenos ambientales y además presentan respuestas de hipersensibilidad se denominan atópicos (inusual) y se dice que padecen alergias.
Otras sustancias que pueden actuar como antígenos en la hipersensibilidad
de tipo I son las proteínas producidas por los parásitos helmínticos, así como
moléculas que son inoculadas o segregadas por los insectos.
Vías de penetración y respuestas frente alergenos
 Antígenos inhalados. Respuesta inflamatoria en las vías aéreas altas y
tráquea. Bronquitis producida por la exudación de mucosa nasal (rinitis)
constricción traqueobronquial (asma) etc.
60
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I
 Antígenos en aerosoles. En contacto con ojos produce conjuntivitis intensa y lacrimación.
 Antígenos en la ingesta. Contracción violenta de los músculos lisos intestinales que produce diarrea y cólicos.
 Antígenos por la piel. Inflamación cutánea con eritema y edema; dermatitis local.
Segundo contacto
La reacción de hipersensibilidad propiamente dicha comienza durante una
segunda exposición (segundo contacto) del individuo con el alergeno que se
une a la IgE específica producida en el primer contacto. Esta unión del alergeno
provoca un entrecruzamiento con los anticuerpos unidos a receptores de los
mastocitos y basófilos, y trae como consecuencia que estas células se activen y
liberen mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial e inflamación.
 Histamina. Contracción del músculo liso, incremento de la permeabilidad vascular, activación de la secreción exocrina.
 Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la permeabilidad vascular.
 Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).
Receptores de IgE
Otros aspectos a destacar en alergia
Los eosinófilos tienen un papel central en el mantenimiento de la respuesta alérgica, especialmente en el asma; liberan diversas sustancias, que intervienen en la respuesta:
 Enzimas: peroxidasa, colagenasa
 Citoquinas: IL-3, IL-5, GM-CSF
 Proteínas toxicas: Major Basic Protein (MBP), proteína catiónica del eosinófilo (ECP), neurotoxina del eosinófilo etc.
 Mediadores lipídicos: LTC4, LTD4, PAF
 Quimioquinas: IL-8
61
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I
La eotaxina es un factor quimiotáctico que determina específicamente la
llegada de los eosinófilos al lugar de respuesta.
La IL-4 tiene un papel central, manteniendo el allergy loop:
 Regula el equilibrio Th1-Th2 de la respuesta alérgica
 Determina el cambio de clase hacia IgE
Hay dos clases de mastocitos: los asociados a los vasos (mastocitos del tejido
conjuntivo) y los situados en la submucosa (mastocitos mucosos). En un individuo alérgico, la respuesta depende de qué mastocitos están activados; la activación de los mastocitos conjuntivos (alergeno circulante) produce una respuesta
sistémica (por histamina y otras) mientras que la activación de los mastocitos
mucosos conlleva una inflamación local (asma, vómitos etc.).
Hipersensibilidad inmediata tipo I sistémica
La reacción más extrema de esta hipersensibilidad se denomina anafilaxis.
En este caso los mediadores pueden producir asfixia y colapso cardiovascular.
Esta reacción presenta efectos tardíos (2-4 horas) que producen una reacción
denominada reacción de fase tardía.
Esta fase se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos en el foco de infección que provocan daño tisular e inflamación.
62
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I
Anafilaxis en especies domésticas y el ser humano
Especie
Órganos de choque
Síntomas
Rumiantes
Vías respiratorias
Tos
Disnea
Colapso
Edema pulmonar
enfisema
hemorragia
Serotonina
Dopamina,
Leucotrienos
Cininas
Caballo
Vías
intestino
respiratorias,
Tos,
Disnea
Diarrea
Enfisema
hemorragia intestinal
Histamina
Serotonina
Cerdo
Vías
intestino
respiratorias,
Cianosis
Prurito
Hipotensión sistémica
Histamina
Perro
Venas hepáticas
Colapso
Disnea
Diarrea
Vómitos
Ingurgitación hepática,
hemorragia visceral
Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas
Gato
Vías
intestino
Disnea,
Vómitos
Diarrea
Prurito
Edema pulmonar,
edema intestinal
Histamina
Leucotrienos
Ser humano
Vías respiratorias
Disnea
Urticaria
Edema pulmonar,
enfisema
Histamina
Leucotrienos
Pollo
Vías respiratorias
Disnea,
convulsiones
Edema pulmonar
Histamina
Serotonina
Leucotrienos
respiratorias,
Patología
Mediadores principales
Hipersensibilidad tipo II
La reacción de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta inmune
que se produce cuando en un organismo hay destrucción de células (sobre todo
eritrocitos) mediada por anticuerpos.
Esta reacción de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse ante de:
 Rechazo durante la hemotransfusión (transfusiones incompatibles)
 Enfermedad hemolítica del recién nacido
 Hemólisis a consecuencia de la administración de fármacos o producida
por enfermedades infecciosas.
Consecuencias de la hipersensibilidad tipo II
Hemólisis intravascular mediada por anticuerpos y activación del complemento. La hemólisis masiva provoca hemoglobinemia y hemoglobinuria, mientras que la activación elevada del complemento produce anafilaxis y activación
de eosinófilos y basófilos. Estos efectos producen hipotensión, bradicardia y apnea. La opsonización y destrucción extravascular y eliminación fagocítica: los
restos de eritrocitos provocan coagulación intravascular.
La magnitud de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II en un organismo es dependiente de la dosis.
Hipersensibilidad II citotóxica
63
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo II
Una mujer Rh– puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su primer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan la producción de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda preñada otra vez, teniendo un feto
Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan a través de la placenta, provocando hemólisis en el feto. Esta situación se conoce como eritroblastosis fetal.
Lo mismo pasa en los caballos – una yegua aa que da a luz a un potro Aa
tendrá anticuerpos contra el antígeno A en su leche; el potro, al mamar de su
madre, sufre la enfermedad hemolítica del recién nacido.
Hipersensibilidad II producida por fármacos
El fármaco puede unirse directamente a anticuerpos, produciendo una activación del sistema de complemento, lo que desencadena hemólisis por un efecto
de transeúnte inocente.
Fármacos como penicilina, quinina, L-dopa etc. se adsorben a la superficie
de los eritrocitos y la modifican resultando células exógenos para el sistema inmune, lo que produce anemia hemolítica. Por ejemplo, la anemia hemolítica es
frecuente en tratamientos con penicilina en caballos.
Medicamentos como sulfamidas, cloranfenicol etc. pueden unirse a granulócitos y producir agranulocitosis; otros fármacos como fenilbuazona, quinina
etc. pueden unirse a trombocitos y producir trombocitopenia.
Hipersensibilidad II producida por enfermedades
Hipersensibilidad tipo III
La hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos se caracteriza
por la formación de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo) a nivel de un tejido
o a nivel sistémico. Los inmunocomplejos depositan en el tejido, lo que desencadena procesos biológicos tales como:
 Activación del sistema de complemento
 Alteración de neutrófilos por péptidos quimiotácticos
 Liberación de radicales libres y enzimas
 Inflamación y destrucción tisular
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser;
64
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo III
 Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul, neumonitis por hipersensibilidad (pulmón de granjeros, pulmón de criadores de palomas
etc.)
 Reacciones generalizadas. Enfermedad del suero, glomerulonefritis, vasculitis, anemia, agranulocitosis y trombocitopenia.
Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e importancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos formados por la
interacción entre anticuerpo y antígeno se eliminan. Los inmunocomplejos se
adhieren a los eritrocitos por un receptor de la fracción constante de la inmunoglobulina. Los eritrocitos transportan los inmunocomplejos hacia las células de
Kupffer en el hígado, donde los descargan los eritrocitos.
Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural de su
eliminación no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a depositarse en vasos,
lo que activa allí el complemento y provoca vasculitis. Este proceso es más acentuado en vasos especializados en la filtración, como el glomérulo renal y la sinovia articular. Por lo tanto, los procesos que frecuentemente acompañan la hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.
Hipersensibilidad tipo III
La hipersensibilidad tipo IV también se denomina hipersensibilidad tardía
(no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tardía). Se caracteriza por la
respuesta celular del organismo frente la entrada de un antígeno. Las interacciones fundamentales que se establecen están dadas entre el antígeno, las células presentadoras y los linfocitos T.
65
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV
Mecanismos
El antígeno activa macrófagos que producen gran cantidad de citoquinas, los
más importantes el IFN-γ y el TNF-α. En respuesta llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD4 y CD8; los mastocitos se activan por mediadores del complemento. Todas estas células son responsables de los procesos de inflamación y
necrosis tisular.
Reacción de la tuberculina
Hipersensibilidad tipo IV retardada
Un ejemplo de la hipersensibilidad tipo IV retardada es el proceso de dermatitis por contacto – el contacto de la piel con productos químicos como
formaldehído, ácido pícrico, resinas de plantas, medicaciones tópicas con neomicina, sales de metales como níquel y berilio activan células dendríticas que
inducen una fuerte respuesta Th1, produciendo un gran infiltrado de células T y
macrófagos que conducen a un prurito e inflamación en el lugar del contacto
con el antígeno.
66
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV
 Formaldehído. Por manipulación en los dedos de los patólogos.
 Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados con neomicina.
 Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares, escroto y abdomen de los perros.
 Plástico. En el hocico de los perros (causado por el bozal).
El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a las proteínas propias, que son capturadas por las células de Langerhans. Las células de
Langerhans presentan a las células Th1 péptidos propios haptenados con el
agente sensibilizante por contacto; las células Th1 responden con la secreción de
IFN-γ y otras citoquinas.
Los queratinócitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF-α y quimioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los queratinócitos y las células Th1 activan los macrófagos para que secreten mediadores inflamatorios.
Autoinmunidad
La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo caracterizado
por la respuesta a los antígenos propios que se produce cuando fracasan los
mecanismos de autotolerancia.
La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema de inmunidad adaptativa a los autoantígenos; la autotolerancia se produce principalmente a consecuencia de la inactivación o la muerte de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposición a estos antígenos (selección negativa en el timo).
La autotolerancia es la característica cardinal del sistema inmune normal y
el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades autoinmunes.
La tolerancia se clasifica en diferentes niveles:
 Nivel central. Selección tímica. No es perfecta, ya que salen algunos linfocitos autoreactivos.
 Nivel periférico.
o “Reposo”. Baja expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras reduce la probabilidad de activación de linfocitos T autoreactivos.
o Células dendríticas inmaduras. Ancladas al tejido y no llegan al
linfonodo.
o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y CD25+).
o Tr1 – secreta TNF-β e IL-10, que suprimen la respuesta inmune.
o Recubrimiento de sustancias no reconocidas por membranas
(ejemplo: aparato reproductor).
Desarrollo de la autoinmunidad
67
Autoinmunidad
La principal hipótesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad propone
que ésta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran autoantígenos que
antes estaban ocultos.
La tolerancia de las células T a los antígenos propios sólo puede desarrollarse si éstas se exponen a cantidades suficientes de esos antígenos para inducir ya
sea la selección negativa en el timo o la anergia en otros tejidos.
Por tanto, hay muchos autoantígenos que no inducen tolerancia, sea porque
no son procesados o presentados de manera eficaz, o porque se encuentran en
cantidades muy bajas.
Causas que pueden generar autoinmunidad
Exposición a antígenos ocultos
Daño físico a los sistemas de protección como a nivel del aparato reproductor pone en contacto los autoantígenos con el sistema inmune. Ejemplos:
 Antígenos testiculares
 Antígenos expuestos después del infarto de miocardio
 Antígenos expresados durante hepatitis crónica
 Antígenos hísticos a consecuencia de tripanosomiasis y tuberculosis
Los antígenos producidos por cambios moleculares pueden provocar una
respuesta inmune; el desarrollo de epítopos nuevos en proteínas normales forma un nuevo autoantígeno. Ejemplos:
 Factor reumatoide
 Artritis reumatoide
 Inmunoconglutininas
Mimetismo molecular
Al procesar los antígenos procedentes de patógenos se pueden producir péptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una reacción cruzada con
tejidos propios. Ejemplos:
 Tripanosoma cruzi contiene antígenos que experimentan reacción cruzada
con neuronas y miocardio en mamíferos.
 Estreptococos del grupo A producen la proteína M; los anticuerpos contra
esta proteína presentan reacción cruzada con la miosina cardiaca.
Fallo en el control regulador
La inoculación de eritrocitos de rata en ratón provoca el desarrollo de anticuerpos contra los editorcitos de rata y contra los propios; sin embargo, cuando
existe una buena regulación de la respuesta inmune, en unos días se controla la
autorespuesta. Sin embargo, cuando esta experiencia se lleva a cabo en ratones
negros de Nueva Zelanda, estos autoanticuerpos producen destrucción eritrocitaria considerable con anemia grave, por falta de la actividad reguladora normal.
Virus como inductores de autoinmunidad
68
Autoinmunidad
Los roeovirus, por ejemplo, pueden provocar en ratones diabetes mellitus y
retraso del crecimiento. Estos ratones sintetizan autoanticuerpos contra la hipófisis, páncreas y mucosa gástrica. Uno de los posibles mecanismos puede ser el
mimetismo molecular.
Base genética de las enfermedades autoinmunes
En estudios realizados en humanos se ha demostrado que casi todas las enfermedades autoinmunitarias guardan relación con determinados genes del
MHC. Se supone que un prerrequisito esencial para cualquier enfermedad autoinmunitaria es que el autoantígeno sea procesado y presentado de forma adecuada por una molécula de MHC. Por ejemplo, si un autopéptido se une débilmente a una molécula de MHC, tal vez no desencadene la selección negativa del
linfocito T en el timo.
Predisposiciones raciales
Se conoce que hay muchas razas de animales más propensas a presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor ingles; por el otro lado,
el desarrollo de líneas endogámicas produce animales que de manera espontánea sufren enfermedades autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de Nueva
Zelanda, que sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.
Patogenia de la enfermedad autoinmunitaria
La hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un antígeno
extraño con daño tisular; la autoinmunidad incluye algunos procesos que generan daño tisular utilizando mecanismos de hipersensibilidad frentes antígenos propios.
Clasificación de las enfermedades autoinmunes
Enfermedades autoinmunes de órganos específicos
Se plantea que estas enfermedades tienen como punto de partida la pérdida de tolerancia a un número reducido de autoantígenos, y no necesariamente existe una perdida relevante del control del sistema inmune en conjunto.
Ejemplos:
 Neuropatías autoinmunitarias
69
Autoinmunidad
 Anemia hemolítica autoinmunitaria
 Miopatías autoinmunitarias.
Enfermedades autoinmunes sistémicas
Es el conjunto de varios síndromes sistémicos interrelacionados entre sí con
abundante manifestaciones clínicas; pero todas tienen un o varios componentes
autoinmunitarios donde se pone de manifiesto reacciones específicas del sistema inmune contra elementos propios. Ejemplos:
 Lupus eritematoso sistémica
 Síndrome de Sjögren
 Poliartritis autoinmunitaria
Mecanismos de daño tisular en la autoinmunidad
Hipersensibilidad tipo I
Alergia a la leche en el ganado bovino
Se produce cuando hay retraso en el ordeño y la presión intramamaria empuja las proteínas lácteas hacia la circulación general. La reacción inmunitaria
que estimula la caseína-α es mediada por linfocitos Th2 y se producen anticuerpos de la clase IgE; se manifiestan reacciones de anafilaxis sistémica aguda.
Hipersensibilidad tipo II
Anemia hemolítica mediada por anticuerpos citotóxicos
Enfermedad de graves
Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad está mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor.
70
Autoinmunidad
Miastenia gravis
Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la acetilcolina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los músculos, por la incapacidad de
la conducción nerviosa.
Hipersensibilidad tipo III
Lupus eritematoso sistémica
En el lupus eritematoso sistémico es característica la pérdida de control de los linfocitos B, que producen una ganmapatía policlonal con la producción de muchos anticuerpos, entre ellos anticuerpos contra el
núcleo de las células. Otra característica es
la formación de elevados cantidades de inmunocomplejos. Esta enfermedad está descrita en caballos, ratones, gato, perro, primates y humanos.
Criterios de diagnóstico:
 Debe haber dos de los siguientes:
o Lesiones cutáneas características
o Poliartritis
o Anemia hemolítica positiva para antiglobulina
o Trombocitopenia
o Proteinuria
 Y cualquiera de los siguientes
o Prueba positiva de anticuerpos antinucleares
 O bien
o Prueba de células de lupus eritematoso
Hipersensibilidad tipo IV
Diabetes mellitus tipo I
La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada
por el ataque de las células β-pancreáticas mediante una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th1. Las células CD8 atacan las células β-pancreáticas liberando perforinas.
Encefalitis autoinmunitaria experimental
Es una enfermedad neurológica que puede inducirse en animales mediante
la inmunización con antígenos proteicos de mielina del SNC con adyuvante. Se
produce una respuesta autoinmunitaria de células T contra la mielina que culmina con:
 Activación de los macrófagos entorno al tejido nervioso
71
Autoinmunidad
 Destrucción de la mielina
 Anomalías en la conducción nerviosa y déficit neurológico
Se ha postulado que esta enfermedad es el equivalente experimental de la
enfermedad de esclerosis múltiple.
Inmunodeficiencias
El término inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de entidades
patológicas producidas por la falta de uno o varios componentes del sistema
inmune, y/o por su deficiencia funcional. Las inmunodeficiencias se clasifican
en:
 Según la causa
o Primarias. La mayor parte de éstas tienen base genética.
o Adquiridas o secundarias
 Según los componentes afectados del sistema inmune
o Déficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos etc.)
o Déficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia de tipo
celular, humoral o mixta.
Sintomatología de la inmunodeficiencia
Hay un listado de signos clínicos que hace sospechar una enfermedad inmunodeficiente:
 Infecciones crónicas recurrentes
 Diarrea crónica
 Hepatosplenomegalia
 Algunos defectos anatómicos típicos de inmunodeficiencias primarias (timo reducido, por ejemplo).
 Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes
 Neoplasias (generalmente linforeticulares)
 Alteración de los parámetros de normalidad inmunológica
72
Inmunodeficiencias
Manifestaciones clínicas según el componente del sistema inmune:
Tipo
Manifestaciones clínicas
Humoral
Infecciones bacteriales crónicas: neumonías y otitis media.
Celular
Infecciones por parásitos (candidiasis) y virales (frecuentemente fatales).
Humoral
y celular
Inmunodeficiencias muy graves, sobrevivencia condicionada
aun aislamiento casi total (niños burbuja).
Complemento
Sepsis por bacterias encapsulados
Fagocitosis
Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo Staphylococcus.
Inmunodeficiencias primarias
Efectos hereditarios en la inmunidad innata
Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se incluyen:
 Fallo fagocítico
o Deficiencia en la opsonización. Falta de respuesta a estímulos
leucocitarios cuya consecuencia es la alteración en la movilidad o en adherencia a las células fagocitarias.
o Deficiencia en la eliminación intracelular. Deficiencia en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana del fagosoma.
Éste provoca incapacidad de generar intermediarios de oxigeno como superóxido, lo que conlleva una dificultad en la digestión de las bacterias.
 Deficiencias de los componentes del complemento
 Deficiencias de proteína de unión a la manosa (sólo descrita en humanos).
Síndrome de Chédiak-Higasi
Este síndrome se ha descrito en bovinos, visón, gatos persas, tigres blancos,
ratón beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza por mutaciones en una
proteína que es similar en estructura a una quinasa (serina/treonina) y se supone que esta proteína participa en la transducción de señales.
Los individuos que presentan este síndrome tienen leucocitos con actividad
quimiotáctica deficiente, movilidad reducida y menos capacidad de eliminación
intracelular; sus células NK son deficientes en su capacidad de matar las células
que constituyen sus blancos. Estos animales también son más susceptibles a
tumores e infecciones por virus, por las células NK deficientes.
Anomalía de Pelger-Huët
Esta anomalía fue descrita en humanos, perros de raza Cocker Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, así como en gatos domésticos de pelo corto.
73
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias primarias
Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del núcleo de
los granulócitos (precursores de monócitos y neutrófilos) de segmentarse en lóbulos; estos individuos tienen pocos neutrófilos y monócitos circulantes, si los
presentan. Aparte, sus neutrófilos tienen poca capacidad de migración in vivo.
En esta patología pueden estar afectados también los linfocitos B que se presentan con respuestas deprimidas.
Estos animales presentan índice de supervivencia reducido.
Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD)
Esta enfermedad hereditaria se ha descrito en terneros de la raza Holstein.
Presentan una mutación en el gen que codifica el CD18, y no se produce una proteína funcional (mutación en la secuencia que codifica una glicina en vez de aspártico). Como consecuencia, no se forma la interina completa (CD11b/CD18).
En estos individuos, los neutrófilos no se unen con fuerza a las células endoteliales vasculares y son incapaces de emigrar de los vasos. Estos animales presentan infecciones bacterianas recurrentes, anorexia, ulceración bucal, gingivitis, periodontitis, neumonía crónica, retraso del crecimiento, cicatrización lenta,
linfoadenopatia periférica y neutrofilia extrema persistente (presencia de grandes cantidades de neutrófilos intravasculares).
Defectos hereditarios de la inmunidad adquirida
Inmunodeficiencia grave combinada
Descrita en equinos. No hay producción de linfocitos T o B funcionales. Se
observa leucopenia circulante. La poca defensa que tiene el potro es aportada de
la madre durante la lactancia – mueren entre 4 y 6 meses posteriormente al nacimiento.
Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros germinales y vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los ganglios periféricos también se observa la ausencia de folículos primarios y centros germinales. El timo
presenta hipoplasia grave. Sin embargo, el funcionamiento de los neutrófilos y
monócitos y normal.
Estos animales presentan bronconeumonía grave ocasionada por adenovirus equino e infecciones oportunistas.
Agammaglobulinemia grave
También se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmáticas muy bajas de todas
las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no presentan folículos primarios,
centros germinales y células plasmáticas. El funcionamiento de la respuesta de
linfocitos T es normal.
Estos animales presentan infecciones bacterianas y piógenas recurrentes y
llegan a vivir 17-18 meses.
Esta inmunodeficiencia es más fácil de tratar que la inmunodeficiencia
combinada grave, ya que la producción de inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos, mientras que la respuesta de células T no se
puede recuperar.
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo
74
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias primarias
Descrita en perros Basset Hound y Cardigan Welh. Se caracteriza por la falta
de crecimiento, mayor susceptibilidad a infecciones y ausencia de ganglios linfáticos palpables. La lesión proviene de una mutación en el gen que codifica la cadena γ del receptor IL-2, que también es componente de los receptores de IL-4,
IL-7, IL-9 e IL-15.
A nivel anatómico, se puede observar que el timo es de tamaño reducido y
sin corteza definida.
Estos animales presentan linfopenia, con una relación CD4/CD8 de 15/1 (el
valor normal es 1.7/1) – hay disminución de las células citotóxicas e incremento
de las células helper. Los escasos linfocitos que hay no reaccionan a mitógenos
policlonales. Sin embargo, el animal presentan cantidades normales de linfocitos B, y también las inmunoglobulinas IgM se observan en cifras normales; las
IgA e IgG son reducidas.
Sin tratamiento, estos animales se mueren por neumonía, enteritis o sepsis
grave a los 4 meses de edad.
Ratones desnudos (nude mice, nu)
Esta anomalía se ha descrito en murinos, pero se puede observar también en
ratas, cobayas, becerros y gatos.
Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo rudimentario, por
tanto son deficientes de linfocitos T maduros; poseen un número limitado de
linfocitos T inmaduros y linfocitos T. Los ratones nu homocigotos carecen de la
capacidad de producir IL-3.
No tienen respuesta a mitógenos policlonales. Las concentraciones de IgG e
IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la pérdida de linfocitos
T helper. No hay incremento de la frecuencia de neoplasias, lo que hace pensar
que los valores normales de células NK pueden proteger en ausencia de linfocitos T.
Agammaglobulinemia tipo Bruton
Se ha descrito en diferentes especies animales y en humanos. Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; los lactantes afectados carecen de todas
las clases de inmunoglobulinas. Sufren infecciones recurrentes por estafilococos, neumococos y estreptococos; suelen ser resistentes a infecciones por virus,
hongos y protozoos.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las más frecuentes.
Pueden ser consecuencia de varias causas:
 Nutricional. Malnutrición genérica o específica
 Tumoral. Infiltración/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma).
 Iatrogénica/accidental. Por fármacos o irradiación
 Infecciosa. Parásitos, bacterias y virus (postvirals e infección por HIV)
 Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.
Inmunodeficiencias inducidas por virus
75
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas
Virus causante de la bursopatía infecciosa (IBDV)
Destruye los linfocitos de la bursa de Fabricio. También ataca el bazo y el
timo, pero estos órganos se recuperan mientras que la bursa queda atrofiada.
SIDA simiano y felino
Estos virus causan enfermedad similar a la que producen en humanos los virus HIV-I y HIV-II.
Virus del moquillo canino
Ataca el tejido linfoide, epitelial y nervioso. Ocasiona destrucción del tejido
linfoide, provocando linfopenia y deprimiendo el funcionamiento de macrófagos. También deprime la síntesis de IL-1 e IL-2.
Inmunodeficiencias inducidas por toxinas
Toxinas ambientales
Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio, DTT etc.
presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En estos casos, se observan reacciones débiles a vacunas, respuestas mitógenas deficientes y menor
cantidad de células NK.
Micotoxinas
La toxina T-2 del género Fusarium disminuye la respuesta de linfocitos y la
migración quimiotáctica de neutrófilos en terneros; en bovinos disminuye la
concentración de IgM, IgA y C3.
Aflatoxinas
Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como consecuencia de la disminución de la actividad fagocítica.
76
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas
Ocratoxinas y tricotecenos
Inmunosupresores en cerdos y aves.
Inmunodeficiencias inducidas por malnutrición
Deficiencias nutricionales graves
Las deficiencias nutricionales graves reducen la actividad de los linfocitos T,
y por ello, limitan la respuesta mediada por células; dejen indemne la actividad
de los linfocitos B. La inanición provoca con rapidez atrofia del timo y disminución de las hormonas tímicas. Es probable que la inmunodeficiencia sea mediada por la disminución de la hormona leptina.
Se reducen las reacciones de hipersensibilidad tardía, y suele deteriorarse la
síntesis de interferón.
Los valores de inmunoglobulinas permanecen normales pero disminuirán
los valores de los componentes del complemento; por otro lado, disminuirá la
quimiotaxis de macrófagos y neutrófilos.
Todos los efectos inmunosupresores de la deficiencia nutricional pueden ser
revertidos (depende del grado de gravedad) administrando una dieta normal; es
frecuente observar este tipo de inmunodeficiencia en países subdesarrollados
que sufren hambre, pero también en jóvenes anoréxicas del mundo occidental.
Deficiencias de vitaminas B, A y ácidos grasos poliinsaturados
Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a través de sus efectos en
los linfocitos T reguladores.
Inmunodeficiencias iatrogénicas
Exposición a rayos X
Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie celular;
causa ionización y formación de radicales libres de oxigeno que tienen efectos
tóxicos que dañan la división celular.
Corticosteroides
No está aun claro los mecanismos que utilizan estos fármacos como supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una especie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus efectos inmunosupresores, pero no así
los animales domésticos.
De forma general, tienen efecto sobre la circulación de leucocitos, e influyen
sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la actividad de mediadores de
inflamación, y también modifican el metabolismo de lípidos, proteínas y carbohidratos.
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Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas
Efectos de los corticosteroides en el sistema inmune
 Neutrófilos
o Neutrofilia
o Disminución del a quimiotaxis
o Marginación deprimida
o Decremento de la fagocitosis
o Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
o Depresión de la actividad bactericida
 Macrófagos
o Disminución de la quimiotaxis
o Depresión de la fagocitosis
o Descenso de la actividad bactericida
o Decremento de la producción de IL-1
o Menor procesamiento de antígenos
 Linfocitos
o Proliferación deprimida
o Depresión de las reacciones de linfocitos T
o Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos T
o Descenso de la producción de IL-2
o Decremento en la producción de citoquinas
 Inmunoglobulinas
o Disminución mínima
 Complemento
o No hay efecto
Inmunosupresión selectiva
La inmunosupresión selectiva es necesaria fundamentalmente en el desarrollo de aloinjertos.
La ciclosporina es un polipéptido derivado de dos especies de hongos:
Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases de ciclosporinas (A, B, C, D y H).
La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transducción de señales y la
producción de IL-2 e IFN-γ en los linfocitos T. Como inhibe la producción de
IFN-γ en los linfocitos T activados, bloquea la inducción de MHC-I y los efectos
citotóxicos de la activación de linfocitos CD8.
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