Inmunoprevención de infecciones con el VPH
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CURRICULUM VPH y Cáncer Cervical UICC UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 01 Capítulo 4. Inmunoprevención de infecciones con el VPH Prof. Margaret Stanley PhD Director de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 02 Respuestas inmunológicas y VPH • Cómo se generan las respuestas inmunológicas • Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico • Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 03 La inmunidad es una sociedad: cooperación en el sistema inmune Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus TLR Célula presentadora de antígeno • No memoria • No específica a antígenos • Activada por muerte celular UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Activación de respuestas inmunes adaptativas Mediada por células Humoral • Específica a antígenos • Citotoxicidad • Neutralización de patógenos por anticuerpos • Memoria de largo plazo Slide 04 Respuestas inmunes adaptivas Mediada por células CD4 Th1 CD8 CTL Citoquinas (IFN-gamma) Humoral CD4 Th2 CC40/CD40L Citoquinas (IL-4, IL-13) Célula B NK* Macrófago activado* IgM IgG IgA IgE Y Y * Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 05 Células presentadoras de antígeno (CPA) • Características de CPAs: habilidad de procesar proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo. • Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno. Célula dendrítica (parenteral) Complejo CMH-péptido Célula B Endofagocitosis de antígeno Célula de Langerhans (epitelial) UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Receptor célula B Slide 06 Funciones de las CPAs • Fagocitan patógenos • Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección • Presentan complejos CMH-péptido a células T • Poseen señales para la diferenciación de células T TLR CMH II CPA UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 07 Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativo Respuesta La diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas Celular Th1 CD4 IFN- TCR CD4 Célula T ingenua CD4 Respuesta Humoral TCR Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Células Citotoxicas Th2 CD4 TCR IL-4 IL-10 IL-13 Célula B Slide 08 Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores Sello molecular del patógeno Th1 Th1 citoquinas TLR IFN- Endocitosis del patógeno CD4 Célula T ingenua CD4 CPA Th2 CMH II TCR Th2 citoquinas y quimokinas CD4 Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Il-4 IL-10 IL-13 Slide 09 En el ganglio linfático Antígeno nativo TLR Y Y Célula plasmática Secretora de Anticuerpos BCR Célula B CC40/CD40L Th2 Célula B de memoria Célula T experimentada en antígenos BCR = Receptor de célula B TLR = Receptor tipo Toll Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 10 Respuestas inmunes adaptativas • Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan a linfocitos B en: - Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …) - La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por: - Tipo de antígeno - Dosis del antígeno - Adyuvante - Ruta de administración • La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 11 Respuestas inmunes adaptativas Células B • Dos tipos de células B - Células B de memoria: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos - Células B plasmáticas: secretan anticuerpos por lo menos durante una década Célula B de memoria Célula B Una sola célula B producirá muchas células B al ser expuesta a algún antígeno específico UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Y Y Y Y Célula Plasmática Slide 12 Ciclo infeccioso del VPH Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células Partículas virales ensambladas Células diferenciadas Génes virales E y L expresados Genomas virales a 1000 por célula Amplificación del ADN viral en células que no se dividen Células en división Sólo génes E expresados Bajos niveles de proteínas Virus y célula se replican juntas Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 13 Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo • Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la respuesta de interferones • Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia • No muerte celular, no inflamación • En la ausencia de inflamación - Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias - No hay activación de células de Langerhans (LC) y/o dendríticas del estroma (DC) LC DC estromal - No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 14 Curso natural de la infección genital con el VPH Infección Lesión primaria Seroconversión Tiempo promedio 9 meses Respuesta inmune mediada por células Incubación Muy variable (1-6-? meses) ADN negativo Remisión clínica sostenida ADN negativo Regresión de la lesión ADN positivo Enfermedad persistente o recurrente ADN positivo Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 15 Infecciones genitales naturales por VPH • La infección es común pero la mayoría se resuelven • La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana • Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1 • Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos. UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 16 Lesiones cervicales e infección Unión escamo-columnar Cérvix/vagina normal Metaplasia escamosa • Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito • La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 17 Vacunas VLP (partículas virales) • Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos - VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria - VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B • Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos - Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada) • Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD 100000, 0 VPH 16 Seropositividad ≥98% 10000, 0 ED 50 18 Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes 1000, 0 100, 0 Infección Natural 10, 0 1, 0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 Seguimiento en Tiempo (Meses) 100000,0 VPH 18 Seropositividad ≥98% 10000,0 ED 50 Slide 1000, 0 100, 0 Infección Natural 10, 0 1, 0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 Seguimiento en Tiempo (Meses) Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralización Sujetos ELISA positivos/ADN negativos Adaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 19 Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente Mujeres de 10–15 años Hombres 10–15 años Mujeres 16–23 años Seroprevalencia 99.7-100% *GMT = niveles geométricos promedio Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):2135 2145. GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres 20 15–25 años Estudio de eficacia 15–25 años 26–35 años 36–45 años 46–55 años 10000 Por lo menos 8 veces mas alto que la infección natural GMT (EU/ml) 1000 100 Infección Natural 10 1 0 7 12 18 24 39–44 Meses 51–56 63–64 75–76 Corte de prueba: 8 EU/ml *GMT = niveles geométricos promedio Adaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 21 Gracias Ésta presentación está disponible en www.uicc.org/curriculum UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD
