Fluoroquinolonas

J03B2A. FLUOROQUINOLONAS
L
as fluoroquinolonas son modificaciones químicas de un grupo de derivados quinolónicos más antiguos: ácido
nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, que han sido empleados tradicionalmente de forma exclusiva
como antiinfecciosos urinarios (ver grupo G04).
Sin embargo, la introducción de un átomo de flúor en la molécula de las viejas quinolonas ha producido una
modificación de propiedades tan profunda que hay poca relación entre los dos grupos de fármacos, salvo la
genealogía y el mecanismo básico de acción. El espectro antibacteriano, la potencia bactericida, la
distribución en el organismo, los efectos secundarios y la frecuencia de aparición de resistencias, son tan
favorables a las nuevas quinolonas que no tiene sentido hacer comparaciones.
Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN girasa, un enzima que
interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para que la estructura tridimensional
del material genético sea correcta. La acción es selectiva sobre ADN girasa bacteriana.
La forma en que se encuentra el ADN en las células, procariotas o eucariotas, es bajo una estructura
"superenrollada" (como el filamento de una bombilla). Esto supone que, además de la doble hilera de cadenas
del ADN, formando una hélice (alfa), el conjunto se encuentra enrollado sobre sí mismo. En las células
bacterianas (procariotas) el ADN plasmídico y el cromosómico están bajo la forma de un círculo cerrado,
también "superenrollado". Muchos de los eventos en los que interviene el ADN, como la recombinación, la
conjugación, la replicación y la propia reparación de las cadenas precisan que el propio ADN esté
superenrollado. Los enzimas que permiten el superenrollamiento (y el consiguiente desenrollamiento) son las
topoisomerasas I y II. Esta última, la topoisomerasa II es conocida también como ADN girasa.
Las fluoroquinolonas son capaces de unirse a la ADN girasa, en presencia de ADN (todo ello dentro de la
bacteria), formando un triple complejo de ADN−enzima−fluoroquinolona, el cual actúa bloqueando el
proceso de replicación del ADN. Las quinolonas no se unen a todas las moléculas de ADN girasa presentes
en la bacteria. Basta con provocar un bloqueo inicial por el complejo ternario. De hecho, las fluoroquinolonas
no llegan a afectar al superenrollamiento del conjunto del ADN de la bacteria. Pero bloquean el proceso de
replicación del ADN y eso es más que suficiente para acabar con la bacteria.
Algunos datos parecen indicar la existencia de otros tipos de topoisomerasas que podrían actuar como dianas
farmacológicas de las fluoroquinolonas. Concretamente, se ha sugerido que en las bacterias Gram (+), sería la
topoisomerasa IV la diana fundamental, en lugar de la ADN girasa (topoisomerasa II).
El espectro antibacteriano es muy amplio, como se recoge en la Tabla I. Una característica destacable es la
actividad frente a Pesudomonas aeruginosa, germen que era difícil de tratar por vía oral antes de la aparición
de estos fármacos.
Hay pocos estudios comparativos directos entre las fluoroquinolonas. Los fármacos de referencia del grupo
son ciprofloxacina y ofloxacina. Sobre el papel, enoxacina y pefloxacina tienen una actividad ligeramente
inferior que las anteriores para la totalidad de los gérmenes susceptibles, pero en la mayoría de las situaciones
prácticas la diferencia no debe tener importancia. La norfloxacina es notablemente inferior como
antiinfeccioso de uso general y está clasificado como antiinfeccioso urinario (ver grupo G04), sin embargo es
también útil en infecciones de localización gastrointestinal.
Ofloxacina es, en realidad, una mezcla racémica formada por dos isómeros ópticamente activos. El
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enantiómero S(−) es la levofloxacina, principal responsable de la actividad antibacteriana, ya que es entre 8 y
128 veces más potente que el enatiómero R(+) y dos veces más que la mezcla racémica (ofloxacina). Algunos
datos experimentales obtenidos de estudios con animales sugieren que levofloxacina presenta una menor
incidencia de reacciones neurológicas (neuroexcitación) que la ofloxacina, pero esto no ha podido ser
confirmado en ensayos clínicos sobre seres humanos.
Grepafloxacina es un análogo de la ciprofloxacina. Como ocurre con levofloxacina, grepafloxacina también
tiene algo más actividad que las fluoroquinolonas de referencia sobre bacterias Gram (+), en especial
Streptococcus pneuomoniae, anaerobios (Bacteroides, Chlamydia), Mycoplasma y Mycobacterium, pero es
menor frente a algunas especies Gram (−) patógenas respiratorias. Presenta una buena penetración en el tejido
pulmonar, aunque esto tiene escasas repercusiones de orden práctico, ya que su eficacia clínica en cuadros
neumónicos es comparable a la de ofloxacina.
Trovafloxacina tiene una significativa actividad frente a bacterias Gram (+), superior a la del resto de
fluoroquinolonas. Esto incluye algunas cepas especialmente problemáticas. También es importante su
actividad frente a bacterias anaerobias, especial frente a Bacteroides, que supera claramente la de antibióticos
típicamente anti−anaerobios (metronidazol, cefoxitina, macrólidos, etc). Además, sólo precisa una única dosis
diaria.
TABLA I. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE FLUOROQUINOLONAS
Todas con actividad alta o muy alta:
La mayoría de las enterobacterias.
Bacilos gram−: H. influenzae, H. ducreyl, Moraxella catarralis.
Cocos gram+: incluídos gonoccoco y meningococo.
Estafilococos.
Pseudomonas aeruginosa.
Activas ciprofloxacina y ofloxacina (y levofloxacina)
Mycobacterium tuberculosis.
Chlamydia trachomatis.(elevada con trovafloxacina)
Activa la ofloxacina (y levofloxacina)
Mycobacterium leprae
Todas con actividad baja o muy baja
Estreptococos (mayor con grepafloxacina y aun más con
trovafloxacina)
Anaerobios (elevada con trovafloxacina)
Resto de micobacterias
Resto de Pseudomonas
Todas con actividad nula
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Treponema pallidum
Candida albicans
En cuanto a las características farmacocinéticas, éstas están reflejadas en la Tabla II. En la práctica, la alta
eficacia de todas las fluoroquinolonas y las diferencias poco marcadas de dosificación (1 o 2 administraciones
diarias) hace que las consideraciones farmacocinéticas teóricas tengan escaso valor. Los porcentajes de éxitos
en los ensayos clínicos son, por otro lado, muy similares. Grepafloxacina y levofloxacina se utilizan en una
única dosis oral diaria.
TABLA II. FARMACOCINÉTICA DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Bidisponibilidad
oral (%)
Ciprofloxacina 70−85
Enoxacina
80
Grepafloxacina 70
Levofloxacina 99
Ofloxacina
95
Pefloxacina
100
Trovafloxacina 95
Fármaco
Tmáx (h)
1
1
2−5
1−2
1
1−2
1
Unión a proteínas
plasmáticas (%)
30
35
50
30
15
25
76
Metabolismo
hepático (%)
30
40
90
15
25
90
90
T1/2
(h)
5
6
13−16
6−8
6
7−14
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Desde el punto de vista de las complicaciones de uso de las fluoroquinolonas, es conveniente indicar los
siguientes puntos:
• Artropatías: Datos obtenidos en estudios esperimentales sobre algunas especies animales en fase de
crecimiento indican un cierto riesgo de que lesiones en articulaciones y tendones. Las observaciones
indican un efecto adverso sobre la matriz extracelular del cartílago, con agotamiento de las reservas
de colágeno, utilizando dosis similares a las empleadas en seres humanos. De hecho, se ha registrado
un cierto número de casos de rotura tendinosa (en especial, del tendón de Aquiles) en personas
tratadas con fluroquinolonas, si bien la mayoría de ellos estaban siendo tratados conjuntamente con
corticosteroides (que incrementan la fragilidad tendinosa). Todos estos motivos han conducido a
recomendar la contraindicación de uso de estos antibacterianos en niños, adolescentes, embarazadas y
madres lactantes.
• Neurotoxicidad y fototoxicidad: Las fluroquinolonas pueden producir reacciones de tipo
neuroexcitatorio, manifestadas como insomnio, nerviosismo o cefalea. Se trata de reacciones poco
frecuentes, pero tal posibilidad sugiere la conveniencia de controlar su uso en pacientes con historial
de epilepsia. De igual manera, todas las fluoroquinolonas, en mayor o menor grado, presentan un
cierto riesgo de provocar reacciones de fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar la exposición
al sol de los pacientes tratados durante períodos prolongados.
APLICACIONES DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas son agentes muy efectivos por vía oral frente a un buen número de infecciones, sobre
todo por gram (−). Conviene, sin embargo, evitar el uso indiscriminado para que la utilidad no sea anulada por
la difusión de cepas resistentes.
En las siguientes situaciones clínicas pueden ser considerados como medicamentos de primera elección:
• Infecciones urinarias complicadas, en particular si intervienen P. aeruginosa u otros bacilos gram
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(−) resistentes a antibacterianos estándar.
• Gastroenteritis bacteriana, si la gravedad del cuadro aconseja iniciar el tratamiento antes de la
identificación del agente causante.
• Otitis externa invasiva por Pseudomonas aeruginosa.
• Fibrosis quística, en particular las exacerbaciones respiratorias con P. aeruginosa en esputo.
• Osteomielitis.
• Erradicación de Salmonella en portadores.
• Profilaxis perioperatoria en cirugía urológica (ofloxacina).
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