S ndrome de Marf n - Nuestra casu stica y actualizaci n del tema

ARTICULO
SINDROME DE MARFAN FAMILIAR
Seguimiento de tres generaciones sucesivas
por su expresion fenotípica
Ramón Nicasio Herrera*, Julio Argentino Miotti**,
D’Jilmar Santos Reyes Grados***, Silvia Graciela Ragone***
RESUMEN: El Síndrome de Marfan (SM) es un desorden autosómico dominante del tejido conectivo con
manifestaciones pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquelético y
cardiovascular. Se caracteriza por anormalidades en las microfibrillas del matriz extracelular por lo que es
interpretado como una fibrilopatía. Muchas de sus manifestaciones son edad dependiente. La causa principal de muerte prematura es la dilatación aórtica responsable de incompetencia valvular y disección, y la
insuficiencia cardiaca producida por insuficiencia mitral o aórtica.
Se estudió una familia (n=38) en 3 generaciones sucesivas durante 24 años. A 13 de sus miembros (34,21%)
se le diagnosticó SM. De ellos 6 (46,15%) presentaron manifestaciones cardiovasculares.
En la familia estudiada las manifestaciones cardiovasculares tuvieron una expresión fenotípica variable
con diverso grado de severidad.
Introducción. El Síndrome de Marfan (SM) es
un desorden autosómico dominante del tejido
conectivo con manifestaciones pleiotrópicas que
involucran principalmente al sistema ocular,
musculoesquelético y cardiovascular. Se caracteriza por anormalidades en las proteínas del
mátrix extracelular por lo que es interpretado como
una fibrilopatía. El gen que codifica la fibrilina-1,
responsable de esta afección, se encuentra localizado en el cromosoma 15q21.1 aunque en el
25-30% de los casos se han reportado mutaciones espontáneas.1
Tiene una incidencia de 1 en 5000. Ocurre con
igual frecuencia en mujeres que en varones y su
expresión clínica no está influenciada por factores étnicos ni geográficos. Muchas de sus manifestaciones son edad dependiente. 2
La causa principal de muerte prematura es la
dilatación de la raíz de aorta y aorta ascendente,
responsables de la incompetencia valvular o diHospital Centro de Salud Zenón Santillán, Tucumán
* Doctor en Medicina. Magister en Trombosis. Experto en trombosis. Cardiólogo Superior Universitario. Prof. Asociado IIIª Cátedra
de Patología y Clínica Médica. Facultad de Medicina, UNT. Jefe de
Sala VI y Director de la Concurrencia de Clínica Médica, Departamento de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud “Zenón J.
Santillán”. Marcos Paz 796, 3º Piso “D”. Tel: (0381) 4220692. (4000)
Tucumán. E-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar.
** Médico de Planta e Instructor de la Concurrencia de Clínica
Médica, Departamento de Clínica Médica, Sala VI, Hospital Centro
de Salud.
*** Médico de la Concurrencia de Clínica Médica, Departamento
de Clínica Médica, Sala VI, Hospital Centro de Salud.
Dirección para correspondencia: Marcos Paz 796, 3º Piso “D”
(4000) Tel: (0381) 4220692 . E-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar.
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sección; y la insuficiencia cardíaca producida
generalmente por la insuficiencia mitral o aórtica. 1
Se presenta el seguimiento de una familia con
SM en 3 generaciones sucesivas a través de su
expresión fenotípica, enfatizando en las alteraciones cardiovasculares (causantes de la
morbimortalidad de esta patología) en un período
de tiempo prolongado; hecho infrecuente de constatar en las revisiones bibliográficas.
Pacientes y métodos. Se estudió una familia en
3 generaciones sucesivas integrada por 38 personas (20 mujeres y 18 varones) durante un
período de 24 años. A 13 de sus miembros se les
diagnosticó SM (34,2%) 7 mujeres y 6 varones.
De ellos, 6 presentaron manifestaciones
cardiovasculares (46,1%) 4 mujeres y 2 varones
(Figura 1).
Como criterios de inclusión para el diagnóstico
de SM se utilizaron desde el año 1979 a 1988 los
criterios de Pyeritz y McKusick 3 que proponen
la presencia de 2 o mejor aún 3 alteraciones clásicas: oculares, esqueléticas y cardiovasculares
más la presencia de historia familiar. Desde 1988
a 1996 se utilizaron los criterios de Beighton y
col.4 que establecen la existencia de un pariente
de 1º grado inequívocamente afectado y el compromiso de 2 sistemas con al menos 1 criterio
mayor para el diagnóstico de SM. Se considera
criterio mayor a la ectopia lentis, dilatación de la
aorta proximal, disección aórtica y ectasia dural.
Debido a que los criterios de De Paepe y col.5
que se utilizan actualmente fueron publicados en
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1996 cuando todos nuestros casos habían sido
diagnosticados, sólo pudieron aplicarse retrospectivamente
los
criterios
clínicos,
reconfirmándose en todos los casos el diagnóstico de SM. El antecedente familiar de SM, la presencia de un criterio mayor (ectopía lentis, dilatación de aorta proximal, disección aórtica y ectasia dural) o 4 criterios de los 8 criterios
musculoesqueléticos mayores, o la presencia de
2 criterios mayores y al menos 2 menores de los
musculoesqueléticos; son necesarios para confirmar el diagnóstico de SM.
Ante la sospecha clínica de compromiso
cardiovascular, el diagnóstico se confirmó con
Eco Doppler cardíaco o transesofágico y/o
Arteriografía. La conducta fue tratamiento médico (Beta Bloqueantes) asociado a tratamiento
quirúrgico en 2 casos (By pass aorto bifemoral
y Operación de Bentall de Bono) y en los restantes únicamente tratamiento médico (tabla I)
Los 7 casos con SM sin compromiso
cardiovascular correspondieron a pacientes con
SM con alteraciones musculoesqueléticas aisladas que presentaron manifestaciones típicas a
nivel ocular (ectopia lentis, miopía) y
musculoesqueléticas (talla alta, hiperlaxitud
ligamentaria, pectum excavatum o carinatum,
escoliosis, etc.). El seguimiento promedio de los
pacientes con SM con alteraciones
cardiovasculares luego de su diagnóstico fue de
13 años.
Durante el mismo se realizaron controles periódicos con Eco Doppler cardíaco o transesofágico
cada año.
Tabla I: Pacientes con SM con manifestaciones cardiovasculares
CASO 1
CASO 2
CASO 3
EDAD Y SEXO
50 – FEM
48 - MASC
37 - MASC
GENERACION
1º
2º
2º
DATOS CLINICOS
RELEVANTES
Hábito marfanoide
Subluxació n de cristalino
Aracnodactilia
Hiperlaxitud ligamentaria
Pectum excavatum
Tumor abdominal pulsátil
inferoumbilical
Hábito marfanoide
Amaurosis bilateral
Aracnodactilia
Soplo diastólico
Hábito marfanoide
Hiperlaxitud ligamentaria
Pectum carinatum
Ectopia lentis
Ingurgitació n yugular R3(+)
EXAMENES
COMPLEMEN TARIOS
ECG: HBAI, HVI
Eco Doppler abdominal:
aneurisma de Ao Abd
infrarrenal de 8 cm de
diámetro que
Compromete a la arteria
iliaca derecha
CPK – CPK MB (+) >650
ECG: supradesnivel de ST
Rx tórax: dilatació n de Ao Asc
Eco Transeofágico: dilat Ao
Asc con raíz de Ao de 54 mm.
Insuf. Ao moderada
Arteriografía: Disección Ao
COMPROMISO
Aneurisma de aorta
CARDIOVASCULAR abdominal infrarrenal
Rx tórax: dilat Ao Asc
Eco Transesofágico:
disecció n Ao tipo A, dilat
raíz Ao de 56 mm, Insuf
Ao moderada a severa.
Arteriografía: Disección Ao
Disecció n aórtica tipo A - IAM
Posteroinferior
Disecció n aórtica tipo A
TRATAMIENTO
Quirúrgico: By Pass
aorto bifemoral
Quirúrgico: operació n de
Bentall - De Bono
Médico: Beta bloqueantes
EVOLUCION
Sin complicaciones a 23
años de seguimiento
Sin complicaciones a 13 años
de seguimiento
Obito por ruptura aórtica
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CASO 1
CASO 2
CASO 3
EDAD Y SEXO
45 - FEM
23 - FEM
20 - FEM
GENERACION
2º
3º
3º
DATOS CLINICOS
RELEVANTES
Estrabismo
Subluxación de cristalino
Escoliosis
Aracnodactilia
Hábito marfanoide
Rx de tórax: dilat Ao
Rx dorsolumbar:
escoliosis y
espondilolistesis
Ectopia lentis
Aracnodactilia
Hábito marfanoide
Pectum excavatum
Clic sistólico tardío
Hábito marfanoide,
pectum excavatum,
hiperlaxitud
ligamentaria, ectopia
lentis, aracnodactilia,
clic sistólico tardío
Eco Doppler : Prolapso de
válvula mitral con raíz de
aorta de 40 mm.
Insuficiencia mitral leve
Eco Doppler: Prolapso
de válvula mitral con
raíz de aorta de 38
mm.
Insuficiencia mitral leve
COMPROMISO
Insuficiencia aórtica
CARDIOVASCULAR leve
Prolapso de válvula
mitral
Prolapso de válvula
mitral
TRATAMIENTO
Beta bloqueantes
Beta bloqueantes
Beta bloqueantes
EVOLUCION
Sin complicaciones a 19
años de seguimiento
Sin complicaciones a 5
años de seguimiento
Sin complicaciones a 5
años de seguimiento
EXAMENES
COMPLEMEN TARIOS
Ecocardiograma: Dilat Ao
raíz de aorta de 42 mm
Insuficiencia aórtica leve
Discusión. El SM tiene gran variabilidad en su
expresión fenotípica, sin embargo a la luz del
fenotipo clásico sorprende la falta de diagnóstico
de dicho síndrome durante la vida. 1 Se ha tratado
de establecer correlaciones genotipo-fenotípicas
comprobándose una gran variabilidad en cuanto
al inicio de la enfermedad, la afectación de los
diversos órganos y sistemas y el grado de
severidad clínica. Esto sugiere que las mutaciones
alélicas no son el único determinante de la
expresión fenotípica y por otro lado existen
evidencias que constatan una correlación
genotipo-fenotípica al menos en ciertas
mutaciones de la fibrilina-1. Si bien las mutaciones
en los exones 24 al 32 se correlacionan con el
SM Neonatal también se ha comprobado que
1 0
pueden producir SM Clásico o SM Atípico severo. 2
Según la afectación cardiovascular existen diversas variantes del SM: 1)SM Clásico con compromiso cardiovascular severo 2)Síndrome de
Mass Fenotípico 3)SM Neonatal, 4)SM Atípico
severo, 5)SM Clásico con compromiso
cardiovascular no severo, 6)Síndrome de
Sprintzen-Goldberg, 7)SM sin compromiso
cardiovascular (Síndrome de Weill-Marchesani,
Ectopía Lentis, Aracnodactilia Familiar, Alteraciones musculoesqueléticas aisladas). 2 Se entiende por compromiso cardiovascular severo la
presencia de disección o dilatación aórtica, insuficiencia aórtica, mitral o tricuspídea que producen insuficiencia cardíaca. De acuerdo a su
expresión fenotípica, en el 1º caso de nuestra
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serie se diagnosticó SM clásico con alteraciones
cardiovasculares no severas. Los casos 2,3 y 4
SM clásico con manifestaciones cardiovasculares
severas. Los casos 5 y 6 Síndrome de Mass
Fenotípico.
El 1º caso reportado en este trabajo se trata de
una paciente con aneurisma de aorta abdominal
sin compromiso de aorta ascendente, hecho que
llamó la atención ya que la dilatación aórtica ocurre principalmente en la raíz de aorta y aorta ascendente proximal. Probablemente esto se debe
a que el segmento aórtico proximal está compuesto por elastina en un 60% en contraposición a la
aorta abdominal donde la elastina ocupa el 20-30
% del espesor de la pared. 3
La insuficiencia aórtica está presente a menudo
en adultos con diámetro de la raíz de aorta mayor de 50 mm, pero puede no hallarse aún con
diámetro mayor a 60 mm. El riesgo de disección
aórtica aumenta con el calibre de la aorta y es
infrecuente con un diámetro menor de 55 mm en
el adulto6. Disección aórtica tipo A con dilatación
de la raíz de aorta de 54 mm e insuficiencia aórtica
moderada estuvo presente en el caso nº 2. Disección aórtica tipo A con dilatación de la raíz de
aorta de 56 mm e insuficiencia aórtica moderada
a severa en el caso nº 3. Insuficiencia Aórtica
de grado leve con dilatación de la raíz de aorta
de 42 mm en el caso nº 4. Con un diámetro de
raíz de aorta mayor de 50-55 mm (en adultos o
niños) o con una velocidad de crecimiento de 10
mm por año o con regurgitación aórtica progresiva existe indicación de cirugía. Los pacientes
con antecedente familiar de disección aórtica
deben ser intervenidos quirúrgicamente cuando
se encuentran en el extremo inferior de dicho intervalo. 5-4 Los casos nº 5 y 6 con prolapso de
válvula mitral presentaron concomitantemente dilatación de la raíz de aorta (40 y 38 mm respectivamente) e insuficiencia mitral de grado leve, clínica y ecográfica. Cuando existe dilatación de la
raíz de aorta se pospone la cirugía reparadora
de la válvula mitral hasta que los senos de Valsalva
se dilaten lo suficiente para hacer posible la reparación con injerto compuesto. Cuando la cirugía es principalmente por dilatación aórtica, se
puede efectuar anuloplastia mitral si la insuficien-
cia mitral es moderada o severa. 5 -6
Todos los pacientes con SM que presentaron manifestaciones cardiovasculares (n=6) fueron tratados con Beta Bloqueantes a dosis inotrópica
negativa para reducir la progresión de la dilatación aórtica y disminuir el riesgo de disección. 7
Si bien el uso de Beta Bloqueantes está avalado
por estudios prospectivos que señalan la reducción en la tasa de dilatación aórtica y el riesgo de
disección, en nuestros casos se corroboró el beneficio de su uso, impidiendo la progresión de la
dilatación aórtica.
La fibrilina-1 es una glicoproteína de gran tamaño, alrededor de 320 kilodalton (Kda) que presenta multidominios ricos en cisteína. Cada dominio de la fibrilina-1 contiene 47 módulos semejantes al Factor de crecimiento epidérmico; de
los cuáles 43 contienen adicionalmente una secuencia de consenso para unirse al calcio y son
llamados módulos del Factor de crecimiento epidérmico para unión al calcio (cb). Extendiéndose
por arriba de 12 dominios repetitivos para el factor de crecimiento epidérmico para unión al calcio, se encuentran otros dos tipos de módulos, el
llamado Factor latente de crecimiento de transformación ß para unión a proteínas y el llamado
motivo Fib que representa una estructura híbrida
entre el motivo del Factor epidérmico para unión
al calcio y el motivo latente de transformación ß
para unión a proteínas.
El gen de la fibrilina-1 contiene al menos 65 exones
y espacios de alrededor de 235 kilobase (Kb) para
el ADN genómico. La correspondiente zona de
transcripción tiene cerca de 10 Kb de largo. La
fibrilina-1 es el principal componente de las
microfibrillas del matriz extracelular del orden de
10 a 12 nanómetros (nm) y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos. Las microfibrillas
pueden encontrarse asociadas a la elastina en
las fibras elásticas de tejidos como la pared
aórtica, piel y ligamentos o bien, formando haces
libres sin relación con la elastina como ocurre en
la zónula ciliar. Por microscopía electrónica la
fibrilina-1 asociada a las microfibrillas muestra una
estructura acintada con elementos globulares semejantes a “perlas o burbujas” con un diámetro
de alrededor de 20 nm distribuidas con una de-
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terminada periodicidad y unidas por finos
microfilamentos.2
Si bien los mecanismos etiopatogénicos de la
mutación de la fibrilina-1 en el SM no son completamente entendidos, actualmente se han propuesto 3 hipótesis para tratar de explicarlos y que
no son mutuamente excluyentes. El llamado efecto
dominante negativo por el cuál las mutaciones de
los monómeros de fibrilina-1 interfieren con la
polimerización de la misma y su acoplamiento en
el mátrix extracelular, ya que normalmente los
monómeros de fibrilina-1 forman grandes aglomerados estabilizados intermolecularmente por
puentes disulfuros. También se ha observado que
la fibrilina-1 podría tener un rol importante en la
deposición de la elastina de las fibras elásticas,
manteniendo de esta manera la homeostasis de
la misma o que las mutaciones de la fibrilina-1
podrían volverla más susceptible a la proteólisis1.
De acuerdo a la base de datos disponible para
las mutaciones del SM se han encontrado 337
mutaciones posibles que se clasifican en 4 grupos:
mutaciones con cambio de sentido, mutaciones
que introducen un codon de truncación
prematura, mutaciones que afectan los sitios de
ensamblaje críptico y deleciones multiexónicas.1
Se ha tratado de establecer correlaciones
inmunohistoquímicas mediante el lavado
metabólico de cultivos de fibroblastos dérmicos
en pacientes con SM, basados en la síntesis de
fibrilina-1 y su deposición en el matriz extracelular.
Se distinguen 5 grupos con una incidencia mayor de disección aórtica en los grupos II y IV.
Por microscopía electrónica se han estudiado las
anormalidades de las microfibrillas en fibroblastos
dérmicos sin establecer una correlación entre las
alteraciones morfológicas y el grado de severidad del síndrome. 8
Conclusión. En la familia con SM estudiada, se
confirma que su expresión fenotípica
cardiovascular es variable y que se manifiesta
con diverso grado de severidad.
Tabla 3: Genealogía de una familia con Síndrome de Marfán
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ARTICULO
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