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Expresión fenotípica del síndrome de Marfán. Seguimiento de tres
generaciones sucesivas.
RAMON N. HERRERA, ROQUE CARRERO VALENZUELA, HECTOR L. LUCIARDI, SILVIA G. RAGONE,
D'JILMAR S. REYES GRADOS, JULIO A. MIOTTI
Hospital Centro de Salud. Sala VI. Departamento de Cl ínica M édica. Tucumán.
Dirección postal: Ramón Nicasio Herrera. Marcos Paz 798, 3 º "D". Tucumán. Argentina.
e-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar
Recibido: enero 2004.
Aceptado: febrero 2004.
Summary
El síndrome de Marfán (SM) es un desorden autosómico dominante del tejido conectivo con
manifestaciones pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquel ético y
cardiovascular. Se caracteriza por anormalidades en las microfibrillas de la matriz extracelular, por lo
que es interpretado como una microfibrilopatía. Muchas de sus manifestaciones son dependientes de
la edad. La causa principal de muerte prematura es la dilatación a órtica, responsable de
incompetencia valvular y disecci ón, y la insuficiencia cardíaca producida por insuficiencia mitral o
aórtica. Presentamos el estudio de una familia (n = 38) en 3 generaciones sucesivas, durante 24 años.
A 13 de los miembros (34,21%) se les diagnosticó SM y 6 de ellos (46,15%) presentaron
manifestaciones cardiovasculares. En la primera generaci ón, una mujer de 50 años presentó
aneurisma de aorta abdominal y recibió tratamiento quirúrgico con bypass aortobifemoral, sin
complicaciones luego de 23 años de seguimiento. En la segunda generaci ón, dos varones de 48 (2º
caso) y 37 (3er caso) años de edad presentaron disecci ón aórtica aguda tipo A; uno fue intervenido
quir úrgicamente (operación de Bentall De Bono), con buena evolución a 13 años de seguimiento; el
otro falleció luego del diagnóstico sin acceder a la opción quir úrgica. El 4º caso (mujer de 45 años, 2 ª
generación) presentó insuficiencia aórtica leve, recibió tratamiento médico y evoluciona clínicamente
estable a 10 años del diagnóstico. Los casos 5º y 6º (mujeres de 23 y 20 años de edad, 3ª generación)
presentaron prolapso de válvula mitral asintomático sin complicaciones en los 6 años posteriores al
diagnóstico. Los 7 pacientes restantes (53,84%) no presentaron manifestaciones cardiovasculares en
el período de seguimiento. En conclusión, en las 3 generaciones sucesivas de la familia estudiada las
manifestaciones cardiovasculares tuvieron expresión fenot ípica variable con diversos grados de
severidad.
Rev Fed Arg Cardiol 2004; 33: 66-71
El síndrome de Marfán (SM) es un desorden autosómico dominante del tejido conectivo con manifestaciones
pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquelético y cardiovascular. Se
caracteriza por anormalidades en las proteínas de la matriz extracelular, por lo que es interpretado como una
fibrilopatía. El gen que codifica la fibrilina-1, responsable de esta afección, se encuentra localizado en el
cromosoma 15q21.1 aunque se han reportado mutaciones espontáneas en el 25% al 30% de los casos [1].
Este síndrome tiene una incidencia de 1/5.000. Aparece con igual frecuencia en mujeres y en varones, y su
expresión cl ínica no está influida por factores étnicos ni geográficos. Generalmente sus manifestaciones son
dependientes de la edad [2].
La causa principal de muerte prematura es la dilataci ón de la raíz de la aorta y de la aorta ascendente,
responsables de la incompetencia valvular o disecci ón, y la insuficiencia cardíaca producida generalmente
por insuficiencia mitral o aórtica [1].
En este trabajo presentamos el seguimiento de una familia en tres generaciones sucesivas, con varios
integrantes de la misma con diagnóstico de SM a través de su expresión fenotípica, y destacamos las
alteraciones cardiovasculares, principal causa de morbimortalidad de esta patología.
MATERIAL Y METODO
Durante un período de 24 años fue estudiada una familia integrada por 38 personas (20 mujeres y 18
varones) en tres generaciones sucesivas. A 13 de sus miembros (34,2%) se les diagnosticó SM: 7 mujeres y
6 varones. Seis de ellos (46,1%) presentaron manifestaciones cardiovasculares: 4 mujeres y 2 varones
(Figura 1).
Figura 1. Genealogía de una familia con s índrome de Marfán.
Para el diagnóstico de SM se utilizaron como criterios de inclusión, desde 1979 a 1988, los de Pyeritz y
McKusick [3] que proponen la presencia de dos o preferentemente tres alteraciones clásicas (oculares,
esqueléticas y cardiovasculares) m ás la presencia de historia familiar. Desde 1988 hasta 1996 se utilizaron
los criterios de Beighton y colaboradores [4] que establecen la existencia de un pariente de primer grado
inequívocamente afectado y el compromiso de dos sistemas con al menos un criterio para el diagnóstico de
SM. Se considera criterio mayor a la ectopia lentis, dilataci ón de la aorta proximal, disección aórtica y ectasia
dural.
Debido a que los criterios de De Paepe y colaboradores [5] que se utilizan actualmente fueron publicados en
1996 (ya todos nuestros casos habían sido diagnosticados) s ólo pudieron aplicarse retrospectivamente los
criterios clínicos, reconfirmándose en todos los casos el diagnóstico de SM. El antecedente familiar de SM, la
presencia de un criterio mayor (ectopia lentis, dilataci ón de la aorta proximal, disección aórtica y ectasia
dural), o cuatro de los ocho criterios musculoesqueléticos mayores, o la presencia de dos criterios mayores y
al menos dos menores de los musculoesqueléticos, son necesarios para confirmar el diagnóstico de SM.
RESULTADOS
En la Tabla 1 se detallan las características clínicas de los 6 individuos (46,1%) que presentaron
manifestaciones cardiovasculares (4 mujeres y 2 varones).
Ante la sospecha cl ínica de compromiso cardiovascular, el diagn óstico fue confirmado con eco Doppler
cardíaco o transesofágico y/o con arteriograf ía. La conducta adoptada fue tratamiento médico
(betabloqueantes) asociado con tratamiento quirúrgico sólo en dos de los casos (bypass aortobifemoral y
operaci ón de Bentall De Bono) (Tabla 1).
Los siete casos con SM sin compromiso cardiovascular correspondieron a pacientes con SM con alteraciones
musculoesqueléticas aisladas que presentaron manifestaciones típicas a nivel ocular (ectopia lentis, miopía)
y musculoesquelético (talla alta, hiperlaxitud ligamentaria, pectum excavatum o carinatum, escoliosis, etc.). El
seguimiento promedio de los pacientes con SM y alteraciones cardiovasculares fue de 14 años a partir del
diagnóstico, realizándose una vez por año controles con eco Doppler cardíaco o transesofágico.
DISCUSION
El SM tiene gran variabilidad en su expresi ón fenotípica; sin embargo, a la luz del fenotipo cl ásico sorprende
el escaso número de reportes diagnósticos de este síndrome durante la vida [6].
Existen diversas variantes del SM según la afectación cardiovascular: 1) SM clásico con compromiso
cardiovascular severo; 2) síndrome de Mass fenot ípico; 3) SM neonatal; 4) SM atípico severo; 5) SM clásico
con compromiso cardiovascular no severo; 6) síndrome de Sprintzen-Golberg; 7) SM sin compromiso
cardiovascular (síndrome de Weill-Marchesani, ectopia lentis, aracnodactilia familiar, alteraciones
musculoesqueléticas aisladas) [7]. Se entiende por compromiso cardiovascular severo la presencia de
disecci ón o dilataci ón aórtica, insuficiencia a órtica, mitral o tricuspídea que produzcan insuficiencia cardíaca.
Según la expresión fenotípica, en el primer caso de esta serie se diagnosticó SM clásico con alteraciones
cardiovasculares no severas; en los casos 2, 3 y 4, SM cl ásico con manifestaciones cardiovasculares severas
y los casos 5 y 6 correspondieron a síndrome de Mass fenot ípico.
El primer caso informado en este trabajo corresponde a una paciente con aneurisma de aorta abdominal sin
compromiso de la aorta ascendente, fenómeno destacable porque la dilatación aórtica se produce
principalmente en la raíz de la aorta y en la aorta ascendente proximal. Probablemente esto se debe a que el
segmento aórtico proximal está compuesto en un 60% por elastina, en contraposición con la aorta abdominal
en la cual la elastina ocupa sólo entre el 20% y el 30% del espesor de la pared [8].
A menudo la insuficiencia aórtica está presente en adultos con un diámetro de la raíz de la aorta mayor de 50
mm, pero puede no presentarse aún con un diámetro superior a 60 mm. El riesgo de disecci ón aórtica
aumenta con el calibre de la aorta y es infrecuente con un diámetro menor de 55 mm en el adulto [6]. El 2º
caso presentó disecci ón aórtica tipo A con dilatación de la raíz de la aorta de 54 mm e insuficiencia aórtica
moderada; el caso Nº 3 presentó disecci ón aórtica tipo A con dilatación de la raíz de la aorta de 56 mm e
insuficiencia aórtica moderada a severa; el caso Nº 4, insuficiencia aórtica de grado leve con dilatación de la
raíz de la aorta de 42 mm. Los casos Nº 5 y 6, con prolapso de v álvula mitral, presentaron
concomitantemente dilatación de la raíz de la aorta (40 mm y 38 mm respectivamente) e insuficiencia mitral
de grado leve, cl ínica y ecográfica. Con un diámetro de raíz de aorta mayor de 50 -55 mm (en adultos o
niños), o con una velocidad de crecimiento de 10 mm por año, o con regurgitación aórtica progresiva, existe
indicación de cirugía. Los pacientes con antecedente familiar de disección aórtica deben ser intervenidos
quirúrgicamente cuando se encuentran en el extremo inferior de dicho intervalo [5-9]. Cuando la cirugía se
realiza por dilatación aórtica se puede efectuar anuloplastia mitral si coexiste insuficiencia mitral moderada o
severa [10,11].
Todos los pacientes con SM que presentaron manifestaciones cardiovasculares (n = 6) fueron tratados con
betabloqueantes a dosis inotrópicas negativas para reducir la progresión de la dilatación aórtica y disminuir el
riesgo de disección. El uso de betabloqueantes está avalado por estudios prospectivos que demostraron una
reducción en la tasa de dilataci ón aórtica y en el riesgo de disección; en nuestros casos corroboramos el
beneficio de su uso que impidió la progresión de la dilatación aórtica [12].
El gen comprometido en el SM es la fibrilina-1 (FBN1) y su localización cromosómica es 15q21.1 (Figura 2).
Abarca 235 kb (kilobase) de ADN (ácido dosexirribonucleico) genómico y tiene 65 exones a partir de los
cuales se genera un ARNm (ácido ribonucleico mensajero). El propéptido que resulta de la traducción de ese
ARBm es la profibrilina-1. El producto proteico maduro correspondiente es la fibrilina-1, una glicoproteína
monomérica de aproximadamente 320 KD (kilodalton) que se encuentra como agregado estabilizado por
puentes disulfuro, asociados (aorta) o no (zona ciliar) con elastina, y formando las microfibrillas de 10-12 nm
(namómetros) de la matriz extracelular. La fibrilina-1 es N-glicosilada intracelularmente en 14 sitios y también
b-hidroxilada.
Figura 2. Estructura de la fibrilina-1.
La profibrilina-1 contiene en 5 dominios diferentes (A-E). Los dominios B y D están constituidos por tres
clases de motivos estructurales que se repiten:
l
l
GF. Este motivo se denomina así por su homología con el factor de crecimiento epid érmico; contiene 6
cisteínas altamente conservadas entre especies que forman puentes disulfuro entre s í. La fibrilina-1
tiene 47 de estos motivos, de los cuales 43 tienen, además, una secuencia consensual para la fijación
de calcio y b hidroxilación a nivel de una asparagina (cb-EGF); no así los otros 4 (ncb -EGF). La
sucesi ón de motivos EGF conformaría estructuras semejantes a varillas.
LTBP . La denominación de este motivo deriva del nombre de la proteína donde fue originalmente
descripto: la que se une al factor latente de trasformaci ón b1. Contiene 8 cisteínas altamente
conservadas, 3 de ellas agrupadas. Existen 7 de estos motivos en la fibrilina-1, constituyendo
estructuras globulares que interrumpen la sucesi ón de motivos EGF.
l
Fib. El tercer motivo del cual se encuentran solamente 3 unidades en la fibrilina-1, parece derivar de
una fusi ón de porciones de los dos motivos antes descriptos; contiene 8 o 9 cisteínas altamente
conservadas, dos de las cuales se agrupan en la misma ubicación relativa del agrupamiento descripto
en LTBP; la 3ª unidad, ubicada en el dominio B, deriva del Fib pero tiene solamente 4 cisteínas y se
denomina Fib4C.2
La fibrilina-1 asociada a las microfibrillas muestra, por microscopía electrónica, una estructura "acintada" con
elementos globulares semejantes a "perlas" o "burbujas" con un diámetro de alrededor de 20 nm, distribuidas
con una periodicidad de 52 mm en tejidos elásticos.
Si bien los mecanismos etiopatogénicos de la mutaci ón de la fibrilina-1 en el SM no son completamente
conocidos, se han propuesto tres hipótesis para tratar de explicarlos, las cuales no son mutuamente
excluyentes. Una es el llamado efecto dominante negativo, por el cual las mutaciones de los monómeros de
fibrilina-1 interfieren con la polimerizaci ón de la misma y su acoplamiento en la matriz extracelular, ya que
normalmente los monómeros de fibrilina-1 forman grandes aglomerados estabilizados intermolecularmente
por puentes disulfuros. También se ha observado que la fibrilina-1 podría tener un papel importante en la
deposici ón de la elastina de las fibras elásticas, manteniendo as í la homeostasis de la misma; o que las
mutaciones de la fibrilina-1 podrían volverla más susceptible a la prote ólisis [1].
Hasta octubre de 2003, en la base de datos disponible para las mutaciones en FBN1 del SM se han
encontrado 601-604 mutaciones posibles que se clasifican en cinco grupos: mutaciones con cambio de
sentido, mutaciones que introducen un codon de terminación prematura, mutaciones que afectan los sitios en
ensamblaje, deleciones multiexónicas y pequeñas deleciones o inserciones que no afectan el marco de
lectura [1].
Se ha intentado establecer correlaciones inmunohistoquímicas mediante el lavado metabólico de cultivos de
fibroblastos dérmicos en pacientes con SM, basados en la síntesis de fibrilina-1 y su deposición en la matriz
extracelular. Se distinguen 5 grupos, con una incidencia mayor de disección aórtica en los grupos 1 y 4 [13].
Por microscopía electrónica han sido estudiadas las anormalidades de las microfibrillas en fibroblastos
dérmicos sin poderse establecer una correlación entre las alteraciones morfológicas y el grado de severidad
del síndrome [14].
También se ha intentado establecer correlaciones genotipo-fenot ípicas, comprobándose una gran variabilidad
en cuanto al comienzo de la enfermedad, la afectación de los diversos órganos y sistemas, y el grado de
severidad clínica. Las mutaciones alélicas no son el único determinante de la expresión fenotípica. Existen
evidencias de la existencia de una correlación genotipo-fenot ípica [2], al menos en ciertas mutaciones de la
fibrilina-1, y su análisis comparativo permite establecer las siguientes pautas:
l
l
l
l
l
l
mutaciones en diferentes motivos estructurales y en diferentes regiones del gen pueden producir los
mismos efectos globales;
mutaciones idénticas en diferentes regiones pueden implicar severidad diferente;
mutaciones idénticas en secuencias ligadoras de calcio pueden implicar fenotipos diferentes,
dependiendo del contexto dominal;
las mutaciones involucradas en el SM clásico y severo atípico difieren de las que dan lugar al SM
neonatal, aunque est én en los exones 24-32;
las mutaciones asociadas con el SM neonatal se concentran en los exones 24-32;
las formas leves, sin disección, suelen asociarse con mutaciones en los exones 59 a 65 y/o implican
introducción de nuevas cisteínas [2].
CONCLUSION
El SM es un desorden autos ómico dominante del tejido conectivo con manifestaciones pleiotrópicas que
involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquelético y cardiovascular, y cuya principal causa de
morbimortalidad son las alteraciones cardiovasculares. El SM tiene gran variabilidad en su expresión
fenot ípica, con diversos grados de severidad. La familia cuyo estudio hemos presentado confirma la variable
expresión fenotípica cardiovascular.
SUMMARY
PHENOTYPIC EXPRESSION OF THE MARFAN SYNDROME. CLINICAL RECORDS OF A WHOLE FAMILY
IN THREE GENERATIONS
The Marfan's syndrome (MS) is an autosomal dominant heritable disorder of connective tissue with pleiotropic
manifestations affecting the skeletal, ocular and cardiovascular systems. Most MS display abnormalities in the
microfibrils in the extracellular matrix. Many manifestations are age dependent. The leading cause of
premature death is a progressive dilatation of the aortic root and of the ascending aorta, causing aortic
incompetence, heart failure, and aortic dissection.
In this study we reviewed the clinical records of a whole family (n = 38) in 3 generations, during 24 years.
Around 46% of the cases had cardiovascular disorders. We found different forms of presentation with cardiac
involvement being especially severe.
Phenotypic variability was considerable in the family that we have study, also the initial clinical setting was
different in our study.
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