PARICALCITOL Comisión de Farmacia y Terapéutica . Informe 13-11-2007 1. IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO. Paricalcitol (Zemplar) 2. SOLICITUD: Dr. Osuna (servicio de Nefrología, Noviembre 2007). Se solicita la incorporación de paricalcitol para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y la osteodistrofia renal tipo osteitis fibrosa en pacientes sometidos a hemodiálisis. 3. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO. Zemplar 5 g/mL 5 viales 1 mL (código de especialidad 809582), medicación hospitalaria. Grupo terapéutico: A11CC (Vitamina D y análogos). 4. ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Mecanismo de acción: Paricalcitol (19-nor-1-25-dihidroxi-vitamina D2) es un análogo de calcitriol (1-25-dihidroxi-colecalciferol). Ambos se unen al mismo receptor intranuclear (VDR), con similar afinidad, y logran reducciones análogas de la PTH. Sin embargo, por mecanismos no bien especificados (¿diferente acción sobre receptores de membrana –mVDR–? ¿diferencias en los efectos intranucleares?...), los efectos del paricalcitol sobre algunos tejidos extraparatiroideos son diferentes a los del calcitriol: no induce la regulación al alza de los receptores intestinales de vitamina D observados con calcitriol, por lo que la absorción de calcio y fosfatos es menor, mientras que su acción movilizadora de estos minerales desde el hueso es unas 10 veces menor. Como resultado, el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia que acompaña al tratamiento con calcitriol podría limitarse. Indicaciones autorizadas en España: Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y la osteodistrofia asociados a la insuficiencia renal crónica. Farmacocinética: Una reducción 30% de la PTH suele alcanzarse a las 4-6 semanas. Se metaboliza en hígado a metabolitos no caracterizados y se une extensamente a proteinas (99%). La vida media de eliminación en sujetos dializados es de 14-15 horas. En voluntarios sanos, la eliminación es hepatobiliar (74% de la dosis se recupera en heces) y renal (16%). No existe acumulación tras dosis repetidas. No es dializable. La insuficiencia hepática moderada no requiere ajuste de dosis; no hay experiencia en fallo hepático grave. Posología (adultos y niños): Individualizada, en forma de bolo i.v. cada 48 horas o 3 veces a la semana, administrados después de la diálisis (en la mayoría de los ensayos clínicos) o en cualquier momento de la misma (según el fabricante). Dosis inicial: 0,04 g/Kg. La dosis se titulará según la respuesta: si la PTH no se reduce al menos un 30%, elevar 0,04 g/Kg cada 2 semanas, hasta lograrlo (dosis de mantenimiento), sin superar una dosis máxima de 0,24 g/Kg. La dosis debe suspenderse si PTH < 100 pg/mL. Si Ca > 11,5 mg/dL, o si el producto CaxP es >75, suspender, esperar hasta su normalización y reiniciar a dosis menores. En caso de cambios de tratamiento, la dosis inicial de paricalcitol es aproximadamente 3-4 veces mayor que la de calcitriol. 1 5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. La inclusión de este medicamento se justifica por la menor incidencia de hipercalcemia e hiperfosfatemia observadas con este producto, respecto a calcitriol La evaluación de la eficacia de paricalcitol en el informe realizado en el 2005 se basó en 7 ensayos clínicos con paricalcitol, de los cuales 5 fueron frente a placebo y 1 frente a calcitriol5; un último ensayo comparó dos modalidades de ajuste de dosis de paricalcitol (basada en peso corporal o en niveles de PTH). También se han publicado 2 estudios a largo plazo: uno no comparativo y otro retrospectivo frente a calcitriol. Ensayos frente a placebo Cinco ensayos pequeños frente a placebo (de los que 3 se han publicado conjuntamente), permiten concluir que paricalcitol es eficaz para reducir la PTH intacta (iPTH) en más de un 30% de sus valores basales, en cerca de 2 de cada 3 pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis. Al final del tratamiento (12 semanas), la PTH basal media se había reducido un 48% en el grupo con tratamiento activo (de 783 a 403 pg/mL), y se había incrementado un 10% en el grupo placebo (p< 0,001). Paricalcitol también redujo la fosfatasa alcalina (de 148 a 101 U/L). Otros 2 ensayos (uno de ellos en población pediátrica) obtuvieron resultados similares1,5. Ensayos clínicos randomizados doble ciego frente a placebo Estudio n Llach5 35 950353,4 31 950363,4 31 950373,4 16 (edad 5 a 19 a.)1 29 a IC95% ; b Ca x P >72. iPTH >30% duración 4 sem. 12 sem. (% sujetos) PARI pl P 68 15 0,006 Ca > 11,5 (nº casos) PARI pl 4 0 68 8 <0,001 0 0 60 21 –1 a 63 a 0 0 Ca x P > basal (casos > 75) PARI pl fosfatasa alcalina PARI pl 24% (0) 8% b 32% 7% (0) 7% b 8% Se ha publicado un seguimiento a largo plazo (13 meses), abierto y no controlado, de 136 pacientes tratados con paricalcitol; éste resultó eficaz para reducir iPTH y fosfatasa alcalina. Un valor medio de iPTH entre 100 y 300 pg/mL (el objetivo a alcanzar) se logró a los 5 meses; al final del ensayo, la iPTH se había reducido un 65% respecto a la basal6. Estudios comparativos frente a calcitriol Se ha publicado sólo un ensayo clínico randomizado doble ciego que compare el paricalcitol con el tratamiento estándar (calcitriol)5. En el mismo, 266 pacientes que llevasen en hemodiálisis (3 sesiones semanales) más de 6 meses, con PTH > 300 pg/mL (250 si habían recibido tratamiento previo con vitamina D), Ca < 11,5 mg/dL, y producto Ca x P < 70, fueron randomizados a recibir paricalcitol (dosis inicial 0,04 g/Kg) o calcitriol (0,01 g/Kg) durante 12 a 32 semanas. Las dosis fueron ajustadas según la respuesta de PTH, calcemia y producto Ca x P, hasta una dosis máxima de 0,24 g/Kg de paricalcitol o 0,06 g/Kg de calcitriol. La dosis de mantenimiento era aquella que lograse una reducción del 50% en los niveles de PTH (objetivo primario). Paricalcitol y calcitriol lograron resultados similares en el objetivo primario, pero el efecto del paricalcitol se manifestó más rápidamente y la PTH media bajó hasta mantenerse dentro el rango diana (100 a 300 pg/mL), lo que no se vió con calcitriol. Sin embargo, los autores no nos informan de qué porcentaje de sujetos en cada grupo alcanzaron el rango deseado. 2 N sujetos con PTH final <50% de basal (objetivo 1º) sujetos con PTH <50% de basal en al menos 4 determinaciones consecutivas tiempo hasta <50% (media) de PTH basal tiempo hasta <50% PTH en 4 determinaciones tiempo hasta PTH media <300 % de sujetos que alcanzan PTH < 300 paricalcitol 130 60% calcitriol 133 60% NS 62% 54% NS 15 semanas 23 semanas 87 días 108 días 18 semanas No se alcanza No se comunica P 0,025 % días totales con PTH 100-300 28,1 24,1 NS fosfatasa alcalina (U/L reducidas) 37,4 44,0 NS 64% 68% NS Hipercalcemia (x 1.000 pte·día) 6,7 9,2 NS Hiperfosfatemia (x 1.000 pte·día) 99 102 NS Ca x P > 75 a (x 1.000 pte·día) 33,9 39,8 NS Hipercalcemia y/o CaxP>75 (en 2 controles consecutivos) 38% 50% 0,034 Hipercalcemia sostenida (en 2 controles consecutivos) o CaxP>75 (en 4 controles) 18% 33% 0,008 Variables de seguridad Hipercalcemia y/o CaxP>75 en alguna ocasión Supervivencia El único estudio publicado centrado en variables clínicas es un estudio de cohortes históricas8 que analiza la supervivencia a los 36 meses en 29,021 pacientes tratados con paricalcitol y la compara con la de 38,378 tratados con calcitriol. mortalidad total (muertes*pte·año) muerte cardiovascular mortalidad ajustadaa población 67.399 Paricalcitol 0,180 Calcitriol 0,223 67.399 0,106 0,128 30.012 nd nd resultado (IC95%) 0,8 (RR) (0,77-0,84) 0,84 (HR) (0,79-0,90) a por edad, sexo, raza, diabetes, tiempo en diálisis, tasa de mortalidad estandarizada de cada centro, analítica basal y trimestre de inicio del tratamiento. Además de las importantes limitaciones inherentes a un diseño retrospectivo no controlado, que incluyen la insuficiencia de datos previos al inicio de la diálisis, debemos destacar que existían dos diferencias importantes entre las poblaciones: el grupo tratado con paricalcitol presentaba mayor porcentaje de individuos de raza negra y mayor tiempo de hemodiálisis antes de la introducción del fármaco en estudio. Por otro lado, llama la atención que en el 3 análisis multivariante de Cox, la fecha en la que se inició el tratamiento modifica de forma notable la estimación del efecto, lo que sugiere que diversos cambios introducidos en la práctica clínica influyen sobre los resultados. El editorial que acompaña a este estudio concluye que los datos sobre una posible mayor supervivencia con paricalcitol son sugerentes, pero totalmente insuficientes para afirmar una superioridad del paricalcitol. Desde la última revisión del 2005 hasta la actualidad no se han publicado nuevos ensayos clínicos controlados doble ciego con paricalcitol, por lo que no se han podido reafirmar la superioridad de paricalcitol sobre calcitriol debido a las limitaciones metodológicas de los ensayos clínicos preexistentes. En el año 2006 se publicó un estudio cruzado ó “crossover study”8 en el que se incluyeron 73 pacientes que fueron tratados durante 6 meses con calcitriol y después fueron tratados los siguientes 6 meses con paricalcitol. Se comparó los datos de laboratorio de calcio, fósforo, PTH y fosfatasa alcalina obtenida durante el tratamiento con paricalcitol y calcitriol. Calcio fosforo Calcioxfosforo PTH intacta Fosfatasa alcalina Calcitiol 9,6± 0,59 5,08±1,02 48.8±10,5 216±208 136±102 Paricalcitol 9,52±0,71 4,96±1,05 47±10.9 198±145 106±54 p-value 0,048 0.094 0,014 0,029 0,0002 Los valores medios obtenidos con paricalcitol son más bajos que con calcitriol pero al mostrarse valores medios no se puede valorar el número de hipercalcemias observadas en los pacientes. Además la eficacia de los dos tratamientos no es comparable pues los pacientes recibieron muchas menos dosis en el periodo tratado con calcitriol que en el periodo tratado con paricalcitol (p<0.001). En múltiples revisiones paricalcitol aparece como tratamiento de primera línea para el hiperparatiroidismo secundario en pacientes sometidos a hemodiálisis, pero dichas revisiones se argumentan en los ensayos clínicos clásicos que presentan limitaciones metodológicas como hemos dicho anteriormente. El paricalcitol en cambio si parece ser claramente el tratamiento de elección en aquellos pacientes donde el control de los niveles de calcio y fósforo sea complicado, y en aquellos considerados resistentes al calcitriol. Un estudio abierto publicado en 20017 incluyó a pacientes resistentes a calcitriol (definido como niveles de PTH≥ 600pg/ml tras 6 meses de tratamiento con calcitriol) que fueron tratados con paricalcitol. Se observó una reducción media de los niveles de PTH estadísticamente significativa (p>0.001). En cuanto a los otros parámetros analíticos se observó una reducción estadísticamente significativa de los niveles de fosfatasa alcalina aunque no hubo diferencias en los niveles de calcio y fósforo. 4 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. Los análogos de vitamina D que vienen usándose en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario, como calcitriol, reducen la PTH al mismo tiempo que elevan la calcemia y el producto Ca x P. Este último factor se considera actualmente una de las principales causas de muerte en pacientes con insuficiencia renal avanzada (por calcificación vascular), pudiendo ser más relevante en este sentido que propia reducción de PTH. El principal argumento a favor del uso de paricalcitol es precisamente su menor efecto hipercalcemiante, por lo que, en este caso, resulta complicado separar nítidamente seguridad de eficacia. En los ensayos frente a placebo (ver tabla anterior), aunque la calcemia se elevó en los que recibieron tratamiento activo (incremento medio de 0,5 mg/dL), la incidencia de hipercalcemia fue baja. Los valores de fósforo al final del estudio no fueron significativamente distintos de los basales, ni en cada grupo ni entre ellos. Si bien el producto Ca x P se elevó en el grupo tratado (pasó de 54 a 62, mientras que cayó con placebo de 54 a 50), no alcanzó el límite de la normalidad. En el ensayo pediátrico, el 8 y 7% de los sujetos con paricalcitol y placebo, respectivamente, tenían un producto Ca x P mayor de 72 al final del estudio. En el seguimiento a largo plazo, se apreció una reducción del fósforo en sujetos previamente hiperfosfatémicos, mientras que la calcemia y el producto Ca x P se mantuvieron dentro de límites normales. En el único ensayo comparativo con calcitriol5, no se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la incidencia global de hipercalcemia (Ca >11,5 mg/mL) ni de Ca x P >75. Sin embargo, sí se encontró una diferencia significativa en la incidencia de alteraciones sostenidas de estos parámetros. N hipercalcemia a (x 1.000 pte·día) Hiperfosfatemia a (x 1.000 pte·día) Ca x P > 75 a (x 1.000 pte·día) hipercalcemia y/o CaxP>75 en alguna ocasión (objetivo 1º de seguridad) hipercalcemia y/o CaxP>75 (en 2 controles consecutivos) hipercalcemia sostenida (en 2 controles consecutivos) o CaxP>75 (en 4 controles) CaxP < 50 a (x 1.000 pte·día) a paricalcitol 130 6,7 99 33,9 64% calcitriol 133 9,2 102 39,8 68% p NS NS NS 0,519 38% 18% 50% 33% 0,034 0,008 112,5 92,3 NS coincidiendo con respuesta adecuada de PTH Este ensayo se realizó en 1995-96, antes de que se empleasen ligantes de fosfato libres de calcio. Los propios autores comentan que la introducción de los mismos puede alterar la incidencia de hipercalcemia y de elevaciones del producto Ca x P. No sabemos cuál puede ser la relevancia de la diferencia entre paricalcitol y calcitriol sobre estos parámetros en las condiciones actuales. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a derivados de la vitamina D, hipercalcemia, hipervitaminosis D. Precauciones: Tratamiento con digoxina (toxicidad digitálica); niveles bajos de PTH. Uso en poblaciones especiales: no hay experiencia en caso de insuficiencia hepática grave. 5 7. AREA ECONÓMICA. No se han encontrado estudios farmacoeconómicos que comparen ambos tratamientos en profundidad. Paricalcitol 0,06g/Kg Paricalcitol 0,06g/Kg Paricalcitol 0,06g/Kg Calcitriol 0,02 /Kg Dosis 4,2mcg/3 semana/52 semanas 4,2mcg/3 semana/26 semanas 4,2mcg/3 semana/35 semanas 1,4mcg/3 semana/52 semanas Coste 2378€ 1189,19€* 1600€** 1140€ *asumiendo reducción de PTH en el 50% del tiempo. **asumiendo reducción de PTH en el 33% del tiempo. 8. AREA DE CONCLUSIONES. - - - - Los interrogantes planteados en las anteriores evaluaciones de paricalcitol no han podido ser resueltos, tales como menor número de incidencias en hipercalcemias e hipèrfosfatemias y menores niveles de calcio/fósforo, debido a la ausencia de nuevos ensayos clínicos que comparen el paricaltol frente al calcitriol. El paricalcitol puede tener un lugar en la terapia de nuestro hospital en aquellos pacientes que sean resistentes al efecto del calcitriol puesto que se ha observado en estudios la disminución de los niveles de PTH en estos pacientes resistentes al medicamento. El paricaltitol se utilizará en segunda línea de tratamiento tras resistencia a cacitriol, definido en los ensayos como niveles de PTH>600pg/ml tras 6 meses en tratamiento calcitriol. Es necesario realizar un protocolo en el que figuren las condiciones de uso de las terapias incluidas en la guía para el tratamiento de hiperparatiroidismo tales como calcitriol, paricacitol (en el caso de ser admitido) y cinacalcept. 9. BIBLIOGRAFÍA. 1- Paricalcitol (Drug Evaluations). In: Klasko RK, editor. Drugdex® System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Vol. 133. Edition expires [09/2007]). 2- Paricalcitol. A review of its use in the management of secondary hyperparathyroidism. Drugs 2005; 65(4): 559-76. 3- Dobrez DG et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(5): 1174-1181. 4- Teng M et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003; 349(5): 446-56. (502.306). 5- Sprague SM et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63(4): 1483-90. Disponible en URL: http://www.blackwellsynergy.com/[consultado el 19/05/2004]. 6- Sprague SM et al. Suppression of parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients: comparison of paricalcitol with calcitriol. Am J Kidney Dis 2001; 38(S5): S51-S56.(474.122). 6 7- Llach F et al. Paricalcitol in dialysis patients with calcitriol-resistant secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 38(S5): S45-S50. 8- Mittman N et al. Paricalcitiol therapy for secondary hyperparathyroidism in patients on maintenance hemodialysis previously treated with calcitriol: A single center crossover study. 9- Andress D.L .Vitamina D en la enfermedad renal crónica: Efecto sistémico de la activación selectiva de los receptores de la vitamina D. 7