Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISIONES Lipodistrofias 45.508 Francisco Fuentes Jiméneza, Julián de la Torre Cisnerosb y Francisco Pérez Jiméneza a Servicio de Medicina Interna. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España. Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España. b Los síndromes lipodistróficos son un raro y heterogéneo grupo de trastornos congénitos y adquiridos, que se caracterizan por la atrofia del tejido adiposo, habitualmente de la grasa subcutánea y, en ocasiones, de la visceral. Esta atrofia puede ser parcial o completa. Clínicamente la forma grave se presenta con resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipemia importante (fundamentalmente hipertrigliceridemia), enfermedad hepática progresiva y un aumento del gasto metabólico basal. En algunos de los trastornos se puede observar también una acumulación aparente de grasa en otras regiones corporales. La extensión de la pérdida de tejido adiposo se ha correlacionado con la gravedad de las anomalías clínicas presentes en dichos síndromes. En la tabla 1 se recogen las características predominantes de los trastornos lipodistróficos más frecuentes. La clasificación de las lipodistrofias más aceptada distingue dos formas fundamentales: las familiares o congénitas y las adquiridas (tabla 2). Éstas, a su vez, pueden ser parciales o completas, según la extensión de la lipoatrofia. De todas ellas, la que más interés suscita en la actualidad es la lipodistrofia asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-LD), por lo que le dedicaremos gran parte de este trabajo. No existe un conocimiento claro de las bases moleculares que subyacen a estos trastornos, pero es probable que sean varios los defectos implicados en su génesis. Lipodistrofias generalizadas Son raras pero nosológicamente muy características, y su prevalencia se ha estimado en menos de un caso por 1.000.000 de habitantes. Pueden ser congénitas, en cuyo caso se habla del síndrome de Seip-Berardinelli, o adquiridas, lo que se denomina síndrome de Lawrence1-3. El síndrome de Seip-Berardinelli Es una lipodistrofia generalizada congénita, de herencia autosómica recesiva, cuyo gen responsable está localizado en el brazo corto del cromosoma 94. El defecto resultante probablemente sea un desarrollo pobre del tejido adiposo, metabólicamente activo5. La ausencia de grasa podría deberse a una agenesia de los preadipocitos, a un fallo en la diferenciación de dichas células a adipocitos maduros, a un deficiente almacenaje de triglicéridos, debido a una lipogénesis inefectiva o a un exceso de lipólisis6. Clínicamente se caracteriza por una apariencia anormal, debido a la ausencia de la grasa subcutánea, que puede notarse en los primeros dos años de vida y a menudo poco después del nacimiento. Correspondencia: Dr. F. Pérez Jiménez. Servicio de Medicina Interna. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofía. Avda. Menéndez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. Correo electrónico: fperez@hrs.sas.junta-andalucia.es fperezjimenez@uco.es Recibido el 10-4-2002; aceptado para su publicación el 5-6-2002. 390 Med Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 Durante la infancia son característicos el apetito voraz, una aceleración del crecimiento y del gasto metabólico basal y una edad ósea avanzada. Otras anomalías son la presencia de acantosis nigricans, abdomen distendido a expensas de hepatomegalia, originada por esteatosis hepática, que puede evolucionar a cirrosis, musculatura prominente y desarrollo prematuro de los caracteres sexuales secundarios. Menos frecuente es el desarrollo de retraso mental. El tejido adiposo está prácticamente ausente en la mayoría de las áreas subcutáneas, el abdomen, el tórax y la médula ósea, mientras que se pueden observar cantidades de tejido adiposo en la órbita, la boca, la lengua, las palmas, las plantas, las regiones perineal y periarticulares. Los trastornos metabólicos que se asocian con mayor frecuencia son: resistencia a la insulina, hiperglucemia e hipertrigliceridemia. La resistencia a la insulina se detecta a edades tempranas y la diabetes mellitus suele desarrollarse al comienzo de la adolescencia. La cetoacidosis es rara y la diabetes es generalmente refractaria a la terapia con insulina. La hipertrigliceridemia se acompaña de concentraciones elevadas de partículas lipoproteicas de muy baja densidad ricas en triglicéridos (VLDL-TG) y quilomicrones, y en más de un caso TABLA 1 Características clínicas de los pacientes con lipodistrofia generalizada Lipodistrofia Acantosis nigricans (asociada con hiperinsulinemia grave) Hipertrofia muscular, venas prominentes Hepatomegalia (cirrosis, hígado graso) Hipertricosis, hirsutismo (ocasional) Cardiomegalia (estenosis subaórtica hipertrófica idiopática) Retraso mental (ocasional) Disfunciones metabólicas Hiperglucemia (no cetosis) Resistencia a la insulina Hipertrigliceridemia Hipermetabolismo (tasa metabólica aumentada) TABLA 2 Clasificación de los trastornos lipodistróficos 1. Lipodistrofia familiar o congénita Lipoatrofia total (síndrome de Berardinelli-Seip) Lipoatrofia parcial Variedad Köbberling Variedad Dunningan Lipodistrofia con otras características dismórficas Otras formas 2. Lipodistrofia adquirida Lipoatrofia total (síndrome de Lawrence) Lipoatrofia parcial Atrofia superior-hipertrofia inferior Patrón dermatoma Lipodistrofia asociada al VIH Lipodistrofia localizada Inducida por drogas Inducida por la presión Variedad paniculitis Variedad centrífuga Idiopática Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FUENTES JIMÉNEZ F, ET AL. LIPODISTROFIAS ocasiona pancreatitis aguda e hígado graso. Se ha comunicado recientemente la existencia de concentraciones bajas de leptina sérica, hallazgo que es compatible con la casi ausencia de tejido graso en estos pacientes7. Síndrome de Lawrence El síndrome de Lawrence o lipodistrofia generalizada adquirida se caracteriza por presentar una apariencia clínica muy similar a la forma congénita, excepto que se desarrolla en un período de días a semanas, en un paciente joven o adulto previamente sano8. Sólo se han comunicado unas pocas docenas de casos. La etiopatogenia del trastorno no se conoce claramente, pero se ha relacionado con algún problema previo de índole infecciosa, ya que análisis histológicos de tejido graso subcutáneo de algunos pacientes han evidenciado la presencia de paniculitis9. También se han detectado anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana adipocitaria en unos pocos pacientes10 y su coexistencia con otros procesos autoinmunes. Entre ellos se incluyen la tiroiditis de Hashimoto, la artritis reumatoide, la anemia hemolítica y la hepatitis crónica activa. Clínicamente, en la mayor parte de los casos, la pérdida de grasa comienza en la adolescencia y ocurre en un período de semanas, meses o incluso años, predominando en el género femenino. Las venas superficiales y la musculatura se hacen prominentes, y la presencia de hepatomegalia es un hallazgo casi constante. Otras manifestaciones incluyen hirsutismo leve, acantosis nigricans, hipertrofia muscular y cirrosis. Las alteraciones metabólicas más llamativas son la presencia de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, concentraciones plasmáticas bajas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y, a menudo, un gasto metabólico basal alto. También aparecen diabetes mellitus, concentraciones elevadas de ácidos grasos libres en plasma y una excesiva lipólisis. La mayoría de los pacientes no desarrolla cetosis, pero se han comunicado algunos casos de cetoacidosis diabética11. El síndrome de Dunnigan El síndrome de Dunnigan, o lipodistrofia que respeta la cara, se caracteriza por la presencia de tejido graso normal en la cara, pero lipoatrófico en el tronco y las extremidades. La prevalencia se ha estimado en menos de un caso por 15 millones de habitantes13. La patogenia del trastorno no está clara. Aunque inicialmente se pensó que se heredaba de forma dominante, ligada al cromosoma X, hay algunas familias con transmisión autosómica dominante14-16. El locus para la forma dominante se ha localizado en el cromosoma 1q21-22, la mutación parece afectar al gen LMNA, que codifica las láminas nucleares A y C, proteínas de la envoltura nuclear que organizan la arquitectura nuclear mediante uniones estructurales, que varían durante el ciclo celular y la diferenciación celular17. Clínicamente se caracteriza por normalidad del tejido adiposo durante la infancia, pero con pérdida posterior del tejido adiposo subcutáneo en las extremidades, por lo general en la pubertad, lo que resulta en un aumento aparente de la masa muscular y hace relativamente fácil el diagnóstico en el caso de las mujeres. Los pacientes pueden desarrollar una acumulación excesiva de grasa en el hueco supraclavicular y, más tarde, alrededor de la cara. Al igual que en los otros casos, pueden desarrollarse acantosis nigricans, hirsutismo y trastornos menstruales como el hiperandrogenismo ovárico. La distribución del tejido adiposo es normal en la grasa intraabdominal e intratorácica, así como en la médula ósea, grasa facial y órbita. Sin embargo, existe una importante pérdida de la grasa subcutánea13, aunque algunos pacientes tienen aumentada la grasa del cuello y de la cara18. Las alteraciones metabólicas más prominentes son la presencia de diabetes, que puede aparecer después de los 20 años de edad y que suele acompañarse de hipertrigliceridemia (hiperquilomicronemia), concentraciones plasmáticas bajas de colesterol HDL y concentraciones plasmáticas elevadas de ácidos grasos libres15,19. Lipodistrofia con otras características dismórficas Lipodistrofias parciales Existen varias formas de lipodistrofias parciales o localizadas, incluyendo varios síndromes diferentes de lipoatrofia regional, a menudo familiares, y que se acompañan de una hipertrofia del tejido adiposo no afectado. Síndrome de Köbberling El síndrome de Köbberling, o lipodistrofia parcial familiar, es un trastorno muy raro, caracterizado por la pérdida del tejido adiposo en las extremidades y por la presencia de tejido adiposo normal en el resto del cuerpo. Se han comunicado sólo unos pocos casos de mujeres afectadas, y no se conoce la patogenia del cuadro12. La edad de aparición, el modo de transmisión hereditaria y las características clínicas no están bien definidas, dada la escasez de casos comunicados. Clínicamente la lipodistrofia y la musculatura, remarcadamente bien definida, son las características clínicas más frecuentes. La pérdida del tejido adiposo se limita a las extremidades y los pacientes suelen tener una cantidad normal de grasa visceral e incluso cantidades excesivas de grasa subcutánea en el tronco. Las alteraciones metabólicas más frecuentes son la presencia de diabetes y de hipertrigliceridemia13. Las características fenotípicas de esta variedad de lipodistrofia y las del síndrome de Dunnigan son muy similares, motivo por el cual se ha llegado a cuestionar si se trata realmente de dos entidades diferentes o son variantes del mismo síndrome. Se caracteriza por la presencia de lipodistrofia, displasia mandibuloacral y contracturas articulares, siguiendo una herencia autosómica dominante con una alta penetrancia. Clínicamente el proceso atrófico aparece en la infancia o al principio de la adolescencia, siendo más acentuado en el sexo femenino20. Las alteraciones metabólicas que suelen acompañar a estos pacientes son resistencia grave a la insulina, diabetes no cetósica e hiperlipemia importante. Síndrome de Barraquer-Simons El síndrome de Barraquer-Simons, o lipodistrofia cefalotorácica parcial adquirida, se caracteriza por la pérdida de tejido adiposo en la cara y la parte superior del tronco, respetando o con aparente aumento de adiposidad del resto del cuerpo21. Se han comunicado cerca de 200 casos de este trastorno. Patogénicamente la mayoría de los pacientes tiene activado el complemento y una inmunoglobulina sérica tipo IgG, denominada factor nefrítico C322, que se cree es la causa de la lisis del tejido adiposo mediante la expresión de una proteína, la adipsina. La heterogeneidad en la expresión de esta proteína, en diferentes sitios del tejido adiposo, puede explicar la pérdida selectiva de grasa en estos pacientes. Clínicamente se detecta en la infancia o en la adolescencia, generalmente en mujeres y tras un proceso febril. La pérdida de grasa puede ocurrir durante un período de meses o incluso años. En estos pacientes se pueden asociar enfermedades autoinmunes tales como dermatomiositis, hipotiroidismo, anemia perniciosa, artritis reumatoide, arteritis de la tempoMed Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 391 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FUENTES JIMÉNEZ F, ET AL. LIPODISTROFIAS ral y enfermedad renal con glomerulonefritis mesangiocapilar, entre las más frecuentes23,24. Algunos pacientes presentan acantosis nigricans y manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo ovárico. A pesar de la pérdida de tejido adiposo subcutáneo en muchas áreas del cuerpo, los depósitos de grasa intramuscular, intraperitoneal, perineal, de la médula ósea, mediastínica y orbitaria son normales. Las alteraciones metabólicas que aparecen en tales enfermos van desde la hiperinsulinemia, pero sin resistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipemia hasta la presencia de anticuerpos antinucleares y presencia de anti-ADN de doble cadena. Lipodistrofias localizadas Las lipodistrofias localizadas se caracterizan por la pérdida de la grasa subcutánea en pequeñas áreas corporales, y la ausencia de resistencia a la insulina y otros trastornos metabólicos. La lipodistrofia inducida por fármacos, en el sitio de inyección, fue una complicación frecuente de la terapia con insulina, antes de disponer de la insulina humana purificada, y es rara en la actualidad. Otros fármacos, tales como los glucocorticoides y los antibióticos, pueden también causar lipodistrofia localizada13. Otras causas más raras de lipoatrofia localizada incluyen la inducida por presiones repetidas en cualquier parte del cuerpo y las lipoatrofias que ocurren como parte de un raro síndrome, denominado lipodistrofia centrífuga abdominal infantil. Se caracteriza por una pérdida centrífuga del tejido adiposo en el abdomen, con áreas eritematosas y discretos cambios en la periferia, y habitualmente acontece antes de la edad de tres años. Más de la mitad de los pacientes se recupera de forma espontánea a lo largo de su vida. Finalmente, existen formas de lipoatrofia localizada, denominadas idiopáticas, en pequeñas áreas del tejido adiposo del tronco o de partes de los miembros, sin causa conocida13. Tratamiento de las lipodistrofias Tratamiento estético Se ha empleado la reconstrucción facial con implantes de silicona u otros productos para la reparación estética del tejido adiposo. También se han utilizado las técnicas de liposucción y lipectomía, para la extracción del exceso de grasa. Sin embargo, las indicaciones para estos tratamientos no están bien definidas y sus efectos son variables. Alimentación y fármacos No hay nutrientes que reviertan la atrofia del tejido adiposo en los pacientes con lipodistrofia pero, en líneas generales, se recomienda una alimentación pobre en grasa. Cuando la hipertrigliceridemia es una de las características prominentes, se debe seguir una alimentación equilibrada pobre en grasa, preferiblemente con un alto aporte en hidratos de carbono para no incrementar la concentración de triglicéridos plasmáticos. No existen fármacos específicos que se puedan utilizar para su tratamiento. En el caso de existir hiperlipemias asociadas, el uso de fibratos solos o junto con estatinas, unidos a la alimentación, es la opción terapéutica recomendable. Para el control adecuado de la diabetes, la insulina a dosis muy elevadas suele fallar25. La administración del factor de crecimiento insulin-like tipo 1 puede mejorar el control glucémico y la resistencia insulínica, como se ha visto en estudios a corto plazo, tal como sucede en pacientes con diabetes tipo 2. En estos casos, tanto la metformina como la troglitazona (posiblemente también la pioglitazona y rosiglitazona) pueden reducir la hiperglucemia y 392 Med Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 la hiperlipemia asociadas26. Datos muy recientes demuestran que en pacientes con lipodistrofia, la administración de leptina recombinante produce una mejoría de las alteraciones metabólicas asociadas, mejorando el control glucémico y disminuyendo las concentraciones de triglicéridos27. Lipodistrofia asociada a la infección por el VIH Los pacientes con infección por el VIH presentan, a lo largo de su evolución, gran cantidad de situaciones que pueden alterar su bienestar y su calidad de vida. Hasta la fecha se han solucionado muchos de los efectos secundarios que los nuevos tratamientos antirretrovirales han producido, siendo escasos y bien controlados. Con la llegada de los inhibidores de la proteasa se abrió un nuevo capítulo a la hora de tratar a estos pacientes, consiguiéndose una eficacia virológica importante, que llevó a aumentar la duración y la calidad de su vida. Sin embargo, pasado un tiempo, han aparecido algunos efectos secundarios, más difíciles de controlar, como es el caso de la lipodistrofia asociada al tratamiento con inhibidores de la proteasa. Este fenómeno es muy variable según las series consultadas, pero de forma general oscila entre un 5 y un 68%. Patogenia de la lipodistrofia Este síndrome se caracteriza por atrofia del tejido adiposo periférico, sobre todo en extremidades y en la cara, depósito central de grasa, en especial en la región dorsocervical, el tronco y la cavidad abdominal, y presencia de alteraciones metabólicas (como resistencia a la insulina e hiperlipemia). Se han formulado varias hipótesis para tratar de explicar su origen y es posible que sean diversos los factores implicados (tabla 3)28. La denominada hipótesis de Carr trata de relacionar el desarrollo de la lipodistrofia en pacientes con el VIH con la utilización de inhibidores de la proteasa29. Se basa en la similitud entre la proteasa del VIH y diferentes proteínas humanas. Existe una homología del 60% entre la proteasa del VIH y dos de ellas: la proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LRP) y la proteína citoplasmática de unión al ácido retinoico tipo 1 (CRABP-1). La LRP es una proteína de la membrana del hepatocito y del endotelio capilar que actúa como receptor en la captación de quilomicrones y partículas ricas en triglicéridos de origen posprandial. Su inhibición parcial por los inhibidores de la proteasa podría elevar los niveles de lípidos en sangre. Además, la acción de la CRABP-1 en el adipocito consiste en presentar el ácido retinoico al citocromo P-450, en la vía de producción de ácido cis-9-retinoico en el núcleo celular, el cual es anti-apoptótico y favorece la diferenciación de aquellas células. Por tanto, los inhibidores de la proteasa al bloquear la unión del ácido retinoico a la proteína CRABP-1, inhibirían la formación del ácido cis-9retinoico, con lo que se estimularía la apoptosis de los adiTABLA 3 Factores de riesgo asociados a la lipodistrofia del paciente con infección por el VIH Fármacos antirretrovirales Inhibidores de la proteasa Análogos de los nucleósidos Duración del tratamiento Factor de necrosis tumoral alfa Receptor beta-3 adrenérgico Infección por el VIH Sexo Dieta Bajo peso Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FUENTES JIMÉNEZ F, ET AL. LIPODISTROFIAS pocitos periféricos impidiendo su diferenciación. Ello llevaría a la consiguiente atrofia del tejido adiposo, característica del síndrome lipodistrófico. Sin embargo, esta teoría no puede explicar aquellos casos de lipodistrofia que aparecen en pacientes infectados por el VIH que nunca han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa30. Es más, no todos los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa desarrollan el síndrome, y no siempre se demuestra una asociación entre dichos fármacos y la redistribución grasa. Esto ha impulsado el interés por buscar otros mecanismos que explicaran la patogenia del síndrome. De esta forma, Brinkman et al31 enunciaron en 1999 una nueva hipótesis que se basaba en el efecto inhibidor de los análogos de los nucleósidos (NRTI) en la replicación del ADN viral. Se fundamentaban en la similitud entre la lipodistrofia observada en los pacientes infectados por el VIH y la de los pacientes que sufren el síndrome de Madelung, ya que en ambas situaciones existe una alteración mitocondrial. La disminución de la lipólisis, en los adipocitos de la grasa parda localizada en el abdomen, ricos en mitocondrias, podría ser la causa de la acumulación de la grasa visceral abdominal. La pérdida de grasa subcutánea en la cara y las extremidades podría estar determinada por un factor mitocondrial inductor de apoptosis. Además, la disfunción mitocondrial puede dar lugar a diferentes cuadros clínicos, atribuidos a distintos NRTI, tales como neuropatía, miopatía, miocardiopatía, pancreatitis, pancitopenia, acidosis láctica y esteatosis hepática32. De ellos, el que más se ha relacionado con la pérdida de masa grasa subcutánea ha sido la estavudina (d4T)33, mientras que la lamivudina (3TC) se ha relacionado con redistribución de la grasa en el sexo femenino34. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina activadora del proceso de apoptosis de los adipocitos. Por ello el tratamiento antirretroviral podría interferir en el metabolismo lipídico de los pacientes VIH con lipodistrofia, a través de los linfocitos CD8+, responsables de la producción de TNFα. En un estudio35, su aumento podría correlacionarse con la elevación de los valores plasmáticos de triglicéridos, colesterol y apo-B. Además, el TNF-α estimula la síntesis hepática de triglicéridos y su incremento sérico se seguiría de una acumulación en la grasa visceral abdominal. También esto explicaría en parte la resistencia a la insulina observada en estos pacientes, ya que el TNF-α puede aumentar la presencia de ácidos grasos libres en el plasma, descendiendo la captación de glucosa por los tejidos e inhibiendo la transmisión de señal en los receptores de la insulina35. Otro posible mecanismo del desarrollo del proceso tendría una base genética. Existe una mutación en el codón 64 del gen que codifica el receptor beta-3 adrenérgico, que se relaciona con obesidad troncular, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Se ha demostrado que los pacientes infectados con el VIH, en tratamiento antirretroviral y con lipodistrofia, presentan una mayor prevalencia de esta mutación36. Se han involucrado otros factores de menor relevancia en la génesis de la lipodistrofia, como es el propio VIH per se, bastante improbable debido a que la aparición de los primeros casos de lipodistrofia asociada a la infección por VIH datan de bastantes años después del inicio de la epidemia del VIH. No obstante, algunos estudios han encontrado una asociación entre redistribución grasa y carga viral elevada antes del tratamiento34. Parece existir también una asociación entre mayor duración del tratamiento antirretroviral y mayor riesgo de lipodistrofia. En cuanto a su presencia en ambos géneros, la pérdida de grasa subcutánea parece ser más frecuente en los varones, mientras que en las mujeres predomina la lipohipertrofia34. Manifestaciones clínicas y alteraciones metabólicas Las diversas manifestaciones morfológicas de la lipodistrofia asociada a la infección por el VIH se presentan, en general, varios meses después de iniciar el tratamiento antirretroviral de alta actividad. Los cambios más frecuentes son la lipoatrofia, con pérdida de la masa grasa subcutánea en la cara, glúteos y miembros, junto a la acumulación de grasa central, intraabdominal, en las mamas y en la región dorsocervical37,38. La acumulación grasa suele predominar en mujeres, aunque en los varones se ha apreciado un aumento de tamaño de las mamas39. Las manifestaciones clínicas pueden causar problemas psicológicos inmediatos, por la modificación más que notable de la imagen corporal, al implicar diversos y acusados cambios estéticos. Las concentraciones elevadas de triglicéridos y el descenso del colesterol plasmático se han asociado con la infección por el VIH per se, previamente a la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad40. Sin embargo, las alteraciones en el perfil lipídico asociadas con la lipodistrofia comprenden la hipertrigliceridemia, la elevación del colesterol total y de sus fracciones VLDL y LDL. Las personas que reciben tratamiento con inhibidores de la proteasa desarrollan, con frecuencia, un síndrome de resistencia a la insulina (hiperinsulinemia y valores elevados de péptido C), con intolerancia a los hidratos de carbono o sin ella y, algunas veces, con desarrollo de diabetes41-43. Se han comunicado casos de acidosis láctica y de hiperglucemia reversible asociados al tratamiento con los NRTI44. A largo plazo, las consecuencias de la lipodistrofia en los pacientes con infección por el VIH no son conocidas. La hiperlipemia y la resistencia a la insulina son dos factores de riesgo cardiovascular independientes, por lo que los pacientes VIH positivos, que presentan estos u otros factores de riesgo cardiovascular, se encuentran en situación de riesgo elevado. Entre tales factores de riesgo se encuentran, además de los mencionados, la historia familiar de enfermedad coronaria, el tabaquismo y el sedentarismo. Hoy día existe el convencimiento de que podemos asistir a una epidemia de enfermedades cardiovasculares en los pacientes infectados con el VIH sometidos a tratamiento, debido a la esperanza media de vida cada vez mayor. De hecho, ya existen datos preliminares que demuestran un incremento de acontecimientos coronarios en personas infectadas con el VIH y que se encontraban en tratamiento con inhibidores de la proteasa45. También se han encontrado asociaciones entre éstos y disfunción endotelial, así como con la presencia de lesiones ateromatosas carotídeas46,47. La lactacidosis es frecuente en pacientes VIH positivos en tratamiento con NRTI. Se ha descrito con la toma de zidovudina, ddI, d4T o 3TC durante varias semanas o meses. En líneas generales, suelen encontrarse valores plasmáticos de lactato por encima de 2 mmol/l, siendo asintomática en la mayor parte de los casos. Las manifestaciones clínicas asociadas incluyen malestar general, sensación nauseosa, vómitos, dolor abdominal e hiperventilación. En la analítica se puede apreciar lactacidosis y acidosis metabólica, hipertrigliceridemia y elevación de los ácidos grasos libres en plasma. Éstos se acumulan como grasa intracelular y dan origen a una esteatosis hepática y a alteraciones enzimáticas hepáticas. Dejada a su evolución natural, si no se instaura un tratamiento más o menos inmediato, puede conducir a un fallo multiorgánico, arritmias refractarias y a la muerte. Diagnóstico de la lipodistrofia Se acepta comúnmente que las alteraciones de la grasa corporal, las concentraciones elevadas de lípidos plasmátiMed Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 393 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FUENTES JIMÉNEZ F, ET AL. LIPODISTROFIAS cas y la resistencia a la insulina son las características clínicas más importantes de la lipodistrofia asociada a la infección por el VIH. Sin embargo, no todas tienen por qué estar presentes de forma simultánea. Hasta el momento no existe ningún parámetro objetivo ni mesurable que se pueda utilizar para establecer el diagnóstico. Por ello se basa en la presencia de cambios en la grasa corporal en infectados con el VIH y en tratamiento con antirretrovirales. No obstante, es necesaria la evaluación objetiva de los compartimientos grasos visceral y subcutáneo, tanto para propósitos clínicos como de investigación. Para ello se pueden emplear diversos métodos, no todos de aplicación práctica en la clínica habitual, como son: la antropometría, la impedancia bioeléctrica, la antropometría de rayos X de energía dual y las técnicas de imagen (tomografía computarizada, resonancia magnética y ecografía)48. Tratamiento de la lipodistrofia Como la etiología de la lipodistrofia es todavía oscura y son varias las hipótesis patogénicas que actualmente se manejan, no se han establecido guías de actuación clínica concretas. Para evitar la aparición del proceso en estos pacientes, la primera medida consiste en retrasar al máximo el comienzo del tratamiento antirretroviral. Respecto a los inhibidores de la proteasa, si se consideran los responsables de la lipodistrofia, deberían ser excluidos del tratamiento en los pacientes con un buen estado inmunológico. Muchos estudios han analizado el impacto de la sustitución de estos fármacos por NRTI o por abacavir (terapia sustitutoria). Con ello se consigue una reducción de los valores lipídicos, siendo más llamativo con nevirapina o abacavir que con efavirenz49,50. Algo similar ocurre con la resistencia a la insulina, aunque no siempre se normaliza. Los cambios corporales pueden revertir de forma parcial, particularmente la acumulación de grasa abdominal51. Por tanto, un cambio en el tratamiento antirretroviral estaría justificado sólo si no hay una indicación basada en criterios inmunológicos y virológicos52. Otras opciones capaces de inducir una menor incidencia de lipodistrofia son las denominadas interrupciones de tratamiento estructuradas o las combinaciones simplificadas (p. ej., ddI + hidroxiurea)53,54. El único inconveniente de tales modalidades terapéuticas es el rebote en la carga viral, que acontece en la mayoría de los pacientes que se someten a dichas pautas, con el mayor riesgo de deterioro inmunológico y de aparición de resistencias. Otra opción comprendería el uso de tratamientos cíclicos de antirretrovirales, alternando diversos regímenes de fármacos con diversas toxicidades, lo que puede ser beneficioso para prevenir el desarrollo de los trastornos lipodistróficos asociados con ciertas moléculas55. Junto con el control de la replicación vírica y la restauración inmunológica, son muy importantes también el diagnóstico y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular para prevenir la morbimortalidad futura. Su presencia en pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral de gran actividad, así como el incremento en la incidencia de arteriosclerosis y cardiopatía isquémica, hace necesario un adecuado abordaje de estos problemas. En este sentido los consejos y las estrategias de tratamiento dirigidas a la población general también deberían ser aplicados a ellos (hábito de vida saludable, disminución de peso y el empleo de fármacos cuando sea necesario). Respecto a los fármacos hipolipemiantes, los fibratos, en especial el gemfibrozilo y el fenofibrato, son los más utilizados cuando lo que predomina es la hipertrigliceridemia. En caso de prevalecer la hipercolesterolemia, la estatina más empleada es la pravasta- 394 Med Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 tina, por ser la que menos interacciones presenta con los antirretrovirales56. Para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes puede ser necesario, además de la dieta, el empleo de antidiabéticos orales o insulina. De los fármacos, la metformina ha sido el más empleado, ya que puede contribuir a revertir la resistencia a la insulina y la acumulación de grasa abdominal. Un potencial inconveniente es la posibilidad del desarrollo de lactacidosis, sobre todo cuando se asocia al tratamiento antirretroviral con NRTI57. La pioglitazona y la rosiglitazona están siendo estudiadas en la actualidad para su uso en el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina. Una última opción sería el empleo de la hormona de crecimiento recombinante, para el tratamiento de los cambios corporales, al inducir un aumento de la masa muscular y mejorar la acumulación de la grasa abdominal. No obstante, se ha comprobado que tales efectos beneficiosos desaparecen cuando se suspende el tratamiento58. Además de todo lo anterior, y en pacientes seleccionados, se puede recurrir a la cirugía plástica para el tratamiento de los depósitos grasos no estéticos y a la realización de implantes protésicos en las zonas de lipoatrofia. Como conclusión merece señalarse que nos encontramos ante un problema que no sólo afecta al aspecto físico de los pacientes, sino que se puede acompañar de alteraciones metabólicas graves y psicológicas importantes. Las primeras pueden ser controladas con el tratamiento, mientras que los cambios morfológicos no tienen un tratamiento eficaz en el momento actual. Probablemente el conocimiento exacto de la patogenia y de los factores predisponentes, así como la implicación de los diferentes fármacos antirretrovirales, puedan servir de ayuda a la hora de encontrar un tratamiento adecuado. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases. J Clin Endocrinol Metab 1954;14:193. 2. Seip M. Lipodystrophy and gigantism with associated endocrine manifestations: a new diencephalic síndrome? Acta Paediatr 1959;48:555. 3. Lawrence RD. Lipodystrophy and hepatomegaly with diabetes, lipaemia, and other metabolic disturbances: a case throwing new light on the action of insulin. Lancet 1946;1:724. 4. Garg A, Wilson R, Barnes R, Arioglu E, Zaidi Z, Gurakan F, et al. A gene for congenital generalized lipodystrophy maps to human chromosome 9q34. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3390-4. 5. Garg A, Fleckenstein JL, Peshock RM, Grundy SM. Peculiar distribution of adipose tissue in patients with congenital generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:358-61. 6. Klaus S. Functional differentiation of white and brown adipocytes. Bioessays 1997;19:215-23. 7. Pardini VC, Victoria IM, Rocha SM, Andrade DG, Rocha AM, Pieroni FB, et al. Leptin levels, beta-cell function, and insulin sensitivity in families with congenital and acquired generalized lipoatropic diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:503-8. 8. Köbberling J. Genetic síndromes associated with lipoatrophic diabetes. En: Creutzfeldt W, Köbberling J, Neel JV, editors. The genetics of diabetes mellitus. New York: Springer-Verlag, 1976; p. 147. 9. Billings JK, Milgraum SS, Gupta AK. Lipoatrophic panniculitis: a possible autoimmune inflammatory disease of fat. Report of three cases. Arch Dermatol 1987;123:1662. 10. Hubler A, Abendroth K, Keiner T. Dysregulation of insulin-like growth factors in a case generalized acquired lipoatrophic diabetes mellitus (Lawrence syndrome) connected with autoantibodies against adipocyte membranes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:79. 11. Kikkawa R, Hoshi M, Shigeta Y. Lack of ketosis in lipoatrophic diabetes. Diabetes 1972;21:827. 12. Dunningan MG, Cochrane M, Kelly A. Familial lipoatrophic diabetes with dominant transmission. QJM 1974;49:33. 13. Garg A. Lipodystrophies. Am J Med 2000;108:143-52. 14. Garg A. Gender differences in the prevalence of metabolic complications in familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety). J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1776-82. 15. Jackson SN, Howlett TA, McNally PG. Dunnigan-Köbberling syndrome: an autosomal dominant form of partial lipodystrophy. QJM 1997;90:27. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FUENTES JIMÉNEZ F, ET AL. LIPODISTROFIAS 16. Peters JM, Barnes R, Bennet L, Gitomer WM, Bowcock AM, Garg A. Localization of the gene for familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) to chromosome 1q21-22. Nat Genet 1998;18:292-5. 17. Cao H, Hegele RA. Nuclear lamin A/C R482Q mutation in canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet 2000;9:109-12. 18. Speckman RA, Garg A, Du F. Mutational and haplotype analysis of families with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) reveal recurrent missense mutations in the globular C-terminal domain of lamin A/C. Am J Hum Genet 2000;66:1192-8. 19. Ursich MJ, Fukui RT, Galvao MS. Insulin resistance in limb and trunk partial lipodystrophy (type 2 Köbberling-Dunnigan syndrome). Metabolism 1997;46:159-63. 20. Jackson SN, Pinkney J, Bargiotta A. A defect in the regional deposition of adipose tissue (partial lipodystrophy) is encoded by a gene at chromosome 1q. Am J Hum Genet 1998;63:534. 21. Barraquer FL. Patogenesis of progressive cephalothoracic lipodystrophy. J Nerv Ment Dis 1949;109:193. 22. Mathieson PW, Peters K. Are nephritic factors nephritogenic? Am J Kidney Dis 1994;24:964-6. 23. Peters DK, Charleworth JA, Sissons JG. Mesangiocapillary nephritis, partial lipodystrophy and hypocomplementaemia. Lancet 1973;2:535. 24. Sissons JG, West RJ, Fallows J. The complement abnormalities of lipodystrophy. N Engl J Med 1976;294:461-5. 25. Mantzoros CS, Moses AC. Treatment of severe insulin resistance. En: Azziz R, Nestler JE, Dewailly D, editors. Androgen excess disorders in women. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997; p .247. 26. Arioglu E, Duncan-Morin J, Sebring N. Efficacy and safety of troglitazone in the treatment of lipodystrophy syndrome. Ann Intern Med 2000;133: 263-74. 27. Arioglu E, Simha E, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P, et al. Leptin-replacemnet therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002;346: 570-8. 28. Blanco F, García T, Soriano V. Síndrome de lipodistrofia asociado a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (I). Características generales y etiopatogenia. Rev Clin Esp 2002;202:27-31. 29. Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Patogenesis of HIV-protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998;351:1881-3. 30. Madge S, Kinloch-de-Loes S, Mercey D, Jonson M, Séller I. Lipodystrophy in patients naïve to HIV protease inhibitors. AIDS 1999;13:735-7. 31. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354:1112-5. 32. Carr A, Cooper D. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000; 356:1423-30. 33. Mallal S, John M, Moore C, James I, McKinnon E. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000;14:1309-16. 34. Gervasoni C, Ridolfo A, Trifiro G, Santambrogio S, Norbiato G, Musico G. Redistribution of body fat in HIV-infected women undergoing combined antiretroviral therapy. AIDS 1999;13:465-71. 35. Ledru E, Christeff N, Patey O, De Truchis P, Melchior J, Gougeon M. Alteration of tumor necrosis factor-α T cell homeostasis following potent antiretroviral therapy: contribution to the development of human immunodeficiency virus-associated lipodystrophy syndrome. Blood 2000;95: 3191-8. 36. Vonkemann H, Napel C, Oeveren-Dybicz A, Vermes I. Beta-3-adrenergic receptor polymorphism and the antiretroviral therapy-related lipodystrophy syndrome. AIDS 2000;14:1463-4. 37. Lo J, Mulligan K, Tai V, Algren H, Schambelan M. «Buffalo-hump» in men with HIV-1 infection. Lancet 1998;351:867-70. 38. Roth V, Kravcik S, Angel B. Development of cervical fat pads fllowing therapy with HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 1998;27:65-7. 39. Peyriere H, Mauboussin J, Rouanet I. Report of gynecomastia in five male patients during antiretroviral therapy for HIV infection. AIDS 1999; 13:2167-8. 40. Grunfeld C, Kotler D, Hamadeh R, Tiemey A, Wang J, Pierson R. hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1989;86:27-31. 41. Safrin S, Grunfeld C. Fat distribution and metabolic changes in patients with HIV infection. AIDS 1999;13:2493-505. 42. Rodríguez FF, Muñoz A. Alteraciones del metabolismo de los lípidos en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Una hipótesis acerca de su patogenia. Med Clin (Barc) 2000;115:145-50. 43. Del Valle FJ, Gómez FJ. Lipodistrofia y alteraciones metabólicas en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tratados con inhibidores de la proteasa. Clin Invest Arteriosclerosis 2001;13: 254-9. 44. Modest G, Fuller J. Abacavir and diabetes. N Engl J Med 2001;344:142-4. 45. Blanco F, Carr A. Lipodystrophy syndrome: diagnostic, clinic and therapeutic aspects. AIDS Rev 2001;3:98-105. 46. Sosman J, Klein M, Bellehumeur J. Use of HIV protease inhibitors is associated with endothelial dysfunction. 2nd International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, Toronto 2000. Antivir Ther 2000;5(Suppl 5):16. 47. Maggi P, Serio G, Epifani G. Premature lessions of the carotid vessels in HIV-1 infected patients treated with portease inhibitors. AIDS 2000;14: 123-8. 48. Martínez E, Bianchi L, García M. Sonographic assessment of regional fat in HIV-infected people. Lancet 2000;356:1412-3. 49. Martínez E, Conget I, Lozano L, Casamitjana R, Gatell J. Reversión of metabolic abnormalities after switching from HIV-1 protease inhibitors to nevirapine. AIDS 1999;13:805-10. 50. Martínez E, García-Viejo M, Blanco J. Impact of switching from HIV-1 protease inhibitors to efavirenz in successfully treated adults with lipodystrophy. Clin Infect Dis 2000;31:1266-73. 51. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, Casimiro C, De la Cruz J, González-Lahoz J. Risk and benefits of replacing PI by NVP in HIV + subjects under long-term successful treatment. AIDS 2000;14:807-12. 52. Paredes R, Muñoz J, Domingo P. Tratamiento de la lipodistrofia en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Med Clin (Barc) 2001;116:469-75. 53. Katlama C. Structured antiretroviral treatment interruption in heavily-experienced HIV-infected patients. AIDS Reviews 2000;2:9-14. 54. Barreiro P, Lori F. The role of hydroxiurea in the treatment of HIV infection. AIDS Reviews 2000;2:99-104. 55. Soriano V, Barreiro P, De Mendoza C, Dona C, González-Lahoz J. Monthly cyclic therapy in heavily pre-treated HIV-infected patients. AIDS Pat Care 2001;15:476-8. 56. Wierbicki A, Reynolds T, Crook M, Tatler J, Peters B. Lipid lowering therapy in patients with HIV infection. Lancet 1998;352:1782. 57. Saint-Marc T, Touraine J. Effects of metformin on insulin resistance and central adiposity in patients receiving effective protease inhibitor therapy. AIDS 1999;13:1000-2. 58. Mauss S, Wolf E, Jaeger H. Reversal of protease inhibitor-related visceral abdominal fat accumulation with recombinant human growth hormone. Ann Intern Med 1999;131:81-7. Med Clin (Barc) 2002;119(10):390-5 395