COMPORTAMIENTO DE LOS NIVELES DE LACTATO SANGUÍNEO

UNIVERSIDAD DE COLIMA
MAESTRÍA EN CIENCIAS MÉDICAS
COMPORTAMIENTO DE LOS NIVELES DE LACTATO SANGUÍNEO
EN PRESENCIA DE PIROFOSFATO DE TIAMINA EN PERSONAS
SEDENTARIAS SUJETAS A UNA ACTIVIDAD FÍSICA MODERADA
Tesis para obtener el grado de
Maestro en Ciencias Médicas
presenta
Víctor Manuel Bautista Hernández
Asesor básico
D en C José Clemente Vásquez Jiménez
Asesor clínico
D en C Raúl López Ascencio
Colima, Col., marzo de 2002.
UNIVERSIDAD
DE
COLIMA
Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas
Colima, Col., a 4 de marzo del 2002
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador del Posgrado en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
Presente
Estimado Dr. Trujillo:
Le informo que una vez revisada la versión final del trabajo de Tesis que
realizó el Médico Especialista en Medicina del Deporte y estudiante de la Maestría
en Ciencias Médicas, Víctor Manuel Bautista Hernández, con el título “Disminución
de los niveles de lactato sanguíneo en presencia de pirofosfato de tiamina en
personas sedentarias sujetas a una actividad física moderada”, y habiendo
quedado debidamente incorporadas las sugerencias vertidas durante la
presentación del Seminario de Avance, la considero concluida y doy mi
consentimiento para que se continúe con los trámites necesarios para la obtención
del grado.
Sin otro particular, me despido enviándole un cordial saludo.
Colima, Col a 4 de marzo del 2002
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador del Posgrado en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
Estimado DR. Trujillo.
Le informo que una vez revisada la versión final del trabajo de Tesis que
realizó el Médico especialista en Medicina del Deporte y estudiante de la Maestría
en Ciencia Médicas, víctor Manuel Bautista Hernández, con el titulo “Disminución
de los niveles de Lactato sanguíneo en presencia de pirofosfato de tiamina en
personas sedentarias sujetas a una actividad física moderada “ y habiendo
quedado debidamente incorporadas las sugerencias vertidas durante la
presentación del Seminario de Avance, la considero concluida y doy mi
consentimiento para que se continué con los tramites necesarios para la obtención
del grado.
Sin otro particular, me despido enviándolo un cordial saludo.
DEDICATORIA
A Dios por darme la vida
A mis padres Amparo y Eufrasia por su ejemplo
A mis hermanos: Nena,Gloria,Pepe,Miguel,LeniayLuispor su cariño
A mi esposa Leticia por su comprensión
A mis hijos Liza, Victor y Karla por su amor
A mis asesores Clemente y Raúl por su paciencia
El hombre sabio querrá estar siempre con quién sea mejor que él
Platón.
AGRADECIMIENTOS
Muy especialmente a mis asesores D en C José Clemente Vásquez Jiménez
Y D en C Raúl López Ascencío porque gracias a su invaluable e incondicional
apoyo ,he logrado la culminación de este trabajo de gran importancia para mi
vida profesional.
Al centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima
así, como a todos mis maestros que con sus conocimientos y su disposición
contribuyeron
a
mi
formación
como
maestro
en
Ciencias
Medicas
Al C Rector de mi alma mater Dr. Carlos Salazar Silva por la beca otorgada para
realizar la maestría en Ciencias Medicas, así como las facilidades para la
realización del trabajo de investigación
A todos mis compañeros por sus consejos ,apoyos y criticas durante el postgrado
lo que sin duda enriqueció en su momento mis participaciones; muchas gracias.
INDICE DE FIGURAS
Figura
Pagina
1 Ciclo de Emden Meyerhof
4
2 Mecanismos de producción del lactato
6
3 Pirofosfato de Tiamina
10
4 Descarboxilación oxidativa del Piruvato
12
5 Promedio de edad
25
6 Promedio de estatura
25
7 Promedio de peso
26
8 Promedio de Indice de Masa Corporal
26
9 Niveles de Lactato Basal
27
10 Niveles de Lactato Posejercicio
27
i
INDICE
INDICE DE FIGURAS
i
RESUMEN
ii
ABSTRACT
iii
1.- INTRODUCCIÓN
1
2.- ANTECEDENTES
3
2.1- Glucólisis
2.2- Ácido Láctico
2.3-.Pirofosfato de Tiamina
3
5
10
3.- PLANTEAM IENTO DEL PROBLEMA
16
4.- HIPÓTESIS
18
5.- OBJETIVOS
19
6.- MATERIAL Y METODOS
20
6.1.- Diseño de estudio
6.2.- Población de estudio
6.3.- Criterios de inclusión
6.4.- Criterios de exclusión
6.5.- Tamaño de muestra
6.6.- Análisis de muestra
6.7.- Descripción del estudio
6.8.- Aspectos éticos
20
20
20
20
21
21
22
24
7.- RESULTADOS
25
8.- DISCUSIÓN
29
9.- CONCLUSIONES
33
10.- REFERENCIAS
34
11.-ANEXOS
37
SUMMARY
Objective: To determine the levels of blood lactate in presente of thiamine
pyrophosphate in sedentary people subject to moderate physical activity.
Material and Methods: A clinical trial was carriel out in 29 persons where each
one was their own control a placebo solution (sterile water) was administered
dissolved in 80 ml of isotonic solution (0.9%) of NaCI and after this thiamine
pyrophosphate (TPP) to dose of 1 mg/kp was admìnistered intravenously; 24 hs
after application of both solutions the lactate levels at rest and postexercise, (work
load in a no-end band to a speed of 10 km x 10 minutes). Averages, standard
deviatíon and varíance were employed as descriptive statistic. For inferencial
statistic the matched Student’s t test was employed. Significant differences were
considered when p<0.05
Results:In the rest case for placebo solution,lactate levels were 1.9 2 0.37 mmol/L
mean while for PPT solution lactate levels were 1.7 + 0.36 mmol/L
( p = 0.09)
In postexercise case, those persons with placebo solution had lactate levels of 4.3
+ 1.2 mmol/L and those with PPT solution had lactate levels of 2.9 2 0.91 mmol/L
(p= 0.0000003)
Conclusions: The levels of blood lactate are lower in presente of thiamine
pyrophosphate in sedentary people subject to a moderate physical activìty.
ii
RESUMEN
0bjetivo:Determinar los niveles de lactato sanguíneo en presencia de pirofosfato
de tiamina en personas sedentarias sujetas a una actividad física moderada.
Material y Metodos: Se realizó un ensayo clínico en 29 sujetos, donde cada uno
sirvió como su propio control, administrándoles primero una solución placebo
cuyo contenido fue agua estéril disuelta en 80 ml de solución isotónica 0.9% de
NaCI y posteriormente pirofosfato de tiamina (PPT) a dosis de 1 mg/kp por vía
intravenosa ;determinándose a las 24 hs de la aplicación de ambas soluciones los
niveles de lactato en condiciones de reposo y posejercicio, esto ultimo después de
una carga de trabajo en una banda sin fin a una velocidad de 10 km x 10
minutos; utilizándose para efectos de estadística descriptiva los promedios,
desviación estándar y varianza; en cuanto a la estadística inferencia1 se utilizó la
“t” de Student pareada considerando las diferencias significativas cuando
la p < 0.05.
Resultados: Los niveles de lactato en reposo para el caso de solución placebo
fueron de 1.9 + 0.37 mmol/L;mientras que con PPT fueron de 1.7 11. 0.36 mmol/L
(p = 0.09)
Los niveles de lactato posejercicio con la solución placebo fueron de 4.3 ± 1.2
mmol/L;en tanto que con PPT fueron de 2.9 2 0.91 mmol/L (p = 0.0000003).
Conclusiones: Los niveles de lactato sanguíneo disminuyen en presencia de
pirofosfato de tiamina en personas sedentarias sometidas a una actividad física
moderada.
iii
1.- INTRODUCCION
El ácido Láctico es un intermediario en el metabolismo de la glucosa en el
músculo esquelético, cardiaco, eritrocitos y otros tejidos. Su acumulación en la
circulación refleja un desequilibrio entre la producción y eliminación, el cual
depende de la demanda energética del músculo y del aporte y capacidad oxidativa
de este tejido, por lo tanto su remoción o acumulación juega un papel importante
en la actividad física general, dado que en la mayor dinámica en que esto se
produce tanto mas elevada puede ser la intensidad del trabajo sin claudicaciones.
Esto se justifica ante el hecho de que la tasa de remoción de lactato esta a nivel
de su producción. Hay destacar que la producción de lactato cumple un papel
preponderante tanto en su carácter del bloqueador como productor de energía. En
el primero de los casos, al no convertirse el piruvato a lactato debido a posibles
causas de saturación de este último, se corta eI mecanismo de la glucólisis con la
consecuente pérdida de la producción de energía para la continuación del trabajo
mecánico. Este fenómeno puede producirse por la llamada “aglomeración de
piruvato” (Keul 1982), tan característico en los niños, los cuales por una inhibición
de la lactatodeshidrogenasa no tienen capacidad de producir lactato de la misma
magnitud que los adultos , sin embargo al llegar a la edad de la adolescencia se
acelera la madurez de las enzimas sin glucoitícas y se incrementa con ello la
producción de lactato la cual puede generar otro beneficio, la producción de
energía.
Un elevado porcentaje del lactato aun durante el ejercicio, puede
convertirse nuevamente en piruvato oxidándose de esta manera en la mitocondria.
Lo anterior resulta importante dado que la oxidación del piruvato dentro del ciclo
de Krebs es un eficiente generador de energía (ATP) con el consecuente ahorro
de glucosa,
1
Brooks y col (1973) y Gaesser (1980), utiIizando radioisótopos en animales han
podido constatar que determinado porcentaje de lactato producido, constituye un
precursor neoglucogénico .
Por
otra
parte,
actualmente
se
conoce
que
el
pirofosfato
de
tiamina
(cocarboxilasa) descubierto en 1911 por Neuberg y Karczag entre sus múltiples
funciones, destaca su participación en la descarboxilación oxidativa de los alfacetoacidos, específicamente, en la reacción para que el piruvato ingrese al ciclo de
Krebs, donde la descarboxilación oxidativa del alfa-cetoglutarato a succinil CoA
con la liberación de CO2 es catalizada, por un complejo multienzimático,
semejante en su estructura al de la piruvato deshidrogenasa, .y el pirofosfato de
tiamina proporcionaría un carbanión estable para reaccionar con el carbono alfa
del alfa-cetoglutarato, dando como resultado lo anterior, una baja producción de
lactato sanguíneo.
Analizado lo anterior, existiría la posibilidad de disminuir la producción de lactato
sanguíneo por el mecanismo descrito anteriormente, por lo que en el presente
trabajo, se investiga el efecto de la aplicación del pirofosfato de tiamina en sujetos
sedentarios sometidos a una actividad física moderada.
2
2.- ANTECEDENTES
2.1.- GLUCOLISIS
Los Hidratos be carbono constituyen el combustible mas importante para la
actividad física, almacenándose en forma de glucógeno en el organismo
principalmente en el hígado y músculo, alcanzando una cantidad de 100 a 300 g
en sedentarios y 500 g en entrenados, esto varía en función de la cantidad que se
degrade para el suministro de glucosa en sangre., a través del ciclo de Embden
Meyerhof (Fig.1) el cual ocurre fuera de las mitocondrias y constituye la ruta
fundamental y fuente primaria del lactato y cuando es requerida para la
producción de energía, penetra en la células donde inicialmente un grupo fosforilo
se transfiere del ATP a la glucosa para formar glucosa-G-fosfato 1. Esta reacción
puede ser catalizada por dos enzimas diferentes, la hexocinasa y glucocinasa. La
hexocinasa se encuentra en todos los tejidos y actúa al mantener la concentración
de intermediarios de la glucosa de la célula. La glucocinasa sirve para catalizar el
exceso de glucosa a compuestos de almacenaje y por tanto ayuda a regular la
concentración sanguínea del azúcar. La glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa6-fosfato que mas adelante es fosforilada a expensas de una segunda molécula
de ATP para formar fructosa, 6 difosfato. La enzima que cataliza esta segunda
fosforilación, la fosfofructocinasa, es la limitante de la velocidad en la glucólisis. La
fructosa 1,6-difosfato es escindida en dos triosas fosfato, gliceraldehido 3-fosfato y
fosfato de dihidroxiacetona. Este último es isomerizado a gliceraldehido 3fosfato.23
A continuación el gliceraldehido 3-fosfato es oxidado a 1,3 difosfoglicerato
reduciendo en el proceso el NAD a NADH . Debido a que este es un anhídrido de
un ácido carboxílico fosfórico, el 1,3 difosfoglicerato es un compuesto de alta
3
Fig. 1 Ciclo de Emden Meyerhof
4
energía. En la reacción siguiente su grupo fosfato de alta energía se transfiere al
ADP formando ATP y 3-fosfoglicerato, el 3,fosfoglicerato es isomerizado
a 2-fosfoglicerato,el cual pierde una molécula de H2O para formar otro compuesto
de alta energía el fosfoenolpiruvato. Por último, el fosfoenolpiruvato transfiere su
fosfato de alta energía al ADP para formar ATP y piruvato el cual como se
menciono puede seguir dos caminos diferentes en función de las condiciones y del
tipo de tejido. En anaerobiosis se trasforma en lactato por la intervención de la
enzima lactato deshidrogenasa, mientras que en la aerobiosis mediante la acción
de la enzima piruvato deshidrogenasa es trasformada en acetil-CoA activándose
su entrada al ciclo de Krebs donde se oxida dando lugar a CO2 y H2O.4
El piruvato (C3H303) generado en las células musculares se utilizará para la
energía aeróbica, sin embargo, si la célula no tiene la capacidad para utilizar todo
el piruvato producido, químicamente se convertirá en lactato.5,6
2.2.- ACIDO LACTICO
El lactato(C3H503) es el producto final de la glucólisis (Fig 2) proveniente
del piruvato, cuando la cantidad de oxigeno es limitada.6 El lactato arterial
aumenta significativamente con la actividad física realizada. por encima del
consumo de oxígeno especifico.7
En condiciones nutricionales y metabólicas normales, el lactato se forma en
el músculo esquelético bajo las siguientes condiciones:
1.- Con el incremento de la actividad física, el sistema porta oxígeno, intenta de
manera acelerada establecer un equilibrio con las demandas energéticas de
trabajo realizado. El lactato que se forma es consecuencia del proceso de
obtención de energía anaeróbica en forma de ATP 3,7
5
2.- Lo mismo ocurre cuando en la actividad predomina la vía aeróbica, el lactato
puede
ser
liberado
de
ciertos
músculos
activos
hacia
la
sangre,
acumulándose o no en función del incremento de la actividad. Parte del
piruvato en astas condiciones se desvía hacia lactato constituyendo el
” exceso de lactato”.7-8
Existe otra razón por la cual se produce mas lactato, ya que en la
actividad física se reclutan cantidades adicionales de fibras musculares, las
cuales se utilizan normalmente durante el descanso o las actividades ligeras
6
pues son de contracción rápida, siendo su capacidad de convertir el piruvato en
energía aeróbica muy limitada, por lo tanto este se acumula en forma de lactato.
El lactato es una sustancia muy dinámica.6 En primer lugar cuando se produce
trata de salir de los músculos y entrar a otros músculos mas cercanos al flujo
sanguíneo o al espacio entre las células musculares donde hay una concentración
menor de lactato. Puede acabar en otro músculo cercano o en algún otro lugar del
cuerpo. 9-10
En segundo lugar, cuando el lactato es aceptado por otro músculo, es
convertido nuevamente en piruvato y será utilizado para energía aeróbìca. La
actividad física incrementa las enzimas que rápidamente convierten el píruvato en
lactato y el lactato en piruvato.7
El lactato también puede ser utilizado en el corazón como combustible ,en
el
hígado
ser
convertido
nuevamente
en
glucosa
0
glucógeno,
viajar
rápidamente de una parte del cuerpo a otra e incluso existen evidencias de que
algunas cantidades de lactato se vuelven a convertir en glucógeno dentro de
los músculos.7
Ordinariamente,
un
músculo
que
puede
utilizar
el
piruvato
para
energía lo obtendrá del glucógeno almacenado en el músculo, sin embargo, si
hay exceso de lactato disponible en el flujo sanguíneo o los músculos
cercanos, mucho de este lactato será transportado al músculo donde será
convertido en piruvato
El lactato también circula en el flujo sanguíneo y puede ser colectado por otros
músculos en otras partes del cuerpo.4,6
7
El lactato y la contracción muscular
Cuando se produce lactato en los músculos, estos se vuelven muy ácidos
produciéndose iones de H+ en exceso, alterando el mecanismo de deslizamiento
de actinomiosina causando problemas en la contracción muscular durante el
ejercicio , de ahí su estrecha relación con el lactato; cuando este es producido,
los iones de H’ también, cuando el lactato sale de la célula, los iones de H+
siguen el mismo camino. por lo tanto, el lactato no es la causa de la fatiga
muscular, pero esta directamente relacionado con la acidez que se cree ser la
verdadera causa de ella. 11,12
Acumulación de lactato
El
aumento
de
los
niveles
sanguíneos
de
lactato
depende
del
balance entre la producción y el catabolismo. Durante el ejercicio la producción
de lactato es debido a la contracción muscular, mientras que el catabolismo
depende de la tasa de utilización de lactato (principalmente el músculo
esquelético). La tasa media de eliminación del lactato en sangre es de 15
min.,aproximadamente,
si
el
individuo
esta
en
reposo
durante
la
recuperación, independientemente si la concentración máxima esta al menos en el
rango de 4 a 16 mmol/L .13,14
Gran parte de los niveles del lactato en el músculo, dependen de:
*La glucólisis, cuando la mitocondria no puede utilizar el piruvato (pocas
mitocondrias / baja capacidad glucolitica)
8
* El mecanismo facilitador en la membrana mitocondrial, que normalmente
oxida el NAD reducido en el citosol y ciclo de Krebs y transfiere protones y
electrones a las enzimas mitocondriales para una eventual combinación con
el O2.3,14
Las
variaciones
pequeñas
en
la
concentración
de
lactato
intracelular en intensidades bajas de trabajo probablemente dependen de la
aceleración del proceso glucolítico, con el aumento de la concentración de
piruvato. Los cambios mayores en la concentración de lactato intracelular por
encima del umbral, parece están determinados por la disponibilidad de O2 y
con la variación del estado de oxidorreducción intracelular. 9,12
Eliminación de lactato
Se calcula que aproximadamente un 50 - 60% del lactato producido
es metabolizado en el hígado donde se difunde libremente a través de la
membrana celular del hepatocito y se trasforma de inmediato en piruvato a
través de la reacción lactato-deshidrogenasa NAD dependiente.
Esta reacción representa la entrada del lactato en la vía gluconeogénica, que
es
una
reacción
continua
y
catalizada
por
la
piruvato-carboxilasa, que
dará lugar al fosfoenolpiruvato a partir del oxalacetato. De acuerdo al concepto
clásico, aproximadamente el 20% del lactato producido durante el ejercicio se
reoxida a piruvato y luego se desamina a CO2 y H2O y el lactato remanente es
tomado por el hígado para formar glucosa que puede ser reconvertida a glucógeno
o liberada en la sangre. 5,7.
9
Medición del lactato
Generalmente se puede efectuar por med9 de dos métodos, el seco y el
húmedo, utilizándose una muestra de sangre generalmente del lóbulo de la oreja
o de los dedos de las manos, aunque algunos investigadores han tomado
muestras del músculo y han medido el lactato en el músculo mismo.3 Existe
una relación entre el lactato sanguíneo y el lactato muscular. Cuando se toma
una muestra de sangre, la cantidad de lactato se expresa como una
concentración de mmol por litro. Por ejemplo, los niveles de lactato sanguíneo
durante el descanso generalmente se mantienen entre 1 ,O y 2,0 mmol/L. 15,16
2.3.- PIROFOSFATO DE TIAMINA
Dentro de la naturaleza, las modificaciones en la función de una molécula,
viene dada por su asociación a otras moléculas, tal es el caso de las enzimas.
Algunas presentan actividad por sí mismas, otras requieren la presencia de una
parte no proteica a la cual se le denomina cofactor. y este puede ser un ion
metálico o una molécula orgánica ;cuando esto es así, se le denomina coenzima
tal es el caso del Pirofosfato de Tiamina (PPT)( Fig 3).17,18
Fig. 3 Pirofosfato de Tiamina
10
En el año de 1911, Neuberg y Karczag descubrieron en la levadura de cerveza
una coenzima que cataliza la descarboxilación oxidativa de los ácidos alfacetónicos y recibió el nombre de cocarboxilasa. Más tarde, Auhagen logró
descomponer la cocarboxilasa en una apoenzima termolábil con carácter proteico
y, un factor termoestable con función de coenzima; en 1937, Lohman y Schuster
comprobaron que esta coenzima es idéntica al éster di fosfórico de la vitamina B 1,
ya conocida entonces y la denominaron cocarboxilasa.19
En trabajos experimentales sobre la síntesis del PPT, se ha reportado, que
es fundamental para su formación, la presencia de un elemento donador de
fosfatos, de un ion catalizador como el magnesio, y el sustrato que puede ser la
tiamina, el monofosfato de tiamina o también el PPT, los cuales por diversas vías
reactivas originan al PPT. Algunas reacciones para su obtención pueden ser
directas y otro indirectas. 19,20
Una de las reacciones directas para la formación de PPT a partir de la
tiamina, es la que requiere de la enzima tiaminodifosfotransferasa dependientes
del ATP, presentes en el encéfalo e hígado.
Otras reacciones indirectas para sintetizar al PPT, provienen de fragmentos
de moléculas de varias reacciones, y por supuesto de un consumo energético
mayor. Esto es frecuente en algunas levaduras y en ciertas variedades de E. coli.
Lehninget-, reporta que el PPT, está constituido por una pirimidina sustituida, unida
a través de un puente metileno a un grupo tiazol sustituido.2
Tiene un peso molecular de 460,79 Daltones; su aspecto es de un polvo
blanco y cristalino, y por exposición al aire absorbe rápidamente 4 % de agua, es
altamente soluble en agua e insoluble en etanol, acetona, éter y benceno; es
estable en seco y en solución a pH menor a 5.5, especialmente entre 2.7 y 3.4; el
álcali lo destruye; además, es un compuesto que se descompone con
exposiciones prolongadas a altas temperaturas.
11
Existen evidencias de que el PPT actúa como coenzima en las siguientes
reacciones:
I).- Descarboxilación oxidativa de los alfa-Cetoacidos (Fig 4)
Fig. 4 Descarboxilación oxidativa del Piruvato a cargo del complejo de la piruvato deshidrogenasa
El ácido lipoico forma un brazo largo y flexible que permite al grupo prostético de este girar de
manera secuencial entre los sitios activos en cada enzima en el complejo(NAD’ FAD, Pirofosfato de
Tiamina)
12
A).- En la reacción para que el piruvato ingrese al ciclo de Krebs, se requiere de
tres enzimas y 5 coenzimas que se originan en un complejo multienzimático
piruvatodeshidrogenasa dentro de los que se incluye al PPT, como una de las
coenrimas primordiales, para cumplir con este paso obligado de todos los
glúcidos.
El PPT interviene específicamente en una primera etapa:
-- En la descarboxilación del piruvato, en que éste se convierte en el grupo alfahidroxietil del anillo tiazol.
En una segunda etapa:
Se deshidrogena, y el grupo acilo resultante se transfiere al átomo de azufre
situado sobre el átomo 6 del ácido Iipóico, para después convertir a éste en su
forma reducida o ditiol (ácido dihidrolipoico), al transferirle dos átomos de
hidrógeno del grupo hidroxietil del PPT al enlace disulfuro del ácido lipóico.
En una tercera etapa:
--Se transfiere el grupo acetilo del ácido dihidrolipoico al grupo tiol de la coenzima
A, que queda libre para entrar al ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxilicos. 2
En una cuarta etapa:
--La forma ditiol del grupo Iipoilo de la dihidrodipoiltransacetilasa, se reoxida a su
forma disulfuro a través de la lipoamida deshidrogenasa, cuyo grupo prostético es
el FAD (flavina y adenina dinucleótido).
En la quinta etapa:
-.El FADH2 ya reducido, posteriormente es reoxidado por el NAD + dando lugar al
NADH.
13
B).- Dentro del ciclo de Krebs’,la descarboxilación oxidativa del alfa-cetoglutarato
a succinil-CoA con la liberación de CO2 es catalìzada por un complejo
multienzimático muy semejante en su estructura al de la piruvato deshidrogenasa
Nuevamente el pirofosfato de tiamina proporciona un carbanión estable para
reaccionar con el carbono alfa del alfa-cetoglutarato.
C).- Se ha demostrado que la descarboxilación de las tres cadenas ramificadas de
alfa-cetoácidos que contiene cadenas de aminoácidos del tipo de la leucina,
isoleucina y valina, es decir, ácidos alfa-cetoisocaproicos, alfa-ceto-beta-metil
valerico y alfa-cetoisovaléricos, se realiza por un complejo multienzimático análogo
al del ácido pirúvico y del ácido alfa-cetoglutarato,‘8 pero con una actividad
especifica para estos alfa-.cetoácidos de cadena ramificada y con actividad
limitada para el piruvato.
ll).- Reacciones de transcetolacion.
La participación del PPT es indispensable como coenzima de la
trancetolasa.2 la cual tiene múltiples funciones en el metabolismo intermediario,
participando en los ciclos oxidativos y reductivos de las pentosas fosfatadas, en el
rompimiento y síntesis de carbohidratos, por lo que juega un importante papel en
el metabolismo de los ácidos nucleicos. La trancetolasa estrechamente unida al
PPT cataliza la reacción de transferencia de un grupo gliceraldehido desde la Dxilulosa-5-fosfato a la D-ribosa-5-fosfato para rendir D seudoheptulosa-7-fosfato, y
de D-gliceraldehido-3-fosfato, un intermediario de la glucólisis2 En esta reacción,
el grupo gliceraldehído, es transferido en primer lugar desde la D-xilulosa-5-fosfato
al PPT ligado a la enzima para formar el alfa, beta-dihidroetil derivado del último,
que es análogo al alfa-hidroxitil - derivado del PPT, formado durante la acción de
14
la piruvato deshidrogenasa. De esta forma el PPT actúa como un transportador
22intermediario de este grupo gliceralehido, que es transferido a la molécula del
aceptor d-ribosa-5-fosfato.3,4,19
Esta ruta metabólica es importante para la glucosa como una vía alterna
para la glucólisis y el ciclo de Krebs, no tanto por la producción de energía sino
también para la producción de pentosas importantes en la síntesis de ARN, ADN y
NADPH, así como la biosíntesis de ácidos grasos y otros productos. También
puede proveer azúcares intermediarios para la glucólisis .4,21,22.
15
3.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En la actualidad se conoce que la glucosa es la materia prima mas
importante de la cual el organismo humano obtiene su energía (ATP) para realizar
sui funciones, ésta la produce a través de la glucólisis, ciclo del ácido cítrico y
fosforilación oxidativa. El producto final de la glucólisis es el piruvato, el cual por la
acción catalítica del complejo piruvato deshidrogenasa se descarboxila hasta
acetil-CoA, este último ingresa al ciclo del ácido cítrico para su oxidación hasta los
equivalentes reductores (NADH y FADH2), los cuales en la matriz mitocondrial
ingresan a la fosforilación oxidativa para la generación de ATP. Sin embargo, el
piruvato a través de una hidrogenación puede convertirse hasta lactato, esta ruta
alterna del piruvato se incrementa a medida que disminuye la posibilidad de
obtener oxígeno o se rebasa la capacidad para metabolizarlo hasta acetil-CoA.
6,15,23
El ejercicio permite incrementar la disponibilidad de oxígeno principalmente
por la formación de mioglobina, de esta forma, a medida que se incrementa la
capacidad física en un individuo, la producción de lactato diminuye, esto es, los
mecanismos
fisiológicos
compensadores
incrementan
la
capacidad
para
metabolizar la glucosa por vía aeróbica, reduciendo así la cantidad de lactato
producido durante una actividad física.20,22 Además, se conoce que el pirofosfato
de tiamina es necesario tanto para la descarboxilación del piruvato hasta acetilCoA, como para la descarboxilación del alfacetoglutarato hasta acetil-CoA dentro
del ciclo del ácido cítrico, favoreciendo de esta manera la oxidación de la glucosa
por la vía aeróbica para la obtención de ATP. 23
Por otro lado, existen evidencias que en alteraciones o etapas patológicas,
como la acidosis láctica presente en la diabetes mellitus24 así como en la
descompensación cardiaca grave,= donde se ha identificado una hiperpiruvicemia
16
con acidosis láctica, la administración de pirofosfato de tiamina logra una
recuperación completa de los valores alterados, aliviando con ello los síntomas
ocasionados por la disfunción.
Tomando en cuenta las evidencias anteriores, es posible que el PPT
pudiese tener efecto sobre los niveles séricos de lactato, tentativamente al
incrementar la utilización del piruvato. Esto no ha sido observado en personas
sanas sedentarias y sometidas a una actividad física moderada. Por lo cual
consideramos necesario plantearnos la siguiente pregunta:
¿ Disminuye la concentración de ácido láctico sérico en presencia de
pirofosfato de tiamina en personas sedentarias sujetas a una actividad física
moderada?
17
4.- HIPÓTESIS ESTADISTICA
4.1- HIP6TESIS DE TRABAJÓ
Al
conocer
que
el
pirofosfato
de
tiamina
es
necesario
para
la
descarboxilación del piruvato hasta acetil-CoA, así como para la descarboxilación
del alfacetoglutarato hasta acetil-CoA dentro de ciclo del ácido cítrico, genera la
posibilidad de incrementar la oxidación de los carbohidratos por la vía aeróbica
para la obtención de ATP y con ello la disminución en la generación del lactato.
4.2.- HIPÓTESIS ALTERNA
Los niveles de lactato sanguíneo disminuyen en la presencia de pirofosfato de
Tiamina en personas sedentarias sujetas a trabajo físico moderado.
4.3.- HIPÓTESIS NULA
Los niveles de lactato sanguíneo no se modifican en presencia de pirofosfato de
Tiamina en personas sedentarias sujetas a trabajo físico moderado
18
5.-OBJETIVOS
5.1.- OBJETIVO GENERAL
Analizar el efecto del PPT sobre los niveles de lactato sanguíneo en personas
sedentarias sujetas a una actividad moderada
5.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS
1.- Cuantificar la concentración de lactato sanguíneo después de la aplicación de
PPT en personas sedentarias en actividad física moderada.
2.- Determinar la concentración de lactato sanguíneo en personas sedentarias
sometidas a una carga moderada de trabajo en ausencia de PPT.
3.- Determinar la concentración de lactato sanguíneo en personas sedentarias
sujetas
a
una
actividad
física
moderada
antes
y
después
de
la
aplicación de placebo.
4.- Comparar los niveles de lactato sanguíneo entre los sujetos de un mismo
grupo los cuales serán a la vez testigos y de prueba.
19
6.- MATERIAL Y METODOS
6.1.- DISEÑO DE ESTUDIO
Ensayo clínico doble ciego
6.2.- POBLACIÓN DE ESTUDIO
Masculinos entre 18 y 25 años de edad que cumpla con los criterios de inclusión.
6.3.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Estén dentro del rango del universo
- Autoricen su consentimiento para participar en la prueba
- Que practiquen ejercicio ocasionalmente.
- 18 a 25años
- Sexo masculino
6.4. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
- Cualquier alteración física o mental no compatible con la actividad física
y ponga en riesgo la salud del evaluado que se mencionan a continuación:
Absolutas: Arritmias, angustia emocional significante, incapacidad siquiátrica
Relativas: Taquidisritmias, anomalías electrolíticas.
- No estén dentro del rango del universo
- Retiro voluntario.
20
6.5.-TAMAÑO DE MUESTRA:
Utilizamos la fórmula para calcular el tamaño de muestras con objeto de
comparar las medias de dos grupos dependientes:26
n = Tamaño de la muestra
Zα = 1.96
Zβ = 0.84
σ = Desviación estándar
µ 1 = Media del grupo 1
µ 2 = Media del grupo 2
6.6.- ANÁLISIS ESTADISTICO:
Para efectos de estadística descriptiva, se utilizaron promedios, desviación
estándar y varianza. Para efectos de estadística inferencia1 se utilizó la prueba “t”
de Student pareada. Las diferencias se consideran significativas cuando p < 0.05.
21
6.7.- DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO)
Se seleccionaron veintinueve sujetos que cumplieron con los criterios de
inclusión y manifestaron su deseo de participar en el estudio, con previo
consentimiento por escrito:
Una vez seleccionadas las personas se formó un solo grupo en el cual los
sujetos participaron como testigo y de prueba, administrándoseles por vía
intravenosa a cada uno de ellos agua bidestilada estéril y llamándola solución
testigo, y pirofosfato de tiamina que denominamos solución de prueba. El agua
estéril que se administró fue disuelta en 80 ml de solución isotónica 0.9% de NaCI
equivalente en volumen a la solución de prueba y se aplicó en un intervalo de
tiempo de 60 minutos; cuantificándose 24 hs después los niveles básales (reposo)
de lactato para posteriormente someterlos a una actividad física moderada,
utilizando una banda sinfín con una inclinación del 1% (resistencia del viento) a
velocidad constante de 10 Km/h durante 10 minutos de ejercicio, procediéndose a
medir los niveles de lactato final (posejercicio). A las 24 horas después se repite el
mismo proceso pero en esta ocasión utilizando la solución de prueba (pirofosfato
de tiamina) por vía intravenosa a dosis de 1 mg/kg cuantificándose nuevamente el
lactato basal y posejercicio en condiciones similares a las descritas anteriormente
mediante el método de la técnica seca.
Medición de lactato por el método seco:
Se realiza por medio del Analizador Accusport.16 En este instrumento la
medición se realiza a través de la determinación enzimática y fotometría,
empleando una longitud de onda de 660 nm, utilizando muestras de sangre
apilar. Su rango de medición es de 0,8 - 22 mmol/L y en plasma es de 0,7-27
mmol/L.
22
Se pueden exhibir los valores de sangre pura o de plasma. Este
instrumento convierte las lecturas de plasma a valores de sangre pura por medio
de un factor de conversión interno, siendo su tiempo de medición de
aproximadamente 60 segundos
Las tiras de lactato tienen una longitud de 46 mm x 6 mm y constan de 4
capas siendo primera amarilla donde se deposita la sangre, la siguiente es de fibra
de vidrio y separa tas células rojas de la sangre, la tercera donde ocurran las
mediciones químicas en el plasma de la sangre y la última, que constituye un
apoyo a lo largo de la misma tira.
Técnica: Previa asepsia, se efectúa una punción en el Ióbulo de la oreja
permitiendo el flujo sanguíneo hasta formar una gota de sangre capilar pura, la
cual inmediatamente se aplica en tiras reactivas para lactato, procediéndose a
introducirla en el analizador y esperar los resultados.16
Reactivos.
Para el presente trabajo de investigación se empleó, solución salina al 0.9 % de
NaCI ( solución CS) de laboratorios PISA, agua bidestilada estéril de laboratorios
PISA y Pirofosfato dé tiamina ( X-Z) de Investigaciones Filosóficas y Científicas
S.A. de C.V. de México.
23
6.8.-ASPECTOS ÉTICOS.
El presente estudio representa un riesgo mayor al mínimo. Por lo que se
solicita consentimiento por escrito y se apega a Ias normas de investigación
establecidas en Helsinki y las vigentes en México, publicadas en el diario de la
federación.
24
7.- RESULTADOS
Dentro de nuestro proyecto de investigación participaron un total de 29 sujetos
que cumplieron con los criterios de inclusión eliminándose uno por presentar tres
desviaciones
estandar
alineadas
obteniéndose
los
siguientes
resultados
destacando en cada parámetro la media y la desviación estándar:
EDAD
Fig. 5 Participaron 28 sujetos únicamente masculinos con promedio de edad de 21.5 ± 2.41 años
ESTATURA
25
Fig 6 El promedio de estatura de los participantes fue de 1.70 ± 0.06 metros
PESO
Fig 7 Los valores obtenidos presentan una media de 71.9 + 8.3 Kg.
ÍNDICE DE MASA CORPORAL
Fig 8 Los sujetos presentaron valores con una media de 21.1 ± 2.3 %
Se utilizo la clasificación de Garrod = Peso
0 = 20-24
ll = 30 -40
I = 25-29
III = + 40
Estatura2
26
LACTATO BASAL
Fig 9 Los valores obtenidos después de la aplicación de la solución testigo fueron de
1.9 -: 0.37 mmol/l (barra 1) en tanto en la exposición de la solución de prueba
presentaron 1.7 50.36 mmol/l (barra 2) con una p = 0.09. Las variaciones en las
barras corresponden al intervalo de confianza de 95%.
LACTATO POSEJERCICIO
Fig. 10 La exposición a la solución testigo presento un valor de 4.351.2 mmoll/l (barra 1)
en tanto que la aplicación de la solución de prueba arrojo como resultado
2.912 0.91 mmolA ( barra 2) con una p = 0.0000003 Las variaciones en las barras
corresponden al intervalo de confianza de 95%.
27
Efectos secundarios: Se presentaron molestias locales como ardor en el sitio de
la punción únicamente en tres sujetos
Observaciones adicionales: 26 de los sujetos manifestaron una sensación de
euforia o bienestar posterior a la administración de pirofosfato de tiamina
28
8.- DISCUSIÓN
El cuerpo humano es un complejo sistema de movimientos internos y externos
que van desde los más complejos procesos biológicos a nivel molecular hasta los
movimientos perceptibles como la contracción muscular, por lo que la práctica
escasa
de
la
actividad
física
(sedentarismo)
favorece
la
producción
y
acumulación rápida de sustancias toxicas como el ácido láctico disminuyendo las
características funcionales, y estructurales de células, órganos y sistemas lo que
justifica practicar una actividad física la cual favorece todos los procesos
biológicos estimulando y exigiendo una mayor función de manera periódica,
sistemática y racional, elevando como consecuencia las demandas en los
mecanismos de producción de energía permitiendo que entren en juego una serie
de fenómenos bioquímicos y fisiológicos, que faciliten entre otras cosas el tiempo
de eliminación del lactato de los músculos que en caso de los sedentarios puede
ser hasta de 24 hs debido a que su umbral anaeróbico (concentración sanguínea
de lactato) comienza aumentar rápidamente ente por arriba del rango de 2- 4 mmol/L
al incrementar moderadamente (50 - 60% de frecuencia cardiaca) su actividad
física.
El objetivo del presente trabajo de investigación fue determinar el efecto del
pirofosfato de tiamina sobre la concentración de ácido láctico, cuyos resultados
pueden ser aplicados a la población de la Universidad de Colima inicialmente y
posteriormente con investigaciones complementarias al resto de la población.
El diseño seleccionado para este estudio fue un ensayo clínico, donde
cada sujeto sirvió como su propio control, con el propósito primero de decidir si la
intervención significaba la diferencia y segundo controlar los factores extraños
que pudieran influir en los resultados; los cuales mostraron que cuando los
29
sujetos recibieron pirofosfato de tiamina presentaron una importante disminución
de
los
niveles
de
lactato
sanguíneo
posterior
a
la
actividad
física,
comparativamente cuando los mismos sujetos recibieron el placebo. Además, los
resultados obtenidos respecto a los niveles basales de lactato no tuvieron ninguna
variación significativa.
De acuerdo a nuestro conocimiento no existen publicaciones hasta este momento
sobre el efecto del pirofosfato de tiamina en sujetos sanos que realizan una
actividad física moderada, por lo que et presente trabajo es el primer reporte a
este respecto. Por otro lado, las publicaciones actuales destacan que por su
acción en el metabolismo de los carbohidratos resultan de especial importancia
en el proceso regenerativo celular en la neuropatía diabética,24 así como
favoreciendo la descarboxilación del piruvato evitando la acidosis diabética
24
y en
el infarto agudo del miocardio25 favoreciendo el aporte de O2 a la célula isquémica,
empleándose en todos la vía intramuscular, la cual resulta dolorosa, por lo que
decidimos utilizar la vía intravenosa, reportando únicamente 3 sujetos molestias
tales como, ardor local y el resto manifestaron una sensación de bienestar físico
posterior a la aplicación de pirofosfato de tiamina, desconociendo el mecanismo
de
tal
efecto,
lo
cual
constituye
una
material
interesante
para
futuras
investigaciones.
Actualmente se sabe que la producción de energía en el organismo
humano a partir de los carbohidratos se realiza a través de la glucólisis, ciclo del
ácido cítrico y fosforilación oxidativa. El producto final de la glucólisis es el
piruvato, que en presencia de oxígeno se descarboxilahastaacetìl-CoA,ingresando
así al ciclo cítrico para su oxidación hasta los equivalentes reductores (NADH y
FADH2) que ingresan a la fosforilación oxidativa para la obtención de ATP.
30
Además, también el piruvato puede sufrir una hidrogenación 27 hasta
lactato; esta ruta alterna del piruvato que se incrementa a medida que disminuye
la posibilidad de utilizar oxigeno, rebasándose la capacidad para metabolizar la
acetil-CoA, de tal forma que la producción de lactato aumenta a medida que se
incrementa la actividad física; pero existen diferentes mecanismos fisiológicos
compensadores que incrementan la capacidad orgánica para metabolizar los
carbohidratos por vía aeróbica, reduciendo así la cantidad de lactato producido
durante una actividad física lo que hace posible que el pirofosfato de tiamina
pudiese tener los siguientes efectos sobre los niveles séricos de lactato, y las
posibles explicaciones de las observaciones realizadas en nuestro estudio:
a).- En la reacción para que el piruvato ingrese al ciclo de Krebs, se requiere de
tres enzimas y 5 coenzimas que se originan en un complejo multienzimatico dentro
de los que se incluye al PPT, como una de las coenzimas primordiales, para
cumplir con este paso obligado de todos los glúcidos.
b).- Dentro del ciclo de Krebs la descarboxilación oxidativa de alfa-cetoglutarato a
succinil CoA con la liberación de CO2 es catalizada por un complejo
multienzimático muy semejante en su estructura al de la piruvato deshidrogenasa
nuevamente el pirofosfato de tiamina proporciona un carbanión estable para
reaccionar con el carbono alfa del alfa-cetoglutarato, resultando indispensable
tanto para la descarboxilación del piruvato hasta acetil-CoA, como para la
descarboxilación del alfacetoglutarato hasta acetil-CoA dentro del ciclo del ácido
cítrico, favoreciendo de esta manera la oxidación de los carbohidratos por la vía
aeróbica para la obtención de ATP..
31
En conjunto, nuestros datos apoyan la propuesta originalmente planteada
ya que estos muestran que el pirofosfato de tiamina reduce la concentración de
lactato sérico; considerando la posibilidad que en el futuro dichos resultados sean
aplicados a los atletas de alto rendimiento, contribuyendo de manera invaluable al
control científico del entrenamiento y el mejoramiento de la capacidad física.
32
9.- CONCLUSIONES
1.- La administración del pirofosfato de tiamina a dosis de 1 mg/kp por vía
intravenosa redujo significativamente los niveles sericos de lactato sanguíneo en
los sujetos sometidos a una carga de trabajo moderada en comparación con los
que recibieron placebo.
2,- No existió diferencia signicativa en tos niveles básales de lactato en los sujetos
que fueron sometidos a una carga de trabajo físico moderado.
3.- No se presentaron efectos adversos importantes con el pirofosfato de tiamina
33
10.- REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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22 Guzman,T.E. Función del pirofosfato de tiamina o cocarboxilasa como
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prófesional:Facultad de Ciencias,UNAM,México,D.F.., 1992
23 Schmidt, R.F.- Thews ,G, Fisiología Humana,Madrid, España
24 Ed interamericana 1990,19: 500514.
24.-¿ Neuropatía diabética? Pirofosfato de tiamina (2001 18 enero),Obtenido de la
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http:// www. healthing.com, 24 de marzo 2001
35
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27.-Strumilo,J Czernieckì,and D o b r z y n , Regulatory Effect of Thiamin
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36
11.- ANEXOS
ANEXO 1
CARTA DE CONSENTIMIENTO
Colima, Col., a de del 2000
Por medio de ta presente acepto participar en el proyecto de investigación titulado
COMPORTAMIENTO DE LOS NIVELES DE LACTATO SANGUINEO EN
PRESENCIA DE PIROFOSFATO DE TIAMINA EN PERSONAS SEDENTARIAS
SUJETAS A UNA ACTIVIDAD FÍSICA MODERADA cuyo objetivo es analizar las
posibles variaciones en el comportamiento de los niveles de lactato en presencia
de pirofosfato de tiamina
Manifiesto que se me ha informado ampliamente sobre posibles riesgos, e
inconvenientes derivados del estudio como:extraccion de sangre mediante
punción del Ióbulo de la oreja to que ocasiona ciertas molestias como dolor en el
sitio de punción, infección local ;así como posibles reacciones adversas a la
aplicación de fármacos a diferentes dosis necesarias para llevar a cabo el
mencionado estudio.
Se me ha explicado que conservo el derecho de retirarme del estudio en cualquier
momento en que por razones personales yo lo decida y que los datos relacionados
con mi privacidad serán manejados en forma confidencial.
37
ANEXO 2
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
Nombre:_______________________________________Fecha__________
Edad:____ años
Peso:________ kg
Solucion A:
Cantidad:____________
Lactato Basal________mmo/L
Solucion B:
Estatura_________cm
Lactato Posejercicio _________mmol/L
Cantidad:____________
Lactato Basal_________mmo/L
Lactato Posejercicio_________mmol/L
===============================================================
38