1 QM/MM ¿Podemos simular reacciones enzimáticas?

QM/MM
Sonsoles Martín-Santamaría
¿Podemos simular reacciones enzimáticas?
Las enzimas catalizan
reacciones bioquímicas
• Eficaces
• Específicas
¿Cómo funcionan las enzimas?
• ¿Cúal es el mecanismo implicado?
• ¿Cúal es el papel del entorno de la
proteína?
Modelado molecular al nivel atómico
(¿Mecánica Molecular o Mecánica Cuántica?)
1
Limitaciones de la Mecánica Molecular (MM)
No podemos describir la ruptura del enlace y la formación del nuevo.
Energía
Estado de Transición
A
B
C
Descripción MM
Basada en el patrón de
enlaces del Producto
Descripción MM
Basada en el patrón de
enlaces del Reactivo
A
B
A
C
Reactivo
B
C
Producto
Descripción correcta
Progreso de la Reacción
Limitaciones de la Mecánica Cuántica (QM)
Las aplicaciones de la QM
están limitadas por el coste
computacional elevado
Precisión
Métodos de Mecánica
Cuántica Precisos
10
Átomo y Moléculas
Pequeñas
100
1000
Compuestos Grandes
y Nano-clusters
?
10,000
Número de
átomos
Proteínas, ADN,
ARN…
2
Mecánica Cuántica vs Mecánica Molecular
Mecánica Cuántica
Mecánica Molecular
☺ Describe correctamente la
formación y ruptura de enlaces
Aplicación limitada a unos
cientos de átomos
No describe adecuadamente la
formación y ruptura de enlaces
☺ Podemos aplicarla a sistemas
de más de 10.000 átomos
¿Boda?
Sí, hay boda:
Mecánica Cuántica/Mecánica Molecular Combinadas (QM/MM)
•
•
Particiona el sistema
completo en dos regiones:
un sitio activo y un entorno
de interacción.
Se describe el sitio activo
(pequeño) mediante QM y el
resto de la proteína junto con
el solvente mediante MM.
Por QM
Sitio
Activo
Entorno Proteína-Solvente
Por MM
Ventajas
• Combina una descripción QM precisa con con el coste computacional
bajo de la mecánica molecular.
• Proporciona una descripción realista del sitio activo en presencia del
entorno de la proteína-solvente.
• Permite un análisis detallado del papel del entorno.
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Interacciones entre las Regiones QM y MM
•
Tres tipos de interacciones
•
Interacciones de enlace (flexión,
tensión y torsión) interactions
•
•
•
Por QM
Interacciones de van der Waals
Interacciones electrostáticas
Tres aproximaciones para las
interacciones electrostáticas
•
Sitio
Activo
Entorno Proteína-Solvente
Por MM
Mecánica
QM:MM interacciones electrostáticas calculadas al nivel MM
•
Eléctrica
Cálculos QM llevados a cabo con una distribución de cargas del background (cargas
puntuales MM)
•
Polarizada
Las regiones QM y MM se polarizan la una a la otra hasta ser autoconsistentes
Cortando un Enlace Covalente
Métodos. Ejemplo: CF3-CH2OH
MM
QM
•Link-atom
• Se satura el enlace fluctuante con un
H
átomo de H parametrizado
• Simple y directo
•Local-orbital
• Se describen los enlaces fluctuantes con
un conjunto de orbitales híbridos sp3
locales
• Más ajustado desde el punto de vista
teórico pero más complejo de implementar
•Redistributed-charge
• Se simplifican los orbitales híbridos por un
conjunto de cargas puntuales
• Ánálogo clásico del tratamiento del localorbital, pero simple y directo
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Ejemplo: Monooxigenasas P450cam
Hemoproteínas involucradas en el metabolismo de
muy diversos compuestos
Biohidroxilación de enlaces C-H no activados
Compuesto oxidante I (Cpd I)
• Los experimentos indicaban la presencia de Cpd I en el ciclo catalítico de P450 pero eluía la
detección debido a su elevada reactividad.
Por ejemplo, Ortiz de Montellano, P. R.; Ed. Cytochrome P450: Structure, Mechanisms and Biochemistry, 2nd ed.; Plenum
Press: New York, 1995; Vol. 2.
Cálculos QM/MM de P450cam
•
Partición del sistema
completo en dos regiones: el
sitio activo (QM) y el entorno
proteína-solvente (MM).
•
Comparación de las
diferentes conformaciones
de la proteína en la
trayectoria de la simulación
de dinámica molecular.
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¿Radical dominado por la Porfirina o centrado en el Azufre?
Caracterización de la estructura electrónica de P450 Cpd I
S
(A) Radical dominado por la porfirina
Exp.
Cal.
(B) Radical centrado en el Azufre
P450 Cpd I[1]
-
Compuestos y enzimas similares (Cloro Peroxidasa)[2]
(A)
QM: Modelo aislado del sitio activo[3]
(B)
QM/MM[4]
(A)
[1] Por ejemplo: Sono, M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, 2841.
[2] Antony, J. et al. J. Phys. Chem. A 1997, 101, 2692.
[3] Filatov, M. et. al. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1999, 2, 399. [4] Schöneboom, J. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4017.
¿Radical dominado por la Porfirina o centrado en el Azufre?
Fe
• Estabilizado por el entorno polar de
la proteína
O
O
Resonancia
S
(B) Preferido en el
modelo aislado
Fe
+
S
• Estabilizado por la formación de
enlaces de hidrógenos
(A) Preferido en el
entorno de la proteína
[1] Schöneboom, J. C. Lin, H., Reuter, N. Thiel, W., Cohen, S., Ogliaro, F., Shaik, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4017.
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