Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like

Trabajos originales
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Linfoma cutáneo de células T
hidroa vacciniforme-like
María Florencia Fernández1, Andrea Bettina Cervini2, Guillermo Chantada3 y Adrián M. Pierini4
RESUMEN
El linfoma hidroa vaccinifrome-like es una rara y agresiva entidad que se presenta principalmente en niños y adolescentes de
América Latina y Asia. Se ha vinculado al virus de Epstein Barr en su etiopatogenia. Clínicamente comparte características con
la hidroa vacciniforme, pero comprometiendo el estado general de los pacientes. El pronóstico no es favorable a pesar de la
quimioterapia sistémica aplicada como tratamiento. Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino con esta enfermedad y
realizamos una revisión de la literatura.
Palabras clave: linfoma cutáneo de células T, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr
ABSTRACT
Hydroa vacciniforme-like cutaneous lymphoma
Hydroa vacciniforme-like lymphoma is a rare and aggressive entity occuring mainly in children and adolescents from Latin
America and Asia. Epstein Barr virus has been linked on its pathogenesis. Clinical feautures are similar to hydroa vacciniforme,
but compromising the overall condition of the patients. The prognosis is poor despite systemic chemotherapy instaured. We
present four male patients with this disease and we performed a literature review.
Key words: cutaneous T-cell lymphoma, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr
► INTRODUCCIÓN
El linfoma hidroa vacciniforme-like (LHVL) es una entidad
rara y agresiva, descripta en niños y adolescentes de países latinoamericanos y asiáticos que clínicamente se presenta con episodios recurrentes de edema facial, acompañado de vesículas, úlceras y cicatrices varioliformes, en
áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas1.
En los estudios inmunohistoquímicos puede expresar
CD4, CD8 o en ocasiones CD56 como marcador. Actualmente se lo relaciona con la infección crónica por el virus
Epstein Barr (VEB) 2.
► CASOS CLÍNICOS
Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino, entre
12 y 15 años, oriundos del Norte Argentino y de Bolivia,
con antecedentes personales de aparición de vesículas y
úlceras generalizadas acompañadas de edema facial y fotosensibilidad de varios años de evolución (Tabla I).
► COMENTARIOS
Historia. La palabra hidroa deriva del griego hýdor que
significa agua, lo cual refleja la naturaleza vesicular de la
dermatosis y vacciniforme deriva del latín vaccinum, semejante a la vacuna, en relación con la tendencia a la curación con cicatriz. En el año 1862 Bazin realizó la primera
descripción de hidroa vacciniforme (HV).
A mediados del siglo pasado numerosos fueron los casos de HV que fueron confundidos con porfirias.
Para el año 1963, a 100 años de la descripción original de Bazin, aún no se esclarecía si las porfirinas jugaban
un rol importante en la patogenia de esta enfermedad, y
Médica cursista
Médica de planta
3
Servicio de Oncohematología
4
Jefe de servicio
Servicio de Dermatología, Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”, Ciudad de Buenos Aires, Argentina
1
2
Recibido: 9-5-2013.
Aceptado para publicación: 16-10-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (6): 219-225
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Trabajos originales
► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like
fue en ese año cuando Mc Grae y Perry estudiaron veintinueve casos con diagnóstico clínico de HV. En esa serie
de casos, siete pacientes fueron valorados por ellos y el
resto fueron reportes de casos de la literatura. En todos
los casos las porfirinas urinarias fueron normales, pero la
protoporfiria eritropoyética no se pudo excluir.
En 1988 Sonnex y Hawk determinaron las concentraciones urinarias, fecales y eritrocitarias de porfirinas en diez pacientes con HV, encontrándose en todos los casos normales.
Halasz y Goldgeier, en 1983, documentaron el papel
desencadenante que la radiación UVA tiene sobre esta enfermedad3.
Tabla I: Casos clínicos
Casos Clínicos
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
EDAD/SEXO
12 años/M
13 años/M
15 años/M
14 años/M
PROCEDENCIA
Chaco/Argentina
Bolivia
Buenos Aires/Argentina
Tucumán/Argentina
TIEMPO DE EVOLUCIÓN
4 años
2 años
8 años
1 año
CLÍNICA
Edema en cara y cuello, pápulas, pústulas y vesículas con costra hemática (Fig. 5, 6, 7, 8), ulceraciones,
costras necróticas (Fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14) y cicatrices varioliformes (Fig. 15, 16) en áreas fotoexpuestas y no
fotoexpuestas. Antecedente de hipersensibilidad a picaduras de insectos.
Compromiso intestinal
Sin compromiso
sistémico
Neutropenia
Hemofagocitosis
Depleción serie mieloide
12% de blastos en MO
Esplenomegalia
Adenopatías
generalizadas
Esplenomegalia
SEROLOGÍA
IgG + virus Epstein Barr
IgG + virus Epstein Barr
IgG + virus Epstein Barr
IgG + virus Epstein Barr
HISTOPATOLOGÍA
Infiltración linfoide atípica en dermis – angiocentricidad – vasculitis (Fig. 1, 2, 3, 4)
INMUNOMARCACIÓN
CD 3+
CD 56-
TRATAMIENTO
Quimioterapia según protocolo Linfoma No Hodgkin “T” = CHOP/ Rituximab semanal
SEGUIMIENTO
Remisión 12 años
1
3
CD 3+
CD 4CD 8+
CD 56EBER +
2
4
CD 3+
CD 4CD 8+
CD 56EBER +
Pérdida de seguimiento
CD 3+
CD 4CD 8+
CD 56EBER +
Óbito
Recaída 3 años después
del 1° tratamiento
5
6
7
8
13
14
9
10
11
12
15
16
María Florencia Fernández y colaboradores
En 1986, Oono y cols. comunicaron la asociación de
HV con linfoma cutáneo. Luego se presentarían diversos
reportes de casos, principalmente en México, Bolivia,
Perú, Corea y Japón4,5.
Ruiz-Maldonado, en 1995, define una nueva entidad
que se caracteriza por compartir algunas similitudes clínicas de la hidroa vacciniforme pero que, a diferencia de
ésta, compromete el estado general del paciente, con
afección extracutánea (hepatoesplenomegalia) y úlceras
grandes, tanto en áreas expuestas al sol como en aquellas
sin exposición. En su casuística tres pacientes desarrollaron linfoma cutáneo6.
Chen y cols., en 2002, comunicaron un caso de linfoma
primario cutáneo a células T CD8 + con lesiones que remedaban HV y sugierieron que el linfoma puede presentarse
desde un comienzo con lesiones símil HV o desarrollarse
años después de la aparición de éstas. Asimismo, Feng y
cols. comunican un caso de linfoma T CD8 + en una niña
de 12 años que presentaba hipersensibilidad a la picadura
de mosquitos desde el primer año de vida, considerando
esta hipersensibilidad a la picadura de insectos como una
manifestación inespecífica de una respuesta inmune alterada. En algunos casos se ha propuesto que podría ser el
desencadenante del linfoma si se asocia a infección crónica por VEB 4,7-11.
Epidemiología. Los linfomas cutáneos primarios son procesos linfoproliferativos que afectan la piel, sin evidencia
de enfermedad extracutánea al momento del diagnóstico.
Del total de ellos, el 80% provienen de la proliferación clonal de linfocitos T, con comportamiento clínico y biológico
heterogéneo, siendo el más común la micosis fungoide y
sus variantes como el síndrome de Sézary.
Los linfomas cutáneos en niños son raros. Los datos
disponibles por lo general son de adultos, cuya incidencia
es de 0.3/1000000 habitantes. En ellos, la piel es la segun-
da localización de linfomas primarios extranodales12.
El LHVL, llamado inicialmente paniculitis edematosa
cicatrizal de la infancia, ha sido recientemente clasificado
como una nueva entidad dentro de los linfomas cutáneos
de células T/NK13. Es un linfoma poco común que afecta
principalmente a niños, a una edad promedio de 10 años,
casi exclusivamente de América Latina y Asia, con algunos
casos reportados en pacientes adultos. No hay predominio por sexo. De evolución prolongada, tiende a agravarse
con los años, desfigurando y comprometiendo física y psíquicamente al paciente. Debido a la detección tardía del
linfoma, en general el pronóstico de vida de estos pacientes es malo4,14,15.
Etiopatogenia. Su origen está relacionado al VEB, lo cual
plantearía la hipótesis de una secuencia de eventos en las
que, sobre una población genéticamente susceptible (latinoamericanos y asiáticos), el VEB sería capaz de inducir,
primero hipersensibilidad a la picadura de mosquitos, luego hidroa vacciniforme y, en un menor porcentaje, hidroa
maligna o linfoma.
La hibridación in situ (HIS) en tejido incluido en parafina es una prueba que detecta la actividad del VEB, y la
presencia del gen EBER (Epstein Barr-encoded RNA) es un
marcador biológico en la etiología de estos linfomas2, 5, 15-18.
Manifestaciones clínicas: El cuadro clínico se caracteriza
por edema facial y de manos como un hallazgo prominente; presentan vesículas, áreas necróticas y cicatrices varioliformes en la cara, el dorso de las manos, el tronco y las
extremidades, con tendencia a extenderse y profundizar,
originando graves desfiguraciones (Figs. 1 a 4).
Figs. 1 y 2: edema facial con vesículas, costras hemáticas y cicatrices varioliformes.
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► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like
Figs. 3 y 4: edema de manos y pies con vesículas, ampollas y áreas necróticas.
Tabla II: Comparación HV típica y LHVL (Modificado de Maldonado García et al3).
Variable
HV típica
Linfoma HV- like
Epidemiología
Mundial
Asia y América latina
Dermatosis
Áreas fotoexpuestas
Vesiculopápulas
Cualquier topografía
Lesiones induradas ulceradas, edema facial,
vesiculopápulas
Fotoprovocación
Generalmente positiva
Generalmente negativa
Células EBER
Positivas
Células T
Células T y NK
Síntomas sistémicos
Ninguno
Fiebre, síndrome infiltrativo
Hallazgos hematológicos
Generalmente normal
Linfocitosis, leucopenia y trombocitopenia
Pronóstico
Generalmente benigno (requiere seguimiento)
Malo en la mayoría y estable en algunos
Comparte algunas similitudes clínicas con la hidroa
vacciniforme, pero a diferencia de ésta, compromete el
estado general del paciente, con afección extracutánea
(hepatoesplenomegalia) y úlceras grandes, tanto en áreas
expuestas al sol como en aquellas sin exposición.
Fiebre, hepatomegalia, linfadenopatías e hipersensibilidad a la picadura de insectos son también comunes5-7,12.
Algunos casos son acompañados por un síndrome hemofagocítico reactivo asociado a tumores5.
Aunque son necesarios más estudios, los hallazgos sugieren que la HV típica y la HV-like, pueden corresponder
a una misma enfermedad con diferentes grados de severidad a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutáneos asociados a VEB, aunque con evidentes diferencias
clínicas, de laboratorio y complicaciones (Tabla II).
Los casos aislados de asociación de HV y linfoma cutáneo primario han señalado un período de latencia que va
de meses a años para el desarrollo de neoplasia2,3,19.
Anatomía patológica (Tabla III). En la histopatología es un
hallazgo frecuente un denso infiltrado que afecta a la dermis y en algunos casos también involucra el tejido subcutáneo, formado por linfocitos atípicos con núcleos grandes
María Florencia Fernández y colaboradores
Tabla III: Características clínico-patológicas del HV, LHVL y linfoma HV-like de células T/NK
(Modificado de Doeden et al.2).
Entidad
Características clínicas
Histopatología
Evolución
HV clásico
Vesículas, úlceras y cicatrices
varioliformes en áreas
fotoexpuestas
Necrosis epidérmica y denso
infiltrado linfoide dérmico
Asociado con infección por VEB
Autolimitado
Linfoma HV- like
Lesiones similares al HV clásico
en áreas fotoexpuestas y no
fotoexpuestas
Hipersensibilidad a la picadura de
insectos
Manifestaciones sistémicas
Denso infiltrado de linfocitos
atípicos en dermis y tejido celular
subcutáneo
Inmunomarcación positiva para
CD3, CD4 y/o CD8
Asociado con infección por VEB
Brotes y remisiones con
manifestaciones sistémicas
Mortalidad debida a linfoma
o infección
Linfoma HV like
de células T/NK
Similar a linfoma HV -like
Denso infiltrado de células CD56,
CD30 y NK positivas en dermis y
tejido celular subcutáneo
Asociado con infección por VEB
Brotes y remisiones con
manifestaciones sistémicas
Mortalidad debida a linfoma
o infección
y pleomórficos y algunos histiocitos (Fig. 5). En algunas
áreas se observa el infiltrado atípico alrededor y dentro de
los vasos sanguíneos (angiocentricidad), así como crecimiento perianexial y perineural; los cambios epidérmicos
incluyen áreas de hipergranulosis, paraqueratosis, espongiosis y necrosis 5,6,12,15 (Figs. 6 y 7).
La inmunomarcación es positiva para EBER, CD8, y
para CD45 y CD3, lo que confirma su naturaleza linfoide.
La positividad para CD30 y CD56 en estas neoplasias es
variable, y se ha propuesto que el VEB regularía su expresión5,11,14,15 (Fig. 8).
Diagnósticos diferenciales. Los diagnósticos diferenciales se establecen con linfoma cutáneo de células NK, micosis fungoide, linfoma cutáneo T paniculitis subcutánealike, linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma
periférico de células T y linfoma cutáneo anaplásico de
células grandes (Tabla IV).
Tratamiento. Con respecto a la conducta terapéutica de
la HV atípica, algunos autores proponen mantener una
conducta expectante y otros sugieren tratamiento con talidomida, ciclofosfamida o corticoides6. Son utilizados esquemas de quimioterapia, aunque en general la respuesta
es pobre. Anticuerpos monoclonales de CD52 (ALEMTUZUMAB) pueden ser una opción terapéutica debido a sus
resultados optimistas en el tratamiento de pacientes con
MF avanzadas y refractarias1.
Evolución y pronóstico. Algunos autores consideran este
cuadro clínico como un linfoma desde el inicio, y otros,
una entidad clínico-patológica independiente con potencial maligno. La evidencia actual permite sustentar que la
semejanza entre la HV típica y el LHVL, no sólo es desde
el punto de vista cicatrizal, sino que también comparten
factores etiopatogénicos. La propuesta de autores como
Iwatsuki, es que ambas entidades sean consideradas una
misma enfermedad con diferentes grados de severidad,
a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutáneos
asociados a VEB17. Bravo Puccio opina que no todos los
casos deben ser categorizados como linfomas, pudiendo
existir un estadio inflamatorio donde predomine sólo edema facial y ocasionales ulceraciones.
Estos pacientes no deberían ser tratados con quimioterapias agresivas. Lo ideal sería tratar de disminuir la carga
viral del VEB16. Los casos de HV típica se deben mantener
en estrecha vigilancia médica a fin de identificar marcadores
de progresión de la enfermedad, puesto que se han comuni-
HyE 10 X
Fig. 5: infiltrado denso de linfocitos atípicos en dermis e hipodermis.
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► Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like
HyE 40 X
HyE 20 X
Figs. 6 y 7: infiltrado de células linfoides en dermis e hipodermis, angiotropismo y crecimiento perianexial.
Tabla IV: Diagnósticos diferenciales del LHVL (Modificado de Barrionuevo et al.1).
Edad
Evolución
Localización
Inmunomarcación
VEB
LCCNK
Adulta
Agresiva
Piel, extremidades
CD2 +, CD3+/-, CD56+, CD8+/-
Positivo
MF
Adulta
Tórpida
Piel, extremidades
CD2 +, CD3+, CD4+, CD8-
Negativo
LCTPSL
Adulta
Agresiva
Subcutánea,
nódulos
CD3+, CD4-, CD8+, TIA1+
Negativo
LLCTP
Infancia
Agresiva
Sistémica
CD3+/-, CD7+, CD4+/-D8+/-, TdT+
Negativo
LPCT
Adulta
Agresiva
Sistémica
CD2+, CD3+, CD4+, CD8-
Negativo
LCACG
Adulta
Tórpida
Piel, extremidades
CD3+, CD4+, CD30+, EMA-, ALK1-,
TIA1+/-
Negativo
LHVL
Infancia
Agresiva
Piel, cara
CD2+, CD3+, CD56-, CD8+, TIA1+,
CD30+/-
Positivo
LCCNK: linfoma cutáneo de células NK; MF: micosis fungoide; LCTPSL: linfoma cutáneo T paniculitis subcutánea-like; LLCTP: linfoma
linfoblástico de células T precursoras; LPCT: linfoma periférico de células T; LCACG: linfoma cutáneo anaplásico de células grandes; LHVL:
linfoma hidroa vacciniforme-like.
cado casos de HV típica que al paso de los años desarrollan
finalmente linfoma. Los hallazgos clínicos y de laboratorio
que actualmente se consideran predictivos de progresión
de la enfermedad son: ausencia de resolución espontánea
con la edad, exacerbación de las lesiones cutáneas asociadas con edema facial, manifestaciones sistémicas como fiebre y hepatopatía, infiltrado linfocítico denso y profundo con
células atípicas, incremento en el número de células EBER,
episodios de hipersensibilidad a picadura de insectos, títulos elevados de anticuerpos para VEB y un incremento en
los niveles de ADN-VEB en sangre periférica3,17.
El pronóstico, según los reportes, no es favorable a
pesar de la quimioterapia sistémica aplicada como tratamiento. Sin embargo hace falta un adecuado seguimiento
de los casos con este diagnóstico y un mayor estudio del
área18,20, 21.
María Florencia Fernández y colaboradores
CD3 +
CD8 +
CD4 +
EBER +
Fig. 8: inmunomarcación. Hibridación in situ (HIS) positiva: presencia del VEB y actividad para el gen EBER.
► CONCLUSIÓN
•El linfoma cutáneo hidroa vacciniforme-like es un linfoma de células T/NK raro, de lenta evolución, que se presenta más frecuentemente durante la infancia y/o adolescencia.
•Las lesiones cutáneas pueden simular hidroa vacciniforme o prurigo actínico.
•La mayoría de los casos está asociado a infección crónica por virus Epstein Barr.
•Su pronóstico es incierto.
Agradecimientos: “A mi madre Alejandra Almirón Cartier,
diseñadora gráfica, que con tanto esmero y cariño colaboró en este trabajo”. M.F. Fernández
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