DIGITALICOS. OTROS CARDIOTONICOS Insuficiencia cardiaca

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Insuficiencia cardiaca!
DIGITALICOS.!
OTROS CARDIOTONICOS!
Insuficiencia cardiaca!
• Prevalencia directamente proporcional a la edad!
(< 60 años: 1% ; > 80 años: 10%)!
!
• Una de las causas más frecuentes de ingreso en!
pacientes mayores de 65 años!
!
• Principal causa de muerte por cardiopatía!
!
• Mortalidad a 5 años del 50-60%!
Insuficiencia cardiaca!
• Mecanismos compensatorios de la ! volumen/minuto:!
Situación patológica en la que el corazón es incapaz de
mantener un volumen/minuto adecuado en relación con el
retorno venoso y las necesidades tisulares!
Hipoperfusión tisular!
• fatiga !
• baja tolerancia al ejercicio!
Acumulación retrógrada!
de sangre no expulsada!
• Congestión pulmonar !
(edema, disnea)!
Flórez J. Farmacología humana.4ª ed!
Insuficiencia cardiaca!
Insuficiencia cardiaca!
• Factores que regulan el volumen/minuto:!
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca!
Fármacos inotrópicos positivos!
• " la contractilidad cardiaca!
• Diuréticos!
!
• Inhibidores de sistema renina-angiotensina- !
!aldosterona!
!
• Vasodilatadores!
!
• Bloqueantes adrenérgicos!
!
• Cardiotónicos (Fármacos inotrópicos positivos)!
• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa!
# Glucósidos cardiotónicos!
!
• Fármacos que " los niveles de AMPc !
# Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina!
# Inhibidores de la PDE III!
# Glucagón!
!
• Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+!
de las proteínas contráctiles!
!
Antecedentes históricos!
Glucósidos cardiotónicos!
• William Withering!
# “An account of the foxglove and some of its medical uses”!
(1785) …..”poseen un efecto sobre el movimiento del corazón!
• Ouabaína!
• Estrofantina!
no observado aun con ninguna otra medicina…”!
!
Strophanthus gratius!
William Withering!
• Digitoxina!
• Digoxina!
Digitalis purpurea!
• Bufadienólidos!
!
Digitalis lanata!
Digitálicos!
Bufo marinus!
Glucósidos cardiotónicos: estructura!
• Ej: Digoxina!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
• Fijación específica, con alta afinidad y saturable a la subunidad $!
de la Na+/K+ ATPasa!
• Descubierta en 1957!
*!
Azúcares!
liposolubilidad, potencia,!
caract. farmacocinéticas!
lactona*!
Aglicona o genina (digoxigenina)!
actividad farmacológica!
(*efecto inotrópico positivo)!
Jens Christian Skou!
Premio Nobel Química!
(1997)!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
• Homeostasis del calcio!
Sitio de unión!
de K+ y glucósidos!
cardiotónicos!
3 Na+!
Ca2+!
Ca2+!
CDL!
&%
$%
3Na+!
Ca2+!
CDV! +++++!
--------!
Ca2+!
goteo ( leak )!
Ca2+!
ATPasa!
ATPasa!
Sitio de unión!
de Na+!
Ca2+!
R.S.!
Ca2+!
retículo!
sarcoplásmico!
2 K+!
• bloqueo de Na+/K+ ATPasa # "[Na+]i!
# activación de intercambiador Na+/Ca2+!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
• Homeostasis del calcio!
Na+!
Ca2+!
CDL!
Ca2+!
Ca2+!
Ca2+!
ATPasa!
ATPasa!
R.S.!
Ca2+!
retículo!
sarcoplásmico!
Ca2+!
CDV! +++++!
--------!
Ca2+!
goteo ( leak )!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!
Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos!
Efectos cardiacos directos!
!
!!
" [Ca2+] !
!
!
!!
!!
!
! " fuerza contráctil!
(mejora perfusión)!
!
Flórez J. Farmacología humana.!
4ª ed!
Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos!
Efectos cardiacos indirectos:!
!
• ! tono simpático compensatorio!
• " actividad vagal central # " transmisión muscarínica cardiaca!
!
!
!
!
! frecuencia cardiaca!
! conducción SA!
!
!
!
A [ ] tóxicas:!
! conducción AV!
!
bloqueos de conducción!
(uso como antiarrítmico)!
!
activación de canales de K+!
#  ! potencial de acción!
#  ! periodo refractario (QT)!
!
A [ ] tóxicas:!
Despolarización!
# postpotenciales oscilatorios!
# focos ectópicos # arritmias!
!
Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos!
Efectos vasculares:!
!
• ! tono simpático y activación SRA compensatorio!
!
vasodilatación!
!
!
Efectos renales:!
!
• ! tono simpático y activación SRA compensatorio!
!
" perfusión renal!
efecto natriurético!
! volemia!
Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos!
Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos!
Digoxina!
!
• Administración oral (i.v.)!
• Biodisponibilidad 70-80 %!
• Unión a proteínas ~ 25 %!
• Amplia distribución (Vd: 4-7 l/kg) # corazón, riñón, hígado!
• Paso de BHE y placenta!
• Metabolismo escaso (10-20 %)!
• Eliminación !
!. renal por filtración glomerular (70-80 % sin metabolizar)!
!. biliar (30% sin metabolizar) # circulación enterohepática!
• " perfusión tisular!
• mejora de los signos de congestión pulmonar!
• " tolerancia al ejercicio!
• t1/2 ~ 35-45 h!
!
Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos!
Pauta de digitalización con digoxina !
• Dosis de digitalización (al inicio del tratamiento)!
!Generalmente, se administra de forma fraccionada.!
!Adulto: 9-12 µg/Kg (≈ 0,75 mg)!
!Se ajusta según edad y función renal!
!
• Dosis de mantenimiento (diaria): !
!Se alcanzan los niveles terapéuticos en 7 días (5 veces la t1/2)!
!Adulto: 3-6 µg/Kg/día (≈ 0,25 mg/día)!
!Se ajusta según edad y función renal!
!
• Niveles de digoxinemia (entre 0,5-2 ng/ml).!
!Se valora junto con la clínica, ECG y potasemia!
!Hasta un 10% de pacientes presentan toxicidad!
!Niveles de ≈1ng/ml presentan la mejor relación beneficio/riesgo!
Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos!
Digitoxina!
!
• Se metaboliza en parte a digoxina!
• t1/2 ~ 5-7 días!
!
Ouabaína!
!
• Administración i.v. (no se absorbe por vía oral)!
• Urgencias hospitalarias!
Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos!
Alteraciones cardiacas:!
!
• Arritmias cardiacas!
!Extrasístoles (focos ectópicos)!
!Taquicardias!
Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos!
Alteraciones gastrointestinales:!
• Anorexias, vómitos, diarrea, dolor abdominal!
!
Alteraciones neurológicas y psiquiátricas:!
• Cefaleas, fatiga, neuralgias!
!Fibrilación ventricular!
• Desorientación, confusión mental, psicosis!
!
• Bloqueo de la conducción!
# bradicardia!
# bloqueo y paro cardiaco!
(especialmente en ancianos)!
!
Alteraciones visuales:!
• Visión borrosa, halos!
!
• Percepción de colores alterada!
!
(acumulación en el nervio óptico)!
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Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos!
Glucósidos cardiotónicos: intoxicación!
• Rango terapéutico estrecho!
!
Alteraciones endocrinas:!
• Inhibe el metabolismo de &-estradiol: hiperestrogenismo!
# ginecomastia, galactorrea!
!
Interaqcciones:!
• Digitálicos de asa y tiazidas: ¡¡hipopotasemia!!!
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!
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!
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Niveles !
terapéuticos!
!
!
Flórez J. !
Farmacología humana.4ª ed!
!
!!
# ¡MONITORIZACION!!
Glucósidos cardiotónicos: intoxicación!
¡Precaución con función renal disminuida!!
!
!
Glucósidos cardiotónicos: intoxicación!
Tratamiento de la intoxicación:!
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!• Suprimir digoxina!
!
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!. Enfermedad renal!
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!. Ancianos!
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!. Niños!
!• Administrar K+ (oral, i.v.)# desplazamiento!
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!• Anticuerpos antidigoxina (i.v.)!
(fragmentos Fab)!
Y
!
Eliminación renal!
Edad, función renal y
aclaramiento de digoxina!
Glucósidos cardiotónicos: indicaciones terapéuticas!
!• Insuficiencia cardiaca!
! (en pacientes tratados con inhibidores del SRA!
o con &-bloqueantes)!
!
!• Arritmias supraventriculares!
(Nodo AV: ! frecuencia ventricular)!
!!
Fármacos inotrópicos positivos!
• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa!
# Glucósidos cardiotónicos!
!
• Fármacos que " los niveles de AMPc !
# Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina!
# Inhibidores de la PDE III!
# Glucagón!
!
• Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+!
de las proteínas contráctiles!
!
Fármacos que aumentan los niveles de AMPc!
Fármacos simpaticomiméticos!
dopamina !
!
!dobutamina!
!
!
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!
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• Efecto inotrópico y cronotrópico positivo (&1)!
Efecto vasodilatador (&2)!
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• Administración i.v. en insuficiencia cardiaca grave!
t1/2 muy breve (min)!
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• Náuseas, vómitos, cefaleas, taquiarritmias!
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• Taquifilaxia!
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Flórez J. Farmacología humana.4ª ed!
Fármacos inhibidores de la PDE III!
amrinona
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!milrinona!
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!!
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• Efecto inotrópico y cronotrópico positivo y vasodilatador!
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• Administración oral (i.v.) en pacientes refractarios a otros!
tratamientos o en espera de transplante!
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• Numerosos efectos adversos: hipotensión, !
alteraciones digestivas, erupciones cutáneas!
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• " mortalidad a medio plazo!
Péptidos relacionados con el control de la glucemia !
Glucagón!
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- Polipéptido de 29 aminoácidos sintetizado en las céluas $pancreáticas.!
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- Acciones opuestas a la insulina: estimula glucógenolisis y
gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis. !
- Activa adenilato ciclasa y aumenta el AMPc.!
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Usos terapéuticos!
- Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.!
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- Insuficiencia cardiaca aguda producida por beta-bloqueantes
(escasa eficacia).!
Fármacos inotrópicos positivos!
• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa!
# Glucósidos cardiotónicos!
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• Fármacos que " los niveles de AMPc !
# Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina!
# Inhibidores de la PDE III!
# Glucagón!
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• Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+!
de las proteínas contráctiles!
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Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio!
Levosimendán!
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• Unión a la troponina C sin modificar el calcio intracelular. No aumenta!
!el consumo de ATP!
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• Activación de canales de K+ sensibles a ATP!
# vasodilatación sistémica y coronaria!
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• No modifica frecuencia cardiaca o presión arterial!
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• Vía i.v. en pacientes hospitalizados!
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• Cefaleas, náuseas, hipotensión!
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