h. efecto de disruptores endocrinos sobre la funcionalidad

EFECTO DE DISRUPTORES ENDOCRINOS SOBRE LA FUNCIONALIDAD DEL
OVARIO Y UTERO
Enrique H. Luque
Laboratorio de Endocrinología y Tumores Hormonodependientes (LETH), Facultad de Bioquímica y Ciencias
Biológicas, Universidad Nacional del Litoral. Santa Fe, Argentina. eluque@fbcb.unl.edu.ar
Desde el año 1998 nuestro Laboratorio investiga el efecto de compuestos químicos con acción
hormonal que contaminan el ambiente y que serían responsables de diversas patologías. Estos
químicos son clasificados como disruptores endocrinos (DE) porque interfieren con el normal
funcionamiento del sistema endocrino alterando el desarrollo/diferenciación de órganos y
tejidos. Los DE en su mayoría poseen acción estrogénica y provienen de diferentes orígenes:
pesticidas y herbicidas, derivados de plásticos, detergentes, productos farmacéuticos e
industriales. Se encuentran en el ambiente en bajas concentraciones y en productos de uso
cotidiano, contaminan cursos de agua, praderas, animales de la fauna, especies de interés
zootécnico y también a los humanos. Estos químicos se asocian con alteraciones metabólicas,
endocrinas y lesiones preneoplásicas/neoplásicas en tejidos hormonodependientes. Los DE
actuarían alterando la señalización de los receptores hormonales, a través de coregulares
transcripcionales, vías enzimáticas de la síntesis de esteroides y/o metabólica, además de otros
mecanismos menos conocidos. Entre éstos, podemos mencionar los efectos directos sobre los
genes a través de cambios en el control epigenético [1]. Esto es importante, ya que alteraciones
en el programa genético durante el desarrollo pueden tener consecuencias en años posteriores e
inclusive ser responsable de la herencia transgeneracional de las enfermedades. Los DE pueden
actuar a muy bajas concentraciones en tejidos específicos, inducir curvas dosis-respuesta no
tradicionales, las bajas dosis pueden tener efectos mayores que las altas, la edad en el momento
de la exposición del individuo tiene efectos diferentes (ie: la exposición durante el desarrollo
fetal o postnatal temprano genera alteraciones que se mantienen en la vida adulta). Los
modelos animales sugieren que los DE pueden afectar, no sólo al individuo expuesto, sino
también a la cría y generaciones subsecuentes. El mecanismo de transmisión transgeneracional
involucra modificaciones no-genómicas de las células germinales como cambios en la
metilación del ADN y la acetilación de histonas [1]. Nuestra hipótesis de trabajo supone que la
exposición neonatal a dosis “ambientalmente relevantes” (i.e.: aquellas detectadas en el
ambiente y a las que estamos expuestos) de DE altera el normal desarrollo de los tejidos target,
aumentando la incidencia de patologías reproductivas relacionadas con la fertilidad y los
tumores ginecológicos. La exposición a DE puede afectar a las generaciones futuras. Para
probar esta hipótesis hemos desarrollado modelos animales de exposición prenatal y postnatal
para investigar los efectos adversos in vivo de compuestos químicos DE, fundamentalmente,
sobre tejidos target del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y tracto genital [2-12]. La exposición
postnatal temprana a bisfenol A (BPA), dietilstilbestrol o endosulfán altera la diferenciación
del ovario y útero siendo responsable de cambios funcionales relacionados con una
disminución en la fertilidad. En el ovario de la rata y de la oveja la exposición a DE alteró el
desarrollo folicular, disminuyó el reservorio de folículos primordiales, aumentó la incidencia
de folículos poliovulares, la atresia folicular y la expresión de receptor de andrógenos (RA). En
hembras tratadas con gonadotrofinas exógenas la exposición a DE mostró un menor número de
folículos en desarrollo, menor expresión de RA y aumento del ARN de growth differentiation
factor-9 (GDF-9). También disminuyó la respuesta esteroidogénica con menor expresión de los
genes de las enzimas esteroidogénicas y de Eg circulantes. En el útero la exposición a DE
alteró su diferenciación y afectó la expresión del gen Hoxa10 relacionado con la implantación.
Actualmente, nuestro objetivo es investigar si el efecto adverso observado en el ovario y útero
se produce por medio de cambios en el control epigenético. Concretamente, estamos
1
investigando la expresión de enzimas (por RT-PCR en tiempo real medimos el ANRm de
DNA-metiltransferasas, histona-deacetilasas clase I e histona metiltransferasa) involucradas en
los mecanismos de control epigenético en ovario y útero de ratas adultas expuestas a DE. Se
observó una expresión alterada de estas enzimas que difirió según la dosis de BPA
administrada perinatalmente, esto podría explicar los cambios en la expresión de genes
involucrados en la diferenciación funcional del ovario y útero. La hipótesis que establece que
el origen de la salud y enfermedad ocurren durante el desarrollo (fetal o postnatal temprano),
describe la interacción existente entre el desarrollo del organismo y el ambiente determinando
la susceptibilidad de ciertos individuos a padecer enfermedades a lo largo de su vida.
Profundizar en este aspecto tiene importantes implicancias para la salud de los animales y
humanos debido al incremento en la incidencia de tumores hormonodependientes y de
problemas de fertilidad observada en los últimos años, lo que se asocia con el significativo
aumento de químicos DE que contaminan el ambiente.
Bibliografía
1. Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors.
Reproductive Toxicology 31: 337-343, 2011.
2. Monje LD, Varayoud J, Luque EH, Ramos JG. Neonatal exposure to bisphenol A (BPA) modifies the
abundance of estrogen receptor alpha (ER) transcripts with alternative 5’ unstranslated regions in the female
rat preoptic area. Journal of Endocrinology 194: 201-212, 2007.
3. Varayoud J, Ramos JG, Bosquiazzo V, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Developmental exposure to bisphenol A
impairs the uterine response to ovarian steroids in the adult. Endocrinology 149: 5848-5860, 2008.
4. Monje L, Varayoud J, Muñoz-de-Toro M, Luque EH, Ramos JG. Neonatal exposure to bisphenol A alters
estrogen-dependent mechanisms governing sexual behavior in the adult female rat. Reproductive Toxicology
28: 435-442, 2009.
5. Bosquiazzo VL, Varayoud J, Muñoz-de-Toro M, Luque EH, Ramos JG. Effects of neonatal exposure to
bisphenol A on steroid regulation of vascular endothelial growth factor expression and endothelial cell
proliferation in the adult rat uterus. Biology of Reproduction 82: 86-95, 2010.
6. Monje L, Varayoud J, Muñoz-de-Toro M, Luque EH, Ramos JG. Exposure of neonatal female rats to bisphenol
A disrupts hypothalamic LHRH pre-mRNA processing and estrogen receptor alpha expression in nuclei
controlling estrous cyclicity. Reproductive Toxicology 30: 625-634, 2010.
7. Rodríguez HA, Santambrosio N, Santamaría CG, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Neonatal exposure to
bisphenol A reduces the pool of primordial follicles in the rat ovary. Reproductive Toxicology 30: 550-557,
2010.
8. Rivera OE, Varayoud J, Rodríguez HA, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Neonatal exposure to bisphenol A or
diethylstilbestrol alters the ovarian follicular dynamics in the lamb. Reproductive Toxicology 32: 304-312,
2011.
9. Varayoud J, Ramos JG, Bosquiazzo VL, Lower M, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Neonatal exposure to
bisphenol A alters rat uterine implantation-associated gene expression and reduces the number of
implantation sites. Endocrinology 152: 1101-1111, 2011.
10. Milesi MM, Alarcón R, Rivera OE, Muñoz-de-Toro M, Luque EH, Varayoud J. La exposición postnatal
temprana al pesticida endosulfán altera la diferenciación del útero durante la implantación y disminuye la
fertilidad. Congreso Argentino de la Sociedad de Toxicología y Química Ambiental -SETAC- Pag. 154Buenos Aires, 17/10/2012.
11. Bosquiazzo VL, Vigezzi L, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Perinatal exposure to diethylstilbestrol alters the
functional differentiation of the adult rat uterus. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 138: 19, 2013.
12. Varayoud J, Ramos JG, Muñoz-de-Toro M, Luque EH. Long-lasting effects of neonatal bisphenol A exposure
on the implantation process. Vitamins and Hormones 94: 253-275, 2014.
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