Reporte de 1 caso de Hiperplasia Suprarrenal Congenita no clasica

Reporte de un caso de Hiperplasia Suprarrenal
Congénita no clásica.
Dr. German Baron Castañeda, Dr Nino Fernando Solis Lemos
RESUMEN
Se reporta un caso de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (de inicio tardío),
atendido en el servicio de Ginecología Endocrinológica del Hospital Occidente de
Kennedy. Los hallazgos clínicos fueron mamas con Tanner II, distribución androide de
la grasa corporal, genitales externos normales tanner IV y en la piel acantosis nigricans
e hirsutismo con un índice de Ferriman y Gallway de 28. Mediante pruebas de
laboratorio se confirma el diagnostico de hiperplasia suprarrenal congénita y se inicia
tratamiento con prednisolona y espironolactona.
Descriptores: hiperplasia suprarrenal congénita
Las glándulas adrenales se distinguen
macroscópicamente en 2 partes. La
parte periférica comprende la corteza
suprarrenal y la parte central la médula
suprarrenal. El origen embriológico y la
función son diferentes por lo que son
considerados como dos glándulas
diferentes que están enlazadas en su
crecimiento embrionario. La corteza
suprarrenal se compone de 3
distinguibles zonas, la zona glomerular,
zona fascicular, y la zona reticular.
Cada una de estas zonas produce y
secreta diferentes sustancias. La zona
glomerular secreta aldosterona, la zona
fascicular secreta cortisol y la zona
reticular secreta andrógenos. La
médula suprarrenal tiene relación
funcional con en el sistema nervioso
simpático y secreta la catecolaminas en
respuesta a la estimulación simpática.
La síntesis de aldosterona es
controlada por el sistema reninaangiotensina y la concentración de
potasio en el plasma. La síntesis de
cortisol y de andrógenos se controla en
la corteza suprarrenal por la ACTH que
se produce y se secreta por en la
hipófisis bajo el estímulo del eje
hipotalámico la hormona liberadora de
corticotropina (CRH).
La hiperplasia suprarrenal congénita
corresponde a un conjunto de
patologías producto de una deficiencia
de algunas de las enzimas que
participan en la esteroidogénesis de la
corteza suprarrenal y que produce un
deterioro en la síntesis de cortisol.
Como
consecuencia
al
haber
disminución en los niveles séricos de
cortisol (hormona sintetizada en esta
glándula)
se
produce
una
hipersecreción de ACTH
(hormona
adrenocorticotropa) como mecanismo
compensatorio,
lo
que
produce
acumulación de precursores del cortisol
y androgénicos, estos últimos producen
virilización en los sujetos de sexo
femenino e hiperandrogenismo en los
sujetos masculinos. La hipersecreción
de ACTH en el desarrollo embrionario y
fetal produce una hipertrofia de la
glándula suprarrenal lo que le da a esta
condición el nombre de Hiperplasia
suprarrenal a pesar de presentarse con
un déficit de la función adrenal.
La
síntesis
de
glucocorticoides,
mineralocorticoides
y
andrógenos
puede estar afectada de forma global o
parcial, dando lugar a distintos cuadros
clínicos que pueden manifestarse en el
período neonatal, en la infancia o
tardíamente en la adolescencia o edad
adulta.
La
deficiencia
enzimática
más
frecuente es la de 21-hidroxilasa (90%).
La incidencia global de la forma clásica
de déficit de 21-hidroxilasa es de
1:15.000 recién nacidos vivos y la
incidencia de las formas no clásicas o
tardías del mismo déficit es de
1:1.000.000 recién nacidos vivos.
Estos indicadores varían según el grupo
poblacional estudiado, por ejemplo en
Asia la incidencia es de 1:44.000. La
frecuencia de portadores es de 1:50
individuos en las formas clásicas y de
1:150 en las tardías. Por lo tanto la
forma no clásica de deficiencia 21hidroxilasa se puede considerar como
una
de
las
la
enfermedades
hereditarias leves autosómica de mayor
frecuencia en humanos.
DESCRIPCION DEL CASO CLINICO
Paciente del sexo femenino, de 23
años de edad, quien consulta por
cuadro clínico cronológicamente no
especificado por ella, de exceso de
vello corporal, niega otros síntomas
asociados.
Antecedentes
ginecobstetricos menarquia a los 11
años, ciclos 28x4, G0P0, niega
planificación familiar, no vida sexual en
el momento. Comenta cuadro de
oligomenorreas hasta hace 2 años. Los
hallazgos a el examen físico fueron los
siguiente mamas con tanner II,
distribución androide de la grasa
corporal, genitales externos normales
tanner IV y en la piel acantosis
nigricans e hirsutismo con un índice de
Ferriman y Gallway de 28; con lo
anterior se realiza una impresión
diagnostica de hirsutismo en estudio e
hiperplasia suprarrenal congénita, se
solicitan estudios de laboratorio y se
ordena cita control con los resultados.
Resultado de interés los siguientes
exámenes: DHEA-S 437ng/L, 17-OH
4.69ng/dl
y
testosterona
total
0.93pg/ml. Se solicita prueba de
supresión con dexametasona 4mg y
nueva toma de DHEA-S, reportando
248.3ng/L, con lo que se confirma el
diagnóstico de hiperplasia suprarrenal
congénita no clásica. Se inicia
tratamiento con prednisolona 5mg/día
y espironolactona 100mg/día.
REVISIÓN DE LA LITERATURA
HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA
Introducción.
Las glándulas adrenales se distinguen
macroscópicamente en 2 partes. La
parte periférica comprende la corteza
suprarrenal y la parte central la médula
suprarrenal. El origen embriológico y la
función son diferentes por lo que son
considerados como dos glándulas
diferentes que están enlazadas en su
crecimiento embrionario. La corteza
suprarrenal se compone de 3
distinguibles zonas, la zona glomerular,
zona fascicular, y la zona reticular.
Cada una de estas zonas produce y
secreta diferentes sustancias. La zona
glomerular secreta aldosterona, la zona
fascicular secreta cortisol y la zona
reticular secreta andrógenos.
La
médula suprarrenal tiene relación
funcional con en el sistema nervioso
simpático y secreta la catecolaminas en
respuesta a la estimulación simpática.
La síntesis de aldosterona es
controlada por el sistema reninaangiotensina y la concentración de
potasio en el plasma. La síntesis de
cortisol y de andrógenos se controla en
la corteza suprarrenal por la ACTH que
se produce y se secreta por en la
hipófisis bajo el estímulo del eje
hipotalámico
la hormona liberadora de corticotropina
(CRH).
La hiperplasia suprarrenal congénita
corresponde a un conjunto de
patologías producto de una deficiencia
de algunas de las enzimas que
participan en la esteroidogenesis de la
corteza suprarrenal y que produce un
deterioro en la síntesis de cortisol.
Como
consecuencia
al
haber
disminución en los niveles séricos de
cortisol (hormona sintetizada en esta
glándula)
se
produce
una
hipersecreción de ACTH
(hormona
adrenocorticotropa) como mecanismo
compensatorio,
lo
que
produce
acumulación de precursores del cortisol
y androgenicos, estos últimos producen
virilización en los sujetos de sexo
femenino e hiperandrogenismo en los
sujetos masculinos. La hipersecreción
de ACTH en el desarrollo embrionario y
fetal produce una hipertrofia de la
glándula suprarrenal lo que le da a esta
condición el nombre de Hiperplasia
suprarrenal a pesar de presentarse con
un déficit de la función adrenal.
La
síntesis
de
glucocorticoides,
mineralocorticoides
y
andrógenos
puede estar afectada de forma global o
parcial, dando lugar a distintos cuadros
clínicos que pueden manifestarse en el
período neonatal, en la infancia o
tardíamente en la adolescencia o edad
adulta.
La
deficiencia
enzimática
más
frecuente es la de 21-hidroxilasa (90%).
La incidencia global de la forma clásica
de déficit de 21-hidroxilasa es de
1:15.000 recién nacidos vivos y la
incidencia de las formas no clásicas o
tardías del mismo déficit es de
1:1.000.000 recién nacidos vivos.
Estos indicadores varían según el grupo
poblacional estudiado, por ejemplo en
Asia la incidencia es de 1:44.000. La
frecuencia de portadores es de 1:50
individuos en las formas clásicas y de
1:150 en las tardías. Por lo tanto la
forma no clásica de deficiencia 21hidroxilasa se puede considerar como
una
de
las
la
enfermedades
hereditarias leves autosómica de mayor
frecuencia en humanos.
Fisiopatología
Existe un estrecho lazo entre la
concentración de cortisol y la secreción
de ACTH por la hipófisis anterior existe.
Cuando la concentración de disminuye
cortisol, cualquiera que sea el causa, el
circuito se abre y la hipófisis secreta
ACTH para mantener niveles normales
de cortisol. Un defecto en una de las
cinco enzimas necesarias para la
conversión de colesterol a cortisol
resulta en la disminución de la
concentración de cortisol y la
acumulación
de
las
sustancias
precursoras detrás del paso enzimático.
Las
características
clínicas
de
hiperplasia suprarrenal congénita (no
sólo
en
la forma clásica, sino también en la
forma no clásica) están relacionados
con las hormonas que están deficientes
y las que son sobreproducidas. En la
deficiencia de 21-Hidroxilasa clásica, la
aldosterona y cortisol son reducidos y
los andrógenos se producen en exceso,
lo que lleva a la virilización de los fetos
femeninos prenatalmente (fusión de
labios y clitoromegalia). La forma no
clásica de déficit de 21-Hidroxilasa no
da lugar a ambigüedad genital en la
mujer 46XX, porque el nivel prenatal de
andrógenos no es lo suficientemente
alto para virilizar los genitales externos
de un feto femenino.
Las células de la corteza suprarrenal
son de origen mesodérmico y este
origen común con las células
esteroidogénicas gonadales, de las que
se separan al migrar hacia su posición
retroperitoneal y con las que comparten
diversas enzimas.
La glándula suprarrenal sintetiza a
partir de colesterol tres clases de
hormonas:
glucocorticoides,
mineralocorticoides y andrógenos. Las
enzimas de las etapas finales que
interviene en la síntesis de cortisol y
aldosterona
(21-hidroxilasa,
18hidroxilasa) se expresan únicamente en
la glándula adrenal y las enzimas de
primer paso en la síntesis hormonal,
son comunes con los respectivos de los
esteroides gonadales y se expresan
tanto en las glándulas adrenales como
en las gónadas.
La hormona adrenocorticotropa (ACTH)
es regulada por el Factor Liberador de
corticotropina y estimula la conversión
del colesterol en pregnenolona por la
enzima 20,22 desmolasa, previo
transporte a la mitocondria mediante la
proteina
STAR
(Steroid
ACUTE
Regulatori protein). La pregnenolona es
transformada en progesterona por la
3β - hidroxiesteroide deshidrogenasa.
•
•
•
•
En la zona glomerular se sigue la
vía de síntesis de aldosterona.
La 21-hidroxilasa convierte la
progesterona
en
desoxicorticosterona y ésta es
transformada en aldosterona
por la aldosterona sintetasa
(enzima
que
posee
las
actividades 11β - hidroxilasa,
18-hidroxilasa
y
18-OHdeshidrogenasa,
regulada
fundamentalmente
por
el
sistema renina-angiotensina y
los niveles plasmáticos de
potasio).
En la zona fasciculada existe la
enzima
P450c17,
con
predominio de su actividad 17αhidroxilasa, y se sigue la vía de
síntesis
de
cortisol,
sintetizándose sus precursores
17-OH-pregnenolona y 17-OHprogesterona (17-OH-P). La 21hidroxilasa transforma la 17-OHprogesterona
en
11desoxicortisol, que es convertido
en cortisol por la 11βhidroxilasa;
esta
enzima
regulada por la ACTH, tambien
transforma
la
desoxicorticosterona
en
corticosterona.
En la zona reticular existe la
enzima
P450c17,
con
predominio de su actividad
17,20 liasa, y se sintetizan los
precursores
androgénicos
androstendiona,
dehidroepiandrosterona (DHEA)
y también su sulfato (DHEA-S).
En la adrenal también se
sintetiza testosterona, aunque la
mayoría
se
origina
por
conversión
periférica;
la
testosterona se transforma
localmente por acción de la
enzima
5α-reductasa,
en
dihidrostestosterona (DHT) que
produce virilización de los
genitales externos.
Características clínicas
Clasificación
La clasificación propuesta por Kohn,
que
es
la
mas
aceptada
internacionalmente la clasifica el déficit
de 21-hidroxilasa en:
1. Severo o trastorno clásico; son
individuos homocigotos
2. Moderado
3. Normal o leve
Déficit
Síndrome
perdedor
de sal
Hipertensión
arterial
Virilización
Feminización
3ß-HSD
Raro
No
No
Si
21Hidroxilasa
Si en formas
clásicas, No
en formas
no clasicas
No
Si
No
No
Si
Si
No
No
Si
No
Si
11ßHidroxilasa
17AHidroxilasa
Estos dos últimos son individuos
heterocigotos y son considerados como
las formas no clásicas de la
enfermedad.
Forma Clásica.
La supresión de los genes CYP21B Y
C4B, que en asocio con el halotipo
A3BW47DR7. Produce un cambio de
adenina por citosinaen el intron 2. Este
es el cambio genitico mas comúnmente
asociado con la forma clásica de la
enfermedad.
Otras
deficiencias
asociadas a el déficit completo de la
enzima
21-hidroxilasa
son
los
siguientes: mutacion del codón 318, la
supresión de 8 pares de bases
nitrogenadas en el exón 3, la mutacion
Arg 356Trp y 4 mutaciones en el
cluster: Lle-Val-Clu-Met-Asn-Glu-Glu-Lys.
Por ultimo, la mutación Pro303Leu
presente tanto en la forma virilizante
simple y formas No clásicas de la
enfermedad.
genéticos que han sido reconocidos
hasta la fecha en este trastorno
enzimático.
Forma No Clásica.
Déficiciencia de 21 – Hidroxilasa
La deficiencia de citocromo P450c21
(actividad 21 – hidroxilasa), por la
incapacidad de transformar la 14- OHprogesterona en 11-desoxicortisol en la
zona fasicular y la progesterona en 11desoxicorticosterona (DOCA) en la zona
glomerular, tiene tres consecuencias:
insuficiencia adrenal, perdida de sal e
hiperandrogenismo. La falta de
producción de cortisol induce un
aumento de ACTH que determina una
acumulación de precursores que se
derivan a la síntesis de andrógenos. La
insuficiencia
de
secreción
de
aldosterona es variable, ya que se
produce
una
disminución
de
aldosterona y un efecto antialdosterona
de los precursores acumulados
(progesterona
y
17
OH-P)
La
deficiciencia de 21 hidroxilasa provoca
una
gran
variabilidad
de
de
La mutación Val281-Leu se ha
observado en pacientes con HLA-B14,
halotipo DR1. En algunas poblaciones
como Judíos Askenazi, esta mutación
es un polimorfismo genético común con
una frecuencia de los genes de más del
10%. El Pro30 mutación de Leu se ha
detectado en un tercio de los alelos en
los pacientes con la forma no clásica de
la enfermedad. Otras mutaciones
incluyen la mutación Pro30 Ser y la
mutación
Pro4533
Ser.
Otras
investigaciones están en curso para
aclarar la genética molecular de este
trastorno enzimático, pero en las
mutaciones
mencionadas
anteriormente se informaron 11
delecciones, translocaciones o cambios
genéticos en general, compuesta por
más de 90% de todos los cambios
Formas Clínicas de hiperplasia
suprarrenal congénita
Cualquier situación que implique un
bloqueo enzimático puede provocar
una disminución de las hormonas
resultantes y un aumento de los
metabolitos precursores; el bloqueo
enzimático puede ser de distinta
intensidad y las consecuencias clínicas
por ende son diferentes según el sexo y
la edad del paciente.
manifestaciones, en función de la
severidad de las mutaciones. De forma
esquematica si la manifestación es
intrautero se denomina “forma clásica”
y si es después del nacimiento “forma
no clásica”.
Formas clásicas de Deficiencia
de 21-hidroxilasa
El hiperandrogenismo en el periodo
critico de la diferenciación sexual
provoca la virilización de los fetos
femeninos,
desde
una
discreta
hipertrofia de clítoris hasta un fenotipo
masculino que se interpreta como con
cliptorquidea. Esta gradación ha sido
codificada en 5 estadios de Prader,
siendo los mas frecuentes los estadios
III y IV. Asi una cliptorquidea bilateral en
un recién nacido, nos obliga a
investigar el sexo cromosomico del
mismo y a monitorizar la posible
perdida
salina.
Las
estructuras
mullerianas (utero, trompas de Falopio
y dos tercios internos de vagina) se
desarrollan normalmente, por lo que
mantienen
la
capacidad
de
reproductora si el control terapéutico es
adecuado. En el sexo masculino da
lugar a una macrogenitosomia que
puede escapar al diagnostico neonatal.
Los genitales externos suelen estar
hiperpigmentados. La deficiencia de
mineral corticoides provoca perdida
salina
con
hiponatremia,
hiperpotasemia,
natriuresis
inadecuada, disminución de valores
sericos y urinarios de aldosterona y
elevada actividad de renina plasmática.
Clínicamente provoca hipotensión,
shock, colapso cardiovascular e incluso
fallecimiento si el tratamiento no es
precoz. La perdida salina se desarrolla
después del nacimiento, alrededor de
la segunda semana de vida, ya que la
placenta y las funciones renal y adrenal
maternas permiten intraútero y las dos
primeras semanas de vida mantener la
homeostasis electrolítica. La deficiencia
de
glucocorticoides
puede
acompañarse
de
hipoglucemias
severas, por alteración de la
gluconeogenesis, que se presentan
cuando se agotan los depositos de
glucógeno.
En las formas clásicas podemos
encontrar dos formas de presentación:
•
•
Forma clásica con perdida
salina:
se
presenta
con
ambigüedad sexual en niñas y
macrogenitosomía en varones;
en las primeras semanas de
vida se produce un cuadro
agudo de perdida salina, con
anorexia,
escasa
ganancia
ponderal, perdida de peso,
decaimiento,
vómitos
y/o
diarrea, o puede presentarse
subitamente con deshidratación
hiponátremica,
acidosis
metabólica,
hiperpotasemia,
shock y colapso vascular.
Forma clásica virilizante simple:
se presenta en las niñas con
genitales ambiguos y en los
niños más tardíos con signos
clinicos, pubarquia precoz, vello
en
zonas
andrógenodependientes, aceleración de la
velocidad de crecimiento y de la
maduración ósea.
Formas
no
clásicas
de
deficiencia de 21-hidroxilasa
La forma no clásica presenta una
deficiencia moderada de cortisol, con
producción de aldosterona normal e
hiperproducción
de
andrógenos.
Clínicamente se manifiesta por signos
de hiperandrogenismo en la infancia,
adolescencia o edad adulta: pubarquia
precoz, hirsutismo, hipertrofia del
clítoris, aceleración de la velocidad de
crecimiento de la maduración ósea,
acné rebelde, trastornos menstruales
y/o esterilidad. Puede asociarse a
obesidad,
intolerancia
a
los
carbohidratos e hiperinsulinismo.
período en el cual, según el
ritmo circadiano, la 17OHP esta
mas elevada. En la mujer debe
realizarse en la fase folicular
precoz.
Diversos
autores
consideran
una
respuesta
positiva si la 17 OHP tras
estimulo, esta es superior en
tres veces la respuesta máxima
de los controles (valores
superiores a 12-14 ng/ml). Los
andrógenos
testosterona,
androstendiona
y
DHEA-S
pueden estar elevados, aunque
en las formas no clásicas en
ocasiones son normales.
DIAGNÓSTICO
• En las formas clásicas el
aumento de 17-OHP basal es
diagnóstico, con valores de 50 a
500 ng-ml. Los valores de 17OHP son altos al nacimiento (5 a
10ng-ml en los niños a termino y
10 a 20 ng-ml en los
prematuros) disminuyendo a
partir del 2 día de vida. La
determinación del 17 OHP como
Screening
en
el
periodo
neonatal debe por lo tanto
realizarse a partir de las 48
horas de vida.
• En las formas no clásicas los
valores de 17 OHP basales
pueden ser normales, por lo que
hay que realizar siempre el test
de estimulación con ACTH
biosintético 0.25 mg iv con
determinaciones
de
los
metabolitos estudiados basales
y a los 30/60 minutos). Se debe
realizar a las 8 de la mañana,
En las formas perdedoras sal los
valores plasmáticos de aldosterona
pueden ser variables, pero la actividad
de renina plasmática esta elevada. En
las formas clásicas la ACTH esta
elevada y el cortisol disminuido, y en las
no clásicas ambos pueden ser
normales.
Deficiencia de 11β-hidroxilasa.
En la deficiencia de 11β-hidroxilasa, la
clínica es de virilización en la niña e
hiperandrogenizacion en el varón, sin
perdida
salina
y
asociado
a
hipertensión arterial en la mitad de los
casos. La 11β-hidroxilasa cataliza el
paso de 11-desoxicortisol a cortisol y de
desoxicorticosterona a corticosterona
en la zona glomerular. La deficiencia de
11β-hidroxilasa,
determina
una
disminución de la síntesis de cortisol y
aldosterona,
y
acumulación
de
esteroides
precursores
(11desoxicortisol y desoxicorticosterona).
La desoxicorticosterona es una potente
retentora de sal, por lo que estos
cuadros no producen perdida de sal a
pesar de producir menos aldosterona.
En el 50% de los casos se presenta
hipertensión tardía años después del
nacimiento. Al igual que en la
deficiencia
de
21-hidroxilasa
el
aumento de ACTH produce aumento de
la síntesis de andrógenos, por tanto la
clínica es similar a la forma clásica de
defciciencia de 21-hidroxilasa. En el
varón el diagnóstico puede demorarse
o realizarse ante un cuadro de
hipertensión. La forma clásica se
caracteriza por aumento de 11
desoxicortisol basal (mayor de 15
ng/ml) con valores de renina bajos o
normales. Los valores de17-OH-P están
un poco elevados pudiendo hacer
pensar en una deficiencia de 21hidroxilasa.
La
relación
androstendiona/17–OH-P puede ser
util para el diagnóstico: es superior a 12 en el déficit de 11β-hidroxilasa e
inferiror a 0.5 en el déficit de 21hidroxilasa.
Las formas no clásicas son causa
bastante
infrecuente
de
hiperandrogenia. No se presenta
hipertensión y por tanto su clinica sera
similar a las no clásicas del déficit de
21-hidroxilasa y se requiere para el
diagnostico el test de estimulo con
Synacthe, considerando respuesta
positiva si el valor de 11-desoxicortisol
es superior en 3 veces a la respuesta
máxima de los controles. Hay que
realizar diagnóstico diferencial con
otros cuadros hipertensivos (causas
renales, cardiovasculares, neurológicas,
tumorales,
y
endocrinológicas).
otras
causa
Deficiencia
de
3βHidroxiesteroide deshidrogenasa
(3β-HSD)
Esta deficiencia afecta a las síntesis de
todas las clases de esteroides
suprarrenales y gonadales, con
disminución de cortisol, andrógenos y
aldosterona. Existe una alteración en el
paso de pregnenolona a progesterona,
de 17-OH pregnenolona a 17-OH
progesterona
y
de
dehidroepiandrosterona
(DHEA)
a
androstendiona.
En las formas clásicas se presenta un
cuadro de perdida salina en las
primeras semanas de vida, con
virilización intraútero moderada en la
niña, debido a que la DHEA tiene débil
potencia androgénica, generalmente
con fusión labial posterior e hipertrofia
de clítoris. En los varones hay
virilización insuficiente, también debido
a la débil potencia de la DHEA, con
criptorquidia e hipospadias. Es la única
causa de Hiperplasia Suprarrenal
Congénita que puede producir genitales
ambiguos en ambos sexos.
En las formas clásicas los valores
plasmáticos de pregnenolona, DHEA y
17-OH-pregnenolona
están
muy
elevados. Las tasas plasmáticas de
cortisol pueden ser bajas o normales,
pero no aumentan lo suficiente tras el
estimulo con ACTH. Generalmente la
ACTH esta elevada y la aldosterona
disminuida. En las formas no clásicas
se produce un hiperandrogenismo
similar a las deficiencias de 21-OH y de
11 β-Hidroxilasa y el test de estimulo
con ACTH provoca respuestas elevadas
de 17-OH-pregnenolona, con una
respuesta tres veces superior al valor
máximo de los controles. Los valores de
cortisol y renina son generalmente
normales.
Deficiencia de 17α-Hidroxilasa
La deficiencia de 17α-Hidroxilasa da
lugar a una disminución de cortisol que
no produce clínica, ya que una
producción
exagerada
de
corticosterona la compensa. Las
cantidades
elevadas
de
desoxicorticosterona
provocan
retención
sódica,
hipercalemia,
alcalosis
e
hipertensión.
Esta
acumulación de desoxicorticosterona
frena el sistema renina-angiotensina y
por lo tanto la secreción de
aldosterona. Al estar bloqueado el paso
a andrógenos por falta de 17Hidroxilación, el fenotipo es femenino.
El diagnóstico se realiza tardíamente
ante un adolescente impúber, con
hipertensión y renina baja, que no
presenta
adrenarquia
ni
signos
sexuales secundarios de pubertad.
El diagnóstico lo determinan tasas
bajas o insignificantes de 17α
hidroxipregnenolona,
17αhidroxiprogesterona, andrógenos, 11desoxicortisol y cortisol tanto basales
como tras el estimulo con ACTH y
desoxicorticosterona y corticosterona
se muestran elevadas en el test de
ACTH. La progesterona y pregnenolona
basales están elevados y tras el
estimulo con ACTH. La clínica de
hipermineralocorticismo ayuda en el
diagnóstico. En pacientes heterocigotos
para la deficiencia de 17-hidroxilasa, el
test de estimulo con ACTH muestra
respuestas
exageradas
de
los
esteroides de la zona fascicular y una
relación elevada de los metabolitos de
la corticosterona sobre los del cortisol.
Deficiencia de proteína star
La alteración de colesterol en
pregnenolona es la forma de
Hiperplasia Suprarrenal Congenita
menos frecuente pero la más severa.
Se conoce como síndrome dé Prader o
hiperplasia lipoidea, ya que las
glándulas suprarrenales se encuentran
llenas de colesterol. Se han publicado
pocos
casos,
todos
fallecidos
precozmente.
Intraútero
las
necesidades de glucocorticoides son
cubiertas por los esteroides matemos
por vía transplacentaria y al nacimiento
presentan
fenotipo
femenino
e
insuficiencia suprarrenal con pérdida
salina. El diagnóstico se realiza por
valores muy elevados de ACTH y
hormona luteinizante (LH), con valores
muy bajos o indetectables de todos los
esteroides en sangre y orina. Las tasas
de actividad de renina plasmática son
muy elevadas.
La detección neonatal de 17-OHP
elevada puede revelar una Hiperplasia
Suprarrenal
Congénita,
por
21Hidroxilasa en un varón sin síntomas
clínicos. Posterior a una 17-0HP
elevada es recomendable realizar un
análisis de la mutación respectiva. Las
formas
moderadamente
severas
necesitan bajas dosis de hidrocortisona
durante el primer año de vida. Formas
muy leves pueden ser seguidas sin
terapia sustitutiva bajo una cerrada
supervisión y eventualmente utilizar un
tratamiento con glucocorticoides en
períodos de stress.
La mayoría de las niñas con formas
severas de Hiperplasia Suprarrenal
Congénita se presentan al nacimiento
con signos de virilización y entre los 5 y
15 días de vida la presencia de
vómitos, fallo de crecimiento y
deshidratación son indicativos de una
crisis de pérdida salina. En varones, los
cuales escapan generalmente a un
diagnóstico temprano éstos síntomas
deben ser sospechados ya que la
conformación genital es normal. Una
diuresis sostenida, con signos clínicos
de
deshidratación
deben
hacer
sospechar este diagnostico. En niñas
con Hiperplasia Suprarrenal Congénita
puede asignarse erróneamente un sexo
masculino, por lo que debe descartarse
una Hiperplasia Suprarrenal Congénita
en
varones
fenotípicos
con
criptorquidismo bilateral.
En Hiperplasia Suprarrenal Congénita
con
21-0HD
moderada
(formas
virilizantes simples) puede presentarse
una hiponatremia en situaciones de
stress. Otras causas de diferenciación
sexual anormal deberán ser tenidas en
cuenta. La deficiencia de 21-OHD es la
forma más común de Hiperplasia
Suprarrenal Congenita no existe un
límite definido entre formulas severas
con pérdida salina y moderadas;
virilizantes simples. Las formas leves,
no clásicas por lo general no son
detectadas hasta después del período
neonatal. Un análisis molecular para
establecer la mutación existente con un
diagnóstico confirmado debería ser
efectuada en todos los casos.
Generalmente
hay
una
buena
correlación entre genotipo y fenotipo en
este desorden. El genotipo es de
especial valor para evaluar varones
detectados por screening en el período
neonatal, antes de la presentación de
una crisis de pérdida salina.
Tratamiento
En ausencia de stress la dosis de
hidrocortisona alrededor de 15 mg/m2
de superficie corporal al inicio del
tratamiento. En situaciones de stress la
dosis debería ser 3 o 4 veces mayor
durante la primera semana, y luego
dependiendo del estado clínico debe
continuarse con una dosis de
mantenimiento. Durante el primer año
de vida la dosis de glucocorticoides
debería ser la mas baja posible que
permita asegurar una evolución general
normal (ausencia de vómitos, ganancia
de peso normal, laboratorio hormonal
normal). En general oscila entre 4-7 mg
por día de hidrocortisona divida en 3
dosis. Debe considerarse que la
búsqueda de normalización de los
niveles 17 -OHP en sangre, puede
resultar en sobresustitución hormonal.
Si los niveles de renina son elevados
puede recomendarse una dosis inicial
de fludrocortisona de 25-50ug/dia. El
agregado de sal (0.5 gr por 2 -3 veces
al día) en la dieta a menudo permiten
una normalización de la renina en los
primeros 2 años de vida.
Una obstrucción del tracto urinario
interior en un neonato puede causar
pérdida salina e imitar una Hiperplasia
Suprarrenal Congénita. Si los genitales
son ambiguos debe considerarse al
paciente en EMERGENCIA MEDICA y un
competente equipo de especialistas:
(endocrinólogo, cirujano, especialista
en salud mental y genetista) deben
abordar el caso a partir del nacimiento.
Una prolongada definición en la
asignación del sexo puede tener
implicancias psicológicas en la familia
del niño afectado, los padres necesitan
una información completa que incluya
además los futuros tratamientos a
implementarse. La realización de una
cirugía feminizante: clitoroplastia y
vaginoplastia puede ser realizada
tempranamente, en general dentro de
los .primeros meses de vida, la cuál de
ser necesario podrá luego ser ajustada
funcionalmente en edad puberal.
Deberá proporcionarse una instrucción
escrita atinente á la dosis de
glucocorticoides y en situaciones de
stress orgánico (cirugía, anestesia,
fiebre, temperatura > de 38º C) dosis
duplicada o triplicada bajo supervisión
médica, y eventual indicación de
administración parenteral, en estados
de inadecuada tolerancia por vía oral.
En las distintas formas de Hiperplasia
Suprarrenal
Congenita
la
administración de glucocorticoides
sustituye la deficiencia de cortisol,
disminuye la liberación de ACTH, y
disminuye la producción de andrógenos
y la aceleración de la edad ósea. El
corticoide considerado de elección en
pacientes que no han finalizado el
crecimiento es la hidrocortisona ya que
su potencia es similar a la del cortisol
endógeno y su vida media es corta, de
unos 30 minutos. La producción
endógena
de
cortisol
es
de
12mg/m2/día se recomienda iniciar el
tratamiento a una dosis media de 1015 mg/m2/día. Puede utilizarse
dexametasona una vez terminado el
crecimiento, a dosis de 3mg/m2/día.
Los efectos secundarios son sobrepeso,
estrías, y retraso de crecimiento. La
prednisona se puede utilizar a dosis de
6mg/m2/día, aunque al tener un efecto
negativo sobre el crecimiento superior a
la hidrocortisona es menos utilizada. El
tratamiento con glucocorticoides se
continúa durante toda la vida y si no se
consigue suprimir la producción de
andrógenos, los pacientes presentan
acné, hirsutisimo, edad ósea acelerada,
trastornos menstruales e infertilidad.
Dado que es muy difícil conseguir la
supresión androgenica sin producir un
hipercortisolismo, se investigan nuevas
posibilidades terapéuticas. En los
pacientes con pérdida salina se utilizan
además
mineralocorticoides,
generalmente la fludrocortisona oral a
dosis de 0.05 a 0.4 mg/ día repartido
en 2 dosis y sal común 4-8 mEq/Kg/día
o 1 gramo de sal por cada 10 KG. de
peso (2-4 gr de sal común / día). El
tratamiento con mineralocorticoides
también debe continuarse toda vida,
porque aunque no se desencadene una
crisis
de
perdida
salina,
sin
mineralcorticoides es mas difícil un
control adecuado. Esto puede ocurrir
incluso en la forma virilizante simple,
con los niveles de aldosterona
normales y actividad de la renina
plasmatica elevada.
Es fundamental el tratamiento de
corrección quirúrgica de los genitales
ambiguos. La hipertrofia de clítoris se
realiza mediante clitoroplastia, lo mas
precozmente posible, siempre antes de
los
18
meses
de
vida
y
concomitantemente la corrección del
seno urogenital. Suele ser necesaria
una segunda intervención en la
pubertad para ampliar el orificio vaginal
estenótico. La adaptación psicosexual
en las niñas, al estar virilizadas en el
periodo fetal y neonatal requiere de
asistencia psicológica; y se debe ayudar
a los padres a adoptar una actitud
positiva.
Tratamiento de la crisis de
perdida salina.
El cuadro de pérdida salina se presenta
a partir del 7°-10° día de nacimiento
en dos tercios de las formas clásicas.
Posteriormente puede presentarse en
cualquier situación de estrés o
enfermedad
concomitante,
como
procesos febriles o intervenciones
quirúrgicas.
Es una situación grave, de riesgo vital
para el enfermo si no recibe
tratamiento de forma inmediata. Curso
con
deshidratación,
hipotensión,
hiponatremia
e
hiperpotasemia,
acidosis metabólica y tendencia a la
hipoglucemia.
El tratamiento consiste en:
1. Rehidratación
con
suero
fisiológico isotónico según las
necesidades
basales
y
adicionales (10-15%) según la
deshidratación. En ocasiones es
conveniente una expansión
rápida con 20 cc/Kg/hora de
suero fisiológico o plasma
durante 2 horas y después
continuar con la pauta anterior.
2. Aporte de sodio, calculado
mediante la formula:
• Na requerido (mEq)=(Na
deseado – Na real) x 0.6 x
Kg. Un tercio de esta
cantidad se repone en las
primeras 6 horas. Si existe
acidosis metabólica, parte
del sodio se puede reponer
en forma de bicarbonato 1/6
M.
3. Se puede corregir la acidosis
metabólica mediante la formula:
requerido
• Bicarbonato
(mEq)=(Exceso de base) x
0.3 x Kg. En el neonato:
Bicarbonato
requerido
(mEq)=(Exceso de base) x
0.5 x Kg.
4. El
tratamiento
con
glucocorticoides es:
• Las
primeras
24-48
horas:
o En niños menores
de
6
meses:
Hidrocortisona 25
mg/6 horas vía
intravenosa.
o En niños mayores
de
6
meses:
Hidrocortisona
50mg/6horas vía
intravenosa
o Tratamiento
de
mantenimiento:
Hidrocortisona 1015 mg/m2/día en
2-3 dosis vía oral.
5. El
tratamiento
con
mineralcorticoides
debe
iniciarse cuanto antes por vía
oral:
9α-Fluorhidrocortisona
0.05 a 0.15 mg/ día en 1 o 2
tomas diarias.
Detección neonatal.
En el screening neonatal se determinan
los valores de 17-OH-P niveles menores
de 10ng/ml se consideran normales en
recién nacidos de mas de 2.500 g. de
peso, valores mayores de 17 ng/ml son
diagnósticos de HS. Las cifras de 17 –
OH-P pueden estar elevadas en recién
nacidos de bajo peso, prematuros o con
enfermedades
concomitantes,
preciando una segunda determinación.
El objetivo del screening neonatal es
evitar el diagnóstico tardío en las
formas clásicas de la enfermedad con
perdida salina y la incorrecta
asignación de sexo en las mujeres
afectadas con virilización de los
genitales
externos.
La
relación
costo/beneficio y la alta incidencia de
falsos positivos ha hecho que no se
realice en muchos lugares.
El tratamiento prenatal de pacientes
con deficiencia de 21-Hidroxilasa se
efectúa en familias que ya presentan
un caso: al confirmar el embarazo debe
recibir la madre Dexametasona antes
de la sexta semana de vida intrauterina
para evita la virilización del feto
femenino. La dosis es 0.5 mgc/8 hs. vo
(20mg/Kg/día). En la décima semana
efectuar biopsia de vellosidades
coriónicas, si el sexo es masculino se
suspende la medicación, si es femenino
se analiza el defecto génico por biología
molecular. Si esta afectada se continúa
el tratamiento hasta el final del
embarazo.