Atresia biliar en el Perú - Cirujano Pediatra

ATRESIA BILIAR EN EL PERÚ:
RETOS PARA EL NEONATÓLOGO
Jorge E. Uceda del Campo
Marzo 2005
CONCEPTOS ACTUALES
La atresia biliar es una obliteración progresiva de las vías biliares extra-hepáticas. Sin embargo, la
etiología de la enfermedad permanece indeterminada, a pesar de los avances en sus aspectos
inmunológicos. La incidencia es de 1:10000 nacidos vivos1,22 y su historia natural registra etapas
progresivas de colangitis crónica, fibrosis, cirrosis e insuficiencia hepática. Es imprescindible hacer
un diagnóstico temprano para lograr buenos resultados terapéuticos. La operación de Kasai,
combinada recientemente con el transplante hepático, ha mejorado significativamente el pronóstico.
APUNTES HISTÓRICOS
La primera revisión completa de atresia biliar fue publicada por Thompson en 1891.2 Hacia 1916,
Holmes introduce el concepto de lesiones “corregibles y no corregibles”, según la extensión de la
enfermedad.3 El primer caso “corregible” operado con éxito fue reportado por Ladd en 1928.4
En 1959, Kasai y Suzuki describieron su hepático-porto-enterostomía, para tratar exitosamente casos
“no corregibles” de atresia biliar5. Desafortunadamente para el hemisferio occidental, la publicación
fue en idioma japonés y pasó desapercibida por muchos años. Un hecho fortuito trajo la “operación
japonesa” a los Estados Unidos. Thomas Starzl hizo el primer transplante hepático en 19636 y atrajo
a John Lilly a la Universidad de Colorado en 1972. En 1974, Lilly fue invitado al Japón por Morio
Kasai a disertar sobre transplante hepático y éste, orgulloso le mostró su operación. A su vuelta a
Denver, Lilly encontró un infante con atresia biliar y le practicó la nueva técnica7. Las publicaciones
no se hicieron esperar y una aurora de esperanza alcanzó a muchos niños alrededor del globo que,
hasta entonces sucumbían ante una enfermedad “no corregible”.
El obligado seguimiento a la nueva operación demostró resultados satisfactorios con un diagnóstico
y operación tempranos, adecuada técnica operatoria, prevención de colangitis post operatoria y
cuidados post operatorios bien establecidos. Pronto se hizo evidente la importancia del transplante
hepático, especialmente cuando en la década del 90 se introdujo al mundo la ciclosporina.
HISTORIA NATURAL
Durante su entrenamiento en Cirugía Pediátrica en Detroit (1971-1973), el autor pudo observar casos
de atresia biliar. El manejo incluía una laparotomía, seguido por colangiografía operatoria y biopsia
hepática. Habíamos escuchado de la operación japonesa, más nadie tenía experiencia con ella.
2
Mientras tanto un estudio de la historia natural de la enfermedad entre 1956 y 1975 nos permitió
reunir 89 pacientes, encontrando que el fallecimiento por insuficiencia hepática tuvo lugar entre 2
meses y 4 años, con un promedio de 12 meses.8
EPIDEMIOLOGÍA
En 1976 se estimaba que el Hospital del Niño de Lima recibía unos 10 pacientes por año.
Para calcular el número de pacientes que han nacido con atresia biliar en el Perú, estudiamos
recientemente las cifras del Instituto Nacional de Estadística e Informática (INEI) para nacimientos
vivos entre 1981 y 2001. Dividiendo el promedio de nacimientos anuales encontrado por 10000,
calculamos que 12.9 neonatos peruanos nacen con atresia biliar cada año.
ETIOLOGÍA
Hasta hoy no se tiene certeza sobre la causa de atresia biliar. Muchos factores se han propuesto,
incluyendo agentes virales, defecto embriogénico, insuficiencia vascular, falla en recanalización de
conductos solidificados, viremia perinatal, etc.
La propuesta viral (Landing 1974, Morecki 1983) no ha sido respaldada por el laboratorio.9-11
El concepto de que el colédoco pasa por una fase sólida obedece a autores alemanes de comienzos
del siglo XX. Severn, entre 1971 y 1972, publicó sus investigaciones en más de un centenar de
embriones humanos y en ningún caso encontró oclusión endodérmica en los conductos biliares
extrahepáticos.12,13
Un reciente estudio del King’s College Hospital en Londres incluyó 11 embriones y fetos humanos y
205 pacientes con atresia biliar, aplicando técnicas inmuno-histoquímicas a nivel del hilio hepático.
Los autores encontraron similitudes entre los conductillos biliares anormales de la atresia biliar y los
que se originaban entre las semanas 11 a 13, postulando que la atresia biliar podría deberse a una
aberración en el desarrollo de los conductos biliares extrahepáticos en el primer trimestre de la
gestación.14
El hallazgo de mediadores inflamatorios y su alta expresión en pacientes con pobre evolución clínica
han permitido una mejor comprensión de la enfermedad a nivel molecular que, si bien no han
logrado conocer causa, permiten manejos y terapias más específicas.15,16
PATOGÉNESIS
Todos los estudios, en especial aquellos que incluyen aspectos inmunológicos, indican claramente
que existe una cascada de procesos que corresponden a una colangitis crónica inicial que luego se
transforma en una fibrosis progresiva, la que a su vez da lugar a una cirrosis biliar que eventualmente
desencadena en una insuficiencia hepática terminal.
La portoenterostomía de Kasai permite un drenaje biliar descompresivo y la favorable respuesta
clínica. Los pacientes se recuperan, algunos por muchos años. Sin embargo, en algunos, se observa
una alta expresión de mediadores inmunológicos que determinan un incremento de la fibrosis que
solo puede ser manejado por un transplante hepático.
3
CLASIFICACIÓN
El doctor Lilly, en 1978, creó el Biliary Atresia Registry a fin de evaluar las tendencias modernas
de su tratamiento en los Estados Unidos. En 1982, encargó al autor, recientemente incorporado a la
Universidad de Colorado gracias a su generosa invitación, presentar en Nueva York la información
de 800 pacientes tratados en los Estados Unidos. De este informe se obtuvo la siguiente clasificación:
CORREGIBLE
4.3%
NO CORREGIBLE
92.3%
Atresia total
63.8%
Atresia proximal 20.5%
Hipoplasia
4.3%
Otros tipos
3.7%
Sin información
3.4%
En 1990, el grupo del Dr. Lilly publicó resultados del Biliary Atresia Registry entre 1976 y 1989.17
CUADRO CLÍNICO
La ictericia está siempre presente y usualmente aparece durante la segunda o tercera semanas de vida
o se prolonga del nacimiento por dos semanas o más. La literatura neonatal ha señalado claramente
que cualquier infante de 14 días con ictericia debe ser investigado para descartar atresia biliar.18 En
un estudio reciente, 30% de 45 pacientes con atresia biliar habían sido sometidos a fototerapia,19 lo
cual es 15 veces mayor que el empleo de fototerapia para la población general, que fue de 2.3% en
un estudio de 47,801 neonatos.20 Las heces se tornan acólicas, aunque la hipocolia se presenta hasta
en 60% de los casos.1 También se observan coluria, hepato-esplenomegalia e intolerancia
alimenticia. Al principio, los pacientes son eutróficos, pero con el tiempo sobrevienen malnutrición y
deficiencia de vitaminas liposolubles, como la vitamina K.
El síndrome de poliesplenia fue descrito por Lilly en 1991. Se le observó en 10% de los casos de
atresia biliar y consistía en hiperesplenismo, ausencia de vena cava inferior, hígado bilobulado, vena
porta pre-duodenal, malrotación colónica, pulmones bilobulados y cardiopatías congénitas.21
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Debemos primero precisar que la ictericia de la atresia biliar corresponde a niveles de bilirrubina
entre 6 y 12 mg/dL, variando la fracción conjugada entre 50 y 80%. Sin embargo, toda fracción
conjugada superior al 20% de la bilirrubina total es considerada ictericia patológica.1 Ahora bien,
¿cuáles son las causas más frecuentes de ictericia patológica conjugada en el neonato? Las dividimos
en obstructivas, infecciosas, metabólicas y genéticas:
OBSTRUCTIVAS: -Atresia biliar
-Quiste de colédoco
-Síndrome de la bilis espesa (NPT)
INFECCIOSAS: -Sepsis
4
-Hepatitis
-Toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes
METABÓLICAS: -Galactosemia
GENÉTICAS: -Deficiencia de alfa-1-antitripsina
DIAGNÓSTICO
Clínico
Ictericia de más de dos semanas.
Ictericia que se presenta a la segunda o tercera semana de vida.
Antecedente de fototerapìa debe documentarse.
Sangre
Bilirrubina: 6-12 mg/dL, 50-80% conjugada
Coagulación: Prolongación del tiempo de protrombina
TORCH (toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes)
Alfa-1-antitripsina: Inhibidor de la proteasa, se produce en el hígado y se presenta en unos 20
alelos, siendo el M el más frecuente (fenotipo normal es PiMM) Cuando predomina el alelo Z, se
produce una hepatopatía caracterizada por ictericia, acolia y hepatomegalia en el periodo neonatal El
valor normal de A-1-AT es 10-20 mg/mL, pero disminuye a <2mg/mL cuando aparece la
enfermedad hepática.22
Transaminasas y fosfatasa alcalina: Elevadas
Gama-glutamil-transpeptidasa (GGTP): >300 UI/L
Lipoproteína X (LP-X): >300 mg/dL
Tazawa reportó, en 1986, el mejor valor diagnóstico de la combinación de GGTP (>200 UI/L)
con LP-X (>100 mg/dL).23
Excreción biliar
Colangiografía percutánea transhepática: En desuso
Análisis de bilis duodenal: Método propuesto por autores japoneses
Gamagrafía hepática (IDA scan) con ácido imino-diacético marcado con tecnecio radioactivo:
Si el isótopo es excretado al duodeno, se descarta atresia biliar. Sin embargo, la falta de excreción
observada en todas las atresias biliares también se presenta en 67% de hepatitis neonatales, por lo
que se ha propuesto administrar, tres días antes de la prueba, un colerético como Fenobarbital, 5-10
mg/Kg/d.24
Ultrasonido
Es uno de los primeros exámenes que deben hacerse si se sospecha atresia biliar. Se emplea
para descartar quiste de colédoco. La disminución post prandial del tamaño de la vesícula descarta
atresia biliar.
Laparotomía
Confirma el diagnóstico y permite el tratamiento inmediato. El primer paso es la
COLANGIOGRAFÍA OPERATORIA, la cual detecta la atresia de los conductos biliares extra-
5
hepáticos, ya sea total o proximal. LA BIOPSIA HEPÁTICA muestra las alteraciones características
en los espacios interlobulares, a saber, proliferación ductal, estasis biliar, infiltración linfocítica y
ensanchamiento de los espacios porta, con edema periportal y fibrosis.25
ES IMPORTANTE NO PERDER TIEMPO EN LA EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA
ATRESIA BILIAR.
VALOR PRONÓSTICO DEL ÁCIDO HIALURÓNICO
El ácido hialurónico es un marcador biológico de la transformación de la célula sinusoidal, durante la
cirrosis biliar progresiva (desarrollo de la fibrosis).
Dhawan y colaboradores del King’s College de Londres, realizaron un ensayo radiométrico en el
suero de 84 pacientes con atresia biliar, antes y cinco años después del tratamiento quirúrgico,
publicando sus resultados en el 2001:
29 pts (490 +-216 ng/L) fallecieron o fueron transplantados
56 pts (262 +-163 ng/L) sobrevivieron 5 años sin ser transplantados
p<.001 (diferencia muy significativa)
95% de confidencia a los intervalos de la diferencia 145-311 ng/L
Este estudio demostró el valor pronóstico de esta prueba sérica, ya que la identificación temprana de
un grupo de alto riesgo puede ser de ayuda, mientras se evalúa al paciente para un transplante.15
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Consiste en una hepático-porto-enterostomía, técnica conocida como Kasai I, pues luego se hicieron
modificaciones para medir el drenaje biliar, utilizando una enterostomía en el asa yeyunal
desfuncionalizada (Kasai II).
En las atresias proximales, que sumaban el 20% de los 800 casos colectados por el Registro de
Atresia Biliar, se anastomosaba la vesícula al hilio, operación conocida como Gallbladder Kasai o
hepato-porto-colecistostomía.
El tratamiento quirúrgico descrito y muchos reportes complementarios empezaron a poblar las
páginas de la literatura quirúrgica pediátrica occidental a mediados de la década de los años 70. Los
estudios del Dr. John Lilly sugerían una edad óptima menor a 10.5 semanas para la operación.
El 6 de Noviembre de 1979, el autor realiza la primera operación de Kasai en nuestro medio, en una
niña de 61 días de edad. Se presentan diapositivas de la técnica empleada (Kasai I). Entre Noviembre
1979 y Diciembre 1981 el autor operó seis pacientes con atresia biliar y en Enero 1982 inició sus
labores con el Dr. Lilly en la Universidad de Colorado.
POST OPERATORIO
Antibióticos para prevenir colangitis. Un régimen común consiste en la administración de
sulfametoxipiridazina (Bactrim) 3 semanas de cada mes por varios meses.
6
Pregestimil como fórmula láctea, con suplemento de vitaminas liposolubles.
Coleréticos como fenobarbital (5-10 mg/Kg/d), colestiramina (1-4 gm/d), y UDCA o ácido
ursodeoxicólico (10-20 mg/Kg/d) por VO y largo tiempo.
Colerético + anti-inflamatorio: Metil-prednisolona (10 mg/Kg/d) con reducción en 4 días, según
Lilly.26 Protocolos más recientes administran esteroides por un mínimo de 6 semanas, basados en que
los esteroides aumentan la secreción de ácidos biliares, son anti-inflamatorios y tienen efectos
inmuno-supresivos, pues disminuyen el ICAM-1 en atresia biliar.27
INMUNO-HISTOQUÍMICA
Se ha demostrado que la destrucción progresiva de los conductos intra-hepáticos en atresia biliar
obedece a un proceso inmunológico, pues métodos inmuno-histoquímicos han detectado mediadores
inflamatorios específicos, tales como ICAM (molécula de adhesión intercelular), VCAM (molécula
de adhesión celular vascular), LFA (antígeno funcional linfocítico) y CD-68 (clusters o grupos de
diferenciación; a cada molécula se le da un número, precedido por las iniciales CD).
En el año 2001, Davenport, del King’s College de Londres, publicó un estudio histo-químico en 28
pacientes con atresia biliar (muestras de hígado y colédoco) y 8 pacientes con colestasis diversas
(biopsias hepáticas). En los pacientes con atresia biliar y buenos resultados terapéuticos a 12 meses,
encontró una expresión muy disminuída de CD-68 (en hígado) e ICAM-1 (en colédoco).16
RESULTADOS
En general, se considera que después de la portoenterostomía, 1/3 de los pacientes se tornan
anictéricos y sobreviven a largo plazo y el 2/3 restante van muy bien hasta que necesitan de un
transplante hepático.
En 1992, Ohi presentó 274 patients operados entre 1953 y 1991 y estudió los resultados por períodos
quinquenales, encontrando un 8% de supervivencia en el primer período y 61% en el último. La
supervivencia según la edad al tiempo operatorio fue como sigue: 72% (<60d), 41% (61-70d), 24%
(71-90) y 15% (>91d). Finalmente, un estudio actuarial de la supervivencia relacionada con drenaje
post PE, reveló un 82% de sobrevida si hubo drenaje y 10% en caso contrario.25
Lilly publicó sus cifras de supervivencia a 5 años, alcanzando 19% entre 1973 y 1978, y 62% en el
período 1978-1983.28
En 1997, Altman y Lilly estimaron que el fracaso de la PE (fallecimiento o
necesidad de transplante) se presentó durante el primer año post op en 33%, aumentando el número a
55% durante los primeros 5 años post op.29
Davenport (1997) calculó que 50-60% de pacientes requieren transplante en dos años.30
Ryckman (1999) considera que 65% de pacientes precisan de un transplante en el primer año post
op.31
Recientemente, Dillon (2001), presentó sus resultados, destacando el rol de la Prednisona,
administrada por un mínimo de 6 semanas post op. 22/25 pacientes (88%) sobrevivieron de 18 a 118
7
meses (promedio de 50 meses). La edad operatoria ideal fue <12 semanas. También se emplearon
UDCA y antibióticos. Solo 8 pacientes (32%) experimentaron colangitis.27
CASOS PERUANOS
De los 6 casos operados por el autor, uno falleció a los 6 meses de edad con insuficiencia hepática y
várices sangrantes y dos se han perdido al seguimiento. Tres de los pacientes han sobrevivido, dos
con transplantes hepáticos a los 9 (París) y 18 (Miami) años, y recientemente han cumplido 25 años
de edad.
La marcada ausencia de publicaciones sobre el tratamiento de la Atresia Biliar en el Perú nos obliga
a pensar en el destino de los casi 300 infantes nacidos en las dos últimas décadas y que presentaron
la enfermedad.
Es obvio y urgente desarrollar una campaña nacional para, agresivamente, obtener un diagnóstico
temprano de la enfermedad y centralizar su tratamiento por un equipo médico-quirúrgico entrenado y
con experiencia. Un protocolo nacional para el diagnóstico de atresia biliar debe ser puesto al alcance
de los profesionales de salud involucrados en el manejo de recién nacidos.
Creemos que el rol del neonatólogo y del pediatra que atiende neonatos tiene que ser fundamental en
la mencionada campaña, de ahí el RETO indicado en el título de la presente discusión.
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