TROMBOEMBOLISMO VENOSO RECURRENTE Y REFRACTARIO AL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN RELACION CON UN SINDROME HIPEREOSINOFILICO FAMILIAR González-Gay M, Ortigosa AB, Fernández M, Llaneza JM, Gutiérrez JM. Servicio de Angiología y Cirugía Vascular Hospital Universitario Central de Asturias INTRODUCCION El Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) es la variante menos frecuente y también la menos documentada de todos los Síndromes Hipereosinofílicos (SHE), caracterizados por la proliferación de eosinófilos en sangre periférica y la repercusión orgánica asociada al infiltrar éstos los distintos tejidos, liberando el contenido de sus gránulos citoplasmáticos. La eosinofilia presente en muchos de los familiares asintomáticos no siempre progresa hacia la afectación sistémica, siendo una minoría aquellos que se ven afectados por el SHE, sin que se haya descubierto la causa. Las escasas series publicadas hasta la fecha reflejan datos recogidos a partir de miembros de una sola familia, y parecen relacionar la severidad de la clínica con el grado de activación de los eosinófilos en los tejidos. Los eventos trombóticos descritos en algunos de estos pacientes están relacionados con el estado de hipercoagulabilidad generado por la degranulación masiva de eosinófilos, con la particularidad de que el tratamiento anticoagulante puede no resultar efectivo cuando su concentración desborda los mecanismos fisiológicos de control. Presentamos un caso de Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) con múltiple afectación de órganos diana, en el que manejo de los episodios de tromboembolismo venoso requirió altas dosis de corticoides y terapia anticoagulante a concentraciones elevadas. 1 CASO CLINICO Varón de 34 años, de nacionalidad colombiana y residente en nuestro país desde hace 9 años, que es remitido al servicio de Medicina Interna por su médico de atención primaria al observar un recuento leucocitario anómalo a costa de una marcada eosinofilia en un hemograma de rutina. Dentro de los antecedentes personales destaca un episodio de bronquitis asmática cinco años antes que remitió con corticoides inhalados, sin haber presentado otras enfermedades, alergias, consumo de tóxicos ni tratamientos crónicos. El paciente refiere historia de dolor en hemiabdomen derecho y ambos gemelos en los días previos, ingresando a cargo de Medicina Interna para iniciar el estudio de su cuadro. La exploración física mostraba una temperatura de 37.2° C, con una auscultación pulmonar normal, y un dolor a la palpación en hipocondrio y vacío derechos. No presentaba alteraciones neurológicas ni hallazgos significativos en ambas extremidades inferiores. En la analítica al ingreso destacaba: Leucocitos 29140, de los cuales 73.2% eosinófilos (21330/µL), 17.7% neutrófilos, 7.3% linfocitos, 1.9% monocitos y 0.3% basófilos. Hb 14.1 gr/dl. Plaquetas 220000. La coagulación era estrictamente normal, con una TP de 74%. Pruebas de función hepática: AST 151, ALT 331, GGT 125, FA 266. El mielograma descartó crecimiento monoclonal, aunque se comprobó eosinofilia medular con discretas atipias morfológicas. El estudio hematológico tampoco detectó reordenamiento en el cromosoma 4 del gen la proteína PDGFRA, ni traslocación BCR/ADL, relacionadas con la Leucemia Eosinofílica Crónica. Durante el ingreso el paciente sufre un tromboembolismo pulmonar bilateral no masivo, secundario a una trombosis de todo el sistema venoso profundo de la extremidad inferior izquierda hasta la bifurcación de la cava, con importante 2 dolor y edema de esa extremidad. Se inicia tratamiento con Heparinas de Bajo Peso Molecular a dosis terapéuticas y medidas posturales. En el TC Toraco-Abdominal diagnóstico se objetivan múltiples lesiones mal definidas a nivel hepático de localización subcapsular, predominantemente en el lóbulo derecho, así como aumento de densidad subpleural en vidrio deslustrado en ambos pulmones (Figura 1). En vista de los hallazgos presentados y los antecedentes del paciente, se sospecha una parasitosis hepática y en menor medida pulmonar, por lo que se toman varias muestras serológicas, algunas de las cuales son enviadas al Instituto de Salud Carlos III de Majadahonda, centro nacional de referencia en diagnóstico microbiológico. Dada la alta sospecha diagnóstica, y a pesar de no tener confirmación, se decidió iniciar tratamiento con Triclabendazol durante 48 horas. El resultado de los exámenes fue de dudosa positividad para fasciolasis hepática, y negativo para VIH, VHC, VHB y otros parásitos, por lo que se aconseja remitir nuevas muestras con el fin de confirmar el estudio. 3 Durante su estancia el paciente refirió dolor epigástrico, realizándose gastroscopia y toma de biopsias, que son etiquetadas de gastritis aguda y enteritis eosinofílica duodenal en el estudio anatomopatológico. No presenta nuevas complicaciones, y a la espera de confirmar los estudios, tras un mes de ingreso, el paciente es dado de alta para control ambulatorio con anticoagulación oral y corticoterapia en pauta descendente. Se había objetivado la remisión clínica y el descenso en el número de eosinófilos en análisis sucesivos a 1600/µL. Dos meses más tarde, descartada definitivamente la Fasciola Hepática en las muestras serológicas, acude a Urgencias por cuadro de edemas en ambos miembros inferiores, de predominio izquierdo, confirmándose mediante Angio TC la trombosis completa de la cava infrarenal y de ambas iliacas (Figura 2). En la analítica al ingreso presentaba 11100 Leucocitos, con una tasa de eosinófilos del 38% (4200/µL). Las pruebas de función hepática eran normales y la coagulación mostraba un INR de 2,1. 4 Se objetiva la persistencia de eosinofilia al iniciar pauta descendente de corticoides orales, además de aparecer nuevos síntomas de afectación sistémica en forma de disminución de la sensibilidad y disestesias en 2° ,3° y 4° dedos de la mano izquierda, así como del borde externo y dorso del pie izquierdo, diagnosticado mediante estudio neurofisiológico de mononeuritis múltiple del cubital y ciático-poplíteo externo izquierdo. También presenta cuadro compatible con Síndrome de Raynaud bilateral, sin mostrar anomalías patológicas en la capilaroscopia y que se etiqueta de Síndrome de Raynaud Secundario. La clínica conjunta de esonofilia, afectación neurológica, intestinal y pulmonar llevó a plantearse la posibilidad de que el cuadro estuviese relacionado con un Síndrome de Churg-Strauss, opción diagnóstica que se desestimó al no poder objetivarse granulomas inflamatorios, glomerulonefritis ni vasculitis necrotizante. Descartadas otras posibles causas etiológicas, el paciente cumple criterios diagnósticos de Síndrome Hipereosinofílico, estableciéndose tratamiento indefinido con Prednisona a dosis inicial de 60 mg/24 h, anticoagulación oral y medias de compresión normal. De forma incidental se constató un número anormalmente elevado de eosinófilos en el hemograma de rutina de la madre, que se encuentra asintomática y nunca ha presentado clínica relevante. A la luz de estos nuevos datos queda establecido el diagnóstico definitivo del cuadro como Síndrome Hipereosinofílico Familiar, pendiente de completar el estudio genético que se ve dificultado por el hecho de residir la mayor parte de familiares directos en el país de origen. En la actualidad el paciente realiza una vida activa, controlado con dosis bajas de corticoides y un recuento inferior a 1000 eosinófilos/µL. Presenta un importante síndrome post-trombótico en pierna izquierda, con edema, dermatitis ocre y atrofia cutánea, así como hábito cushingoide por la toxicidad del tratamiento esteroideo. 5 DISCUSION Los eosinófilos son leucocitos multifuncionales, localizados predominantemente en los tejidos y con funciones relacionadas con la inmunidad, la inflamación, y la regulación de respuestas homeostáticas del huésped. En condiciones normales la distribución en sangre periférica no alcanza los 500/µL, lo que representa menos del 5% del total de leucocitos circulantes. Son capaces de producir y almacenar en sus gránulos citoplasmáticos una variedad de moléculas que al ser liberadas intervienen en la actividad citotóxica, quimiotáctica, y moduladora del proceso inflamatorio1. El hallazgo de una eosinofilia marcadamente elevada es relativamente poco frecuente, casi siempre relacionado con reacciones de hipersensibilidad a fármacos, parasitosis, neoplasias, trastornos reumatológicos o alteraciones de la inmunidad. Cuando no ha podido establecerse la causa subyacente, en pacientes con una cuantificación de eosinófilos en sangre periférica superior a 1500/µL durante al menos seis meses y acompañada de afectación orgánica, se cumplen criterios diagnósticos para el Síndrome Hipereosinofílico (SHE)2. Conforman esta patología un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por afectación multisistémica potencialmente grave al infiltrar los eosinófilos un espectro variable de tejidos (Figura 3). La severidad y naturaleza del órgano dañado es muy variable de un paciente a otro, y en muchos casos impredecible. El Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) es la patología menos común dentro de los síndromes hipereosinofílicos, ya de por sí poco frecuentes. Las publicaciones al respecto son escasas y los datos presentados recientemente, obtenidos a partir del estudio de una serie formada por individuos de una misma familia, parecen indicar que la alteración se localiza en el brazo largo del cromosoma 5, en la región 5q31-33 relacionada con el cluster de genes de la 6 citocina3. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante, aunque de forma característica no todos los miembros afectos de eosinofilia familiar (>1500/µL en sangre) desarrollan un SHEF con la consiguiente repercusión orgánica. Si bien en condiciones fisiológicas los eosinófilos son capaces de secretar el contenido de sus gránulos citoplasmáticos de forma selectiva y en respuesta a estímulos específicos, se considera que la degranulación generalizada de los eosinófilos activados en los distintos tejidos juega un papel clave en la patogénesis de los trastornos eosinofílicos, reflejando la gravedad de su presentación clínica. En este sentido, la presencia de proteínas catiónicas granulares (proteína catiónica eosinofílica, neurotoxina derivada de eosinófilos y proteína básica principal) ha podido ser demostrada en los tejidos de pacientes afectos de SHE4,5. Los eosinófilos en sangre periférica, aunque normales en aspecto, presentan cambios morfológicos indicativos de activación celular en forma de hipodensidad celular, vacuolización citoplasmática, así como disminución del tamaño de los gránulos y del número de los mismos. Se ha comprobado que estos cambios no están presentes en aquellos pacientes con eosinofilia familiar asintomática y que 7 no han llegado a desarrollar un SHEF6. Sin embargo es una incógnita la etiología de la activación de estas células, y con ella la causa de la clínica sistémica observada sólo en ciertos pacientes. Ni el examen morfológico ni los estudios de supervivencia de eosinófilos aportaron evidencias de anormalidad intrínseca alguna. Aunque la afectación orgánica en el SHE es muy heterogénea, en las series publicadas hasta la fecha la clínica cardiovascular estaba presente en el 58%, cutánea en un 56%, neurológica en un 54%, pulmonar en un 49%, esplénica en un 43%, hepática en un 30%, ocular en un 23% y gastrointestinal en un 23%. Las complicaciones cardiacas constituyen la causa principal de mortalidad, al dañar el miocardio y disminuir la fracción de eyección, seguidas de los episodios tromboembólicos. Otras manifestaciones clínicas frecuentes son la neuropatía periférica, tos crónica, anemia, asma, disnea, prurito, angioedema, síndrome de Raynaud, esplenomegalia, diarrea y dolor abdominal7. La incidencia de eventos tromboembólicos no está definida claramente, aunque la escasa literatura sugiere que alrededor de un 25% de los pacientes con SHE desarrollan complicaciones tromboembólicas, y que entre un 5 y un 10% fallecen a causa de las mismas8. La relación entre los eosinófilos, sus proteínas derivadas y la capacidad trombogénica de éstas era un fenómeno previamente documentado, inicialmente atribuido al daño vascular directo originado por los cristales de Charcot-Leyden9. En estudios más recientes se descubrió que la proteína catiónica eosinofílica (ECP) era capaz de unirse al Factor Hageman (Factor XII) y activar así la vía intrínseca de la coagulación10. Además se demostró que la ECP puede interferir con la actividad anticoagulante de la heparina y del heparan sulfato endógeno, alterando el efecto tromboprotector de la Antitrombina III y por tanto inhibiendo la actividad anticoagulante natural 11. Esta capacidad para afectar los mecanismos fisiológicos de control de la coagulación parece ser la causa de la refractariedad al tratamiento 8 anticoagulante. Se han registrado casos de pacientes con trombosis recurrentes y un desenlace fatal a pesar de la anticoagulación oral o la administración de heparinas12. El tratamiento anticoagulante a largo plazo, a dosis superiores a las habituales, podría estar indicado en esta patología al menos durante los periodos de exacerbación de la enfermedad y como profilaxis en caso de clínica tromboembólica previa. Se ha sugerido anticoagulación oral con un INR igual o mayor a 3 en la prevención de los eventos trombóticos de estos pacientes8,13. Los corticosteroides representan el tratamiento inicial de elección en la mayoría de los casos. La dosis mínima requerida para estabilizar la enfermedad, limitando los efectos secundarios, varía en gran medida de un paciente a otro. Cuando la dosis de mantenimiento es mayor de 10 mg. al día, y en presencia de efectos adversos significativos, puede estar indicado el empleo de terapias alternativas1. Los agentes citotóxicos (Hidroxiurea) e inmunomoduladores (Interferón α) constituyen la segunda línea de tratamiento cuando la toxicidad medicamentosa requiere la búsqueda de alternativas terapéuticas o cuando el paciente es refractario al tratamiento con corticosteroides. Como pudo comprobarse en nuestro caso, el control de las complicaciones sistémicas pasa por un descenso del recuento de eosinófilos en sangre periférica, además de una correcta tromboprofilaxis, sobre todo durante los picos de actividad de la enfermedad. Es por tanto crucial el diagnóstico temprano en una patología ya de por sí muy infrecuente. La presentación clínica del SHEF no es homogénea, por lo que el tratamiento basado en los conocimientos actuales debe de ser individualizado con el objetivo de controlar el daño orgánico con los mínimos efectos secundarios posibles, en una enfermedad que se prevee crónica. 9 BIBLIOGRAFIA 1. Roufosse F., Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:39-44 2. Chusid MJ et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54:1-27 3. Rioux JD et al. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33. Am J Hum Genet. 1998; 63:1086-1094 4. Tai P. et al. Deposits of eosinophil granule proteins in cardiac tissues of patients with eosinophilic endomiocardial disease. Lancet. 1987; 1:643-647 5. Aractingi S. et al. 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