DOXORUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA

Servicio de Farmacia
Hospital G.U. Gregorio Marañón
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
DOXORUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA
Autor/ revisores: Dra. González-Haba. Dr. Pérez Manga.
Fecha: Febrero 2006
Servicio peticionario: Dr.
. Servicio Oncología Médica.
Indicación para la que se solicita: Cáncer de mama metastásico.
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Denominación común internacional: Doxorubicina liposomal pegilada
Grupo terapéutico: L01DB.
Agentes citotóxicos (Antraciclinas y sustancias
relacionadas)
Nombre comercial: Caelyx®. Laboratorios Schering Plough
Presentaciones solicitadas: Caelyx 20mg/10 mL vial.
Medicamento de la guía al que podría sustituir: Doxorubicina liposomas (Myocet®)
ACCION FARMACOLÓGICA (1,2)
1. Indicaciones clínicas aprobadas en España: Monoterapia para pacientes
con cáncer de mama metastásico en los que existe un riesgo cardíaco
aumentado.
2. Mecanismo de acción: Sus efectos tóxicos y antitumorales son ejercidos
mediante diferentes mecanismos, entre ellos inhibición de la topoisomerasa II,
intercalación con las polimerasas de los ARN y ADN, formación de radicales
libres y unión a las membranas celulares.
3. Posología y forma de administración:
Para el cáncer de mama: 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas mientras la
enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.
Para dosis < 90mg: diluirlo en 250 mL de solución para perfusión intravenosa
de glucosa al 5%
Para dosis > 90mg: diluirlo en 500 mL de solución para perfusión intravenosa
de glucosa al 5%
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Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se
administra a una velocidad no superior a 1mg/minuto. Si no se observa
reacción a la perfusión, las perfusiones posteriores se pueden administrar
durante un periodo de 60 minutos.
En aquellos pacientes que experimenten una reacción a la perfusión, el método
de perfusión se deberá modificar de la siguiente manera: el 5% de la dosis total
se deberá prefundir lentamente durante los primeros 15 minutos. Si se tolera
sin reacción, la tasa de perfusión se puede entonces doblar durante los
siguientes 15 minutos. Si se tolera, la perfusión se puede entonces completar
durante la siguiente hora hasta un tiempo de perfusión total de 90 minutos.
4. Advertencias y precauciones especiales de empleo:
Reacciones asociadas a la perfusión: Si el paciente experimenta signos o
síntomas precoces de reacción a la perfusión, interrumpir inmediatamente la
perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínico y/o
corticosteroide de corta acción) y reanudar a una velocidad más lenta. En la
mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que
todos los síntomas se hayan resuelto. Raramente vuelven a producirse
reacciones a la perfusión después del primer ciclo de tratamiento.
Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar
(EPP), estomatitis, o toxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o
espaciarse. En las tablas que se muestran a continuación se proporcionan las
normas de modificación de la dosis de Caelyx en función de estos efectos
adversos. El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de
Toxicidad Común del National Cancer Institute (CTC-NCI)
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Tabla 1. Modificación de la posología recomendadas en caso de eritrodisestesia palmo-plantar
Semana después de la dosis previa de Caelyx
Grado de toxicidad en
la valoración actual
Grado 1
(ertema leve,
tumefacción o
descamación que no
interfiera con las
actividades diarias)
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Volver a administrar la
dosis a menos que el
paciente haya
experimentado una
toxicidad cutánea de
Grado 3 ó 4 previa, en
cuyo caso esperar una
semana adicional
Esperar una semana
adicional
Volver a administrar la
dosis a menos que el
paciente haya
experimentado una
toxicidad cutánea de
Grado 3 ó 4 previa, en
cuyo caso esperar una
semana adicional
Esperar una semana
adicional
Disminuir la dosis en
un 25%; volver al
intervalo de 4
semanas
Grado 2
(eritema, descamación
o tumefacción que
interfiera, pero que no
imposibilite las
actividades físicas
nomales; pequeñas
ampollas o
ulceraciones de menos
de 2 cm de diámetro)
Grado 3
Esperar una semana
Esperar una semana
adicional
(aparición de ampollas, adicional
ulceración o
tumefacción que
interfiera al caminar o
con las actividades
diarias normales; no
poder llevar la ropa
habitual)
Grado 4
Esperar una semana
Esperar una semana
adicional
adicional
(proceso difuso o local
que cause
complicaciones
infecciosas o postración
u hospitalización)
Tabla 2. Modificación de la posología recomendadas en caso de estomatitis
Disminuir la dosis en
un 25%; volver al
intervalo de 4
semanas
Retirada del
tratamiento del
paciente
Retirada del
tratamiento del
paciente
Semana después de la dosis previa de Caelyx
Grado de toxicidad en
la valoración actual
Grado 1
(úlceras indoloras,
eritema o inflamación
leve)
Grado 2
(eritema doloroso,
edemas o úlceras, pero
puede comer)
Grado 3
(eritema doloroso,
edema o úlceras, pero
no puede comer)
Grado 4
(requiere
mantenimiento
parenteral o enteral)
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Volver a administrar la
dosis a menos que el
paciente haya
experimentado una
toxicidad cutánea de
Grado 3 ó 4 previa, en
cuyo caso esperar una
semana adicional
Esperar una semana
adicional
Volver a administrar la
dosis a menos que el
paciente haya
experimentado una
toxicidad cutánea de
Grado 3 ó 4 previa, en
cuyo caso esperar una
semana adicional
Esperar una semana
adicional
Disminuir la dosis en
un 25%; volver al
intervalo de 4
semanas o retirada del
tratamiento del paciente
a juicio del médico
Esperar una semana
adicional
Esperar una semana
adicional
Esperar una semana
adicional
Esperar una semana
adicional
Disminuir la dosis en
un 25%; volver al
intervalo de 4
semanas oretirada del
tratamiento del paciente
a juicio del médico.
Retirada del
tratamiento del
paciente
Retirada del
tratamiento del
paciente
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Tabla 3. Modificación de la posología recomendadas en caso de toxicidad hematológica
Semana después de la dosis previa de Caelyx
Grado
Plaquetas
Modificación
Grado 1
Recuento de
neutrófilos absoluto
1.500 -1.900
75.000 - 150.000
Grado 2
1.000 - <1500
50.000 - <75.000
Grado 3
500 - <1.000
25.000 - <50.000
Grado 4
<500
<25.000
Reanudar el
tratamiento sin
reducción de dosis.
Esperar hasta que el
recuento de neutrófilos
absoluto ≥ 1.500 y las
plaquetas ≥ 75.000;
volver a administrar la
dosis sin reducción de
dosis.
Esperar hasta que el
recuento de neutrófilos
absoluto ≥ 1.500 y las
plaquetas ≥ 75.000;
volver a administrar la
dosis sin reducción de
dosis.
Esperar hasta que el
recuento de neutrófilos
absoluto ≥ 1.500 y las
plaquetas ≥75.000;
disminuir la dosis en un
25% o continuar la
dosis completa con la
ayuda de factor de
crecimiento.
Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis de Caelyx en pacientes con
insuficiencia hepática debe reducirse de la siguiente forma: si al iniciar la terapia la
bilirrubina se encuentra entre 1,2-3.0 mg/dL, la primera dosis se reduce en un
25%. Si la bilirrubina es >3.0 mg/dL, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el
paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas
hepáticas , la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis,
e ir aumentando hasta la dosis completa en ciclos sucesivos.
Toxicidad cardiaca: Hay que monitorizar rutinariamente la función cardiaca antes
de iniciar el tratamiento con Caelyx y repetirse periódicamente durante todo el
tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera
obligatoria antes de cada administración adicional de Caelyx que exceda de una
dosis acumulada de antraciclinas de 450 mg/m2.
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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Enero del 2005 de
los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con Caelyx para el tratamiento del
cáncer de mama.
Resultados: Hay únicamente publicado un ensayo clínico fase III(3), en el que se
compara la eficacia de doxorubicina liposomal pegilada frente a doxorubicina
convencional para el tratamiento de primera línea de cáncer metastásico. Se
randomizaron 509 mujeres con cáncer de mama metastásico y función cardiaca
normal a recibir 50 mg/m2 de doxorubicina liposomal pegilada cada 4 semanas o
doxorubicina convencional 60 mg/m2 cada 3 semanas. Los resultados fueron
comparables respecto a la supervivencia libre de progresión, 6,9 vs 7,8 meses
respectivamente; HR=1, IC95% (0,82-1,22).
La supervivencia global fue similar, 21 y 22 meses para el complejo pegilado y la
doxorubicina convencional respectivamente; HR=0,94; IC 95% (0,74 -1,19).
Tabla 4. Variables de eficacia
DLP (n=254)
D (n=225)
Supervivencia libre de progresión
6,9 meses
7,8 meses
Supervivencia global
21 meses
22 meses
DLP: Doxorubicina liposomal pegilada
D: Doxorubicina
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
Cardiotoxicidad: En el ensayo clínico de O’Brien la tasa de eventos cardiacos se basó
en las reducciones de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) en función
de la dosis acumulada de antraciclinas. El riesgo global de cardiotoxicidad fue
significativamente más alto en el grupo de doxorubicina convencional que con el
complejo pegilado, (HR= 3,16; p<0,001)
DPL (n=254)a
D (n=225)b
Pacientes con cardiotoxicidad (criterios FEVI)
10
48
Pacientes con cardiotoxicidad (signos y síntomas ICC)
0
10
Pacientes con cardiotoxicidad (sin signos y síntomas ICC)
10
38
Pacientes con signos y síntomas ICC
2
2
aMediana
DLP: Doxorubicina liposomal pegilada; D: Doxorubicina;
de dosis acumulada en el grupo DPL:
294mg/m2; bMediana de dosis acumulada de antraciclinas en el grupo D: 361 mg/m 2; FEVI: Fracción de
eyección ventricular izquierda; ICC: Insuficiencia cardiaca congestiva.
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Otras toxicidades: Se muestran en la tabla 6.
Tabla 6. Otras toxicidades
D
DLP
Alopecia global
66%
20%
Alopecia pronunciada
54%
7%
Náuseas
53%
37%
Vómitos
31%
19%
Neutropenia
10%
4%
Eritrodisestesia palmo-plantar
48%
2%
Estomatitis
22%
15%
Mucositis
23%
13%
D= doxorubicina
DLP= doxorubicina liposomal pegilada
ÁREA ECONÓMICA
Medicamento
Dosis
Coste vial
(PVL+4% IVA)
Coste (PVL+4% IVA) de
tratamiento/ciclo (SC=1,7)
Caelyx 20mg/10mL vial
50 mg/m2 / 4 semanas
392,50€
1962,50€
507,88€
1015,76€
Myocet 50 mg vial
60
mg/m2
/ 3 semanas
CONCLUSIONES
La doxorubicina liposomal pegilada ha demostrado ser tan eficaz como la
convencional y menos cardiotóxica, en el cáncer de mama metastásico. No obstante,
ya tenemos incluida en la guía otra doxorubicina liposómica (Myocet®) con las mismas
ventajas y que además está aprobada junto con ciclofosfamida, combinación mucho
más utilizada en el cáncer de mama metastásico, y que además tiene un menor coste.
RECOMENDACIONES
Se recomienda no incluir Caelyx para la indicación solicitada ya que no aporta ninguna
ventaja a lo ya incluido en la guía. Para aquellas pacientes con cáncer de mama
metastásico en los que existe un riesgo cardíaco aumentado y además presentan
importantes lesiones dérmicas, para las que puedan ser más eficaz Caelyx por su
propiedad de acumularse en la piel, se podrá disponer, previo informe médico
justificando la solicitud.
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El servicio de oncología estima que se tratarán con Caelyx 6 pacientes/año, con un
promedio de 4 ciclos/paciente. El gasto incremental por paciente comparándolo con
Myocet es de 3786,96€. Lo que supone un
impacto económico global para 6
pacientes de 22.721,76€.
BIBLIOGRAFIA
(1) Ficha técnica Caelyx®. Laboratorios Schering Plough. 2003
(2) Doxorubicin (liposomal), Lexi-Drugs On -line® 1978-2005. Disponible en
htpp://www.lexi.com
(3) O’ Brien ME, Wigler N, Invar. M et al. Reduced cardiotoxicity and comparable
efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCI (CAELYX/Doxil)
versus conventional doxorubicin for first-line trweatment of metastatic breast cancer.
Ann Oncol. 2004 Mar; 15(3): 440-9
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