Nuevas opciones terapéuticas

Miguel A. Canales
Servicio de Hematología
Hospital Universitario La Paz
mcanales@sehh.es
Un problema evidente:
cardiotoxicidad asociada a antraciclinas
• Las antraciclinas (daunorubicina, doxorubicina, epirubicina)
son los citostáticos más relacionados con toxicidad cardiaca
aguda y crónica
• En compración con esquemas sin antraciclinas, la
administración de doxorubicina incrementa:
i. el riesgo de cardiotoxicidad clínica x 5,43
ii. de cardiotoxicidad subclínica x 6,25
iii. de cualquier tipo de cardiotoxicidad x 2,27; y
iv. el riesgo de muerte de origen cardiaco x 4,94
Smith LA, et al. BMC Cancer 2010;10:337
¿Por qué doxorubicina produce
toxicidad cardiaca?
Lipshultz SE, et al. Nature Rev Clin Oncol 2013;10:697–710
Modification of the dosing and
administration schedule
ANTHRACYCLINE ANALOGS
Epirubicin
Mitoxantrone
PIXANTRONE
N-acetylcysteine
Coenzyme Q10
Glutathione
Vitamins E + C
L-carnitine
Melatonin
Polyphenols
…
Neuregulin-1 (NRG-1)
LIPOSOMAL DOXORUBICIN
OVERCOME trial
b
Statins
…
Modificado de Vergely C, et al. Heart Metab 2007;35:1–7
Relación entre cardiotoxicidad y dosis
acumulada de doxorubicina
Modificado de Wouters KA, et al. Br J Haematol 2005;131:561–78
¿Por qué la reducción de dosis de
doxorubicina no es la solución?
Nousiainen T, et al. Br J Cancer 2002;86:1697–700
Preocupación sobre la modificación de
doxorubicina en pacientes con linfoma
• La reducción de intensidad de dosis (RDI) tiene impacto
negativo sobre respuesta y supervivencia (en esquemas
CHOP1,2 y R-CHOP3,4)
• Los resultados con otras antraciclinas (idarubicina,
mitoxantrona) son inferiores a CHOP en linfoma5,6
• La experiencia con otros citostáticos (gemcitabina o
etopósido) es limitada7,8,9
1.Kwak LW, et al. J Clin Oncol 1990;8:963–77
2.Bosly A, et al. Ann Hematol 2008;87:277–83
3.Yamaguchi H, et al. JCEH 2011; 51:1–5
4.Gutierrez A, et al. Plos ONE 2015; 10:e0123978
5.Burton C, et al. Br J Haematol 2005;130:536–41
6.Sonneveld P, et al. J Clin Oncol1995;13:2530–9
7.Chao NJ, et al. Blood 1990;76:1293–9
8.Moccia A, et al. Blood 2009;114:abstract 409
9.Fields PA, et al. J Clin Oncol 2014;32:282–7
Formulaciones liposomales de
antraciclinas
Nanocarriers (liposomes) for drug delivery in hematological malignancies
Caelyx/
(Cephalon-Teva)
(Janssen)
Modificado de Tahover E, et al. Anti-Cancer Drugs 2015;26:241–58
Efecto de la formulación en liposomas
sobre la farmacocinética
Gabizon A, et al. J Natl Cancer Inst 1989;81:1484–88
Efecto de la formulación en liposomas
sobre la farmacodinámica
DNA double strand breaks
Apoptosis
Modificado de Toldo S, et al. PloS ONE 2013;8:e58241
Efecto de la formulación en liposomas
sobre función cardiaca
Toldo S, et al. PloS ONE 2013;8:e58241
Eficacia de las formulaciones liposomales
para reducir la cardiotoxicidad
van Dalen EC, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;5:CD005006
Conway A, et al. BMC Cancer 2015;15:366
Eficacia de las formulaciones liposomales
para reducir la cardiotoxicidad
Doxorubicin vs Liposomal-encapsulated doxorubicin
Clinical & subclinical heart failure
van Dalen EC, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;5:CD005006
… sin comprometer la eficacia
(al menos en cáncer de mama)
Doxorubicin vs Liposomal-encapsulated doxorubicin
Progression-free & overall survival
van Dalen EC, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;5:CD005006
Cuestiones pendientes con las
formulaciones liposomales
• ¿La tolerabilidad favorable de formulaciones liposomales se
ha demostrado también en pacientes con linfoma?
• ¿Deberían reservarse estas formulaciones para ancianos y/o
pacientes con disfunción cardíaca (ESMO) o comorbilidad?
• ¿Deberían también ser administradas a pacientes jóvenes
(largos supervivientes), y en general, a todos los pacientes?
• Perfil de toxicidad diferente (formulación pegilada)
Frail and elderly
patients
Elderly patients
Concurrent cardiac
disease or pretreated
with anthracyclines
Elderly patients;
LVEF<50% 18 patients
Elderly patients and
cardiac comorbidity
Doxorubicina liposomal no-pegilada
Phase II EUR018 trial
n=72
≥ 60 years, median 72 (61-83)
LVEF ≥ 50% (echo or MUGA)
R-COMP-21 (8 courses)
Median f/u 33 months
ORR 71%, CR 57%
PFS 69%, OS 72% (3-year)
Luminari S, et al. Ann Oncol 2010;21:492–9
Doxorubicina liposomal no-pegilada en
pacientes con comorbilidad cardiaca
n=41, R-COMP-14 (6 courses)
> 60 years, median 73 (62-82)
LVEF ≥ 45% (echo or MUGA)
Median f/u 27 months
ORR 73%, CR 68%
TTF 49%, OS 67% (4-year)
Corazzelli G, et al. Br J Haematol 2011;154:579–89
Wasle I, et al. Ann Hematol 2015;94:593–601
R-CHOP vs R-COMP:
¿son igualmente efectivos?
R-CHOP
R-COMP
218
146
63
(18-90)
54%
76
(25-92)
93%
<0.001
RR
CR
82%
72%
74%
62%
0.066
5-y
PFS
55%
43%
0.058
5-y OS
70%
56%
0.086
n
Age
> 60
P value
Cumulative NPLD dose 250 mg/m2 (25-459)
Mian M, et al. Clin Oncol 2014;26:648–52
Una estructura química diferente
diseñada para reducir cardiotoxicidad
Pixantrona (Pixuvri®, Servier)
Sin sitios
de unión
al hierro
 Estructura química diferente, con
menor capacidad para producir
radicales libres de oxígeno (menor
cardiotoxicidad)
 Inhibidor débil de topoisomerasa II
(ausencia de residuo hidroquinona)
Pixantrona es un inhibidor selectivo de
isoforma IIa de topoisomerasa
Hasinoff BB, et al. J Pharmacol Exp Ther 2016;356:397–409
≥ 3ª línea de
de LNH
agresivo y
recidivante
n=140
ALEATORIZADO
1:1
PIX-301: Ensayo clínico diseñado para
evaluar la eficacia en 3ª y 4ª línea
Pixantrona
(50 mg/m2 Días 1,8,15)*
Tratamiento
Seguimiento
(28 días/ciclo, ≤ 6 ciclos)
(18 meses)
Comparador**
(a elección del investigador)
Criterios de inclusión
• LNH agresivo confirmado histológicamente
• Recaída tras ≥ 2 regímenes de quimioterapia
• ECOG PS 0–2
• Dosis acumulada doxorubicina < 450 mg/m2 y
FEVI basal ≥ 50%
• Sin alteraciones cardiovasculares clínicamente
significativas
• Enfermedad medible
Criterios de Exclusión
• Exposicion previa a doxorubicina > 450 mg/m2
• Alteraciones cardiovasculares de grado 3 o 4
(NYHA)
* En el ensayo pixantrona dimaleato 85 mg/m2, equivalente
a 50 mg/m2 de pixantrona (dosis aprobada en Europa).
** Vinorelbina, oxaliplatino, ifosfamida, etopósido,
mitoxantrona, gemcitabina y rituximab.
Histologías: LDCG (76%), linfoma transformado,
LF grado 3, LCTP, LACG
Pettengell R, et al. Lancet Oncol 2012;13: 696–706
Una alternativa eficaz de tratamiento
cuando no quedan opciones
Patients (%)
Pixantrone (n = 70)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Comparator (n = 70)
p = 0.003
p = 0.001
40
37,1
p = 0.009
p = 0.021
24,3
20
14,3
7,1
5,7
CR/CRu
End of treatment
14,3
ORR
CR/CRu
ORR
End of study
Pettengell R, et al. Lancet Oncol 2012;13: 696–706
Pixantrona no es inferior a otras
alternativas en rescate
Progression-free survival probability
1.0
0.9
Pixantrone
n = 70
Comparator
n = 70
58 (83%)
64 (91%)
5.3 (2.3, 6.2)
2.6 (1.9, 3.5)
Event (PD or death), n (%)
0.8
Median PFS, months (95% CI)
0.7
p = 0.005
0.6
HR = 0.60 (95% CI: 0.42, 0.86)
0.5
Pixantrone
0.4
0.3
0.2
Comparator
0.1
0.0
0
6
12
18
24
Time from randomization (months)
Pettengell R, et al. Lancet Oncol 2012;13: 696–706
PIX-301: Perfil de seguridad
Toxicidad predecible y manejable
Pixantrona
(n=68)
Neutropenia
Neutropenia febril
Anemia
Leucopenia
Trombocitopenia
Astenia
Dolor abdominal
Coloración cutánea
Disminución FEVI
Comparador
(n=67)
Grados 1-5
Grados 3/4
Grados 1-5
Grados 3/4
50%
8,8%
30,9%
25%
20,6%
23,5%
16,2%
10,3%
19,1%
41,2%
7,4%
5,9%
23,5%
11,8%
4,4%
7,4%
0%
2,9%
23,9%
3%
32,8%
10,4%
19,4%
13,4%
10,4%
0%
10,4%
19,4%
3%
13,4%
7,5%
10,4%
4,5%
4,5%
0%
0%
Pettengell R, et al. Lancet Oncol 2012;13: 696–706
Menor cardiotoxicidad que las
antraciclinas tradicionales
Evaluación morfológica de lesiones cardiacas en ratones después
de ciclos repetidos de doxorubicina, mitoxantrona o pixantrona
Cavalletti E, et al. Invest New Drugs 2007;25:187–95
PIX-203: diseñado para probar eficacia
con menor cardiotoxicidad
CPOP-R
(n = 61)
CHOP-R
(n = 63)
68 (38-88)
35 (57)
68 (31-87)
34 (54)
Mujeres, n (%)
31 (52)
29 (46)
ECOG grado 1 y 2, n (%)
43 (70)
37 (59)
IPI puntuación, n (%)
<3
≥3
33 (54)
28 (46)
30 (48)
33 (52)
12 (20)
7 (11)
5 (8)
3 (5)
Mediana edad, años
> 65 años, n (%)
Pacientes con ≥3
comorbilidades, n (%)
Pacientes con antecedentes
de cardiopatía previa, n (%)
Herbrecht R, et al. Ann Oncol 2013;24:2618–23
PIX-203: eficacia comparable, limitada por
tamaño muestral
CPOP-R
(n = 61)
CHOP-R
(n = 63)
Diferencia,
95%CI
RC y RCn, n (%)
46 (75%)
53 (84%)
9%
(-5,4%, 22,8%)
Respuesta global, n (%)
50 (82%)
57 (90%)
8%
(-3,6%, 20,6%)
Duración de RC / RCn
NA
NA
Supervivencia libre de
progresión
NA
25 eventos (41%)
40 meses
28 eventos (44%)
HR = 1,02
p = 0,934
Supervivencia global
NA
18 eventos (30%)
NA
9 eventos (14%)
HR = 2,37
p = 0,029
Herbrecht R, et al. Ann Oncol 2013;24:2618–23
PIX-203: Menor cardiotoxicidad que
doxorubicina
Herbrecht R, et al. Ann Oncol 2013;24:2618–23
Prevención de la cardiotoxicidad
¿Tenemos nuevas opciones terapúticas?
• Limitación de la dosis acumulada de doxorubicina, pero …
(≤ 200 mg/m2, ≤ 450 mg/m2)
• Administración en infusión continua (48-96 horas)
• Problemas logísticos
• Fármacos cardioprotectores
• Dexrazoxano
• iECA y beta-bloqueantes
• Administración de antraciclinas (o análogos) menos tóxicos
• Epirubicina o mitoxantrona … no en pacientes con linfomas
• Doxorubicina liposomal (no pegilada)
• Pixantrona