Introduccion y REA
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QUIMICA MEDICINAL Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos compuestos químicos que puedan ser utilizados como drogas. Drogas en este caso puede considerarse sinónimo medicamento. Involucra: # Química # Biología # Bioquímica # Farmacología # Matemáticas # Informática # Medicina El diseño de una nueva droga requiere: -Diseño y síntesis -Desarrollo de tests biológicos eficaces para comprobar su actividad -Conocimiento de la naturaleza biológica y química de la enfermedad de DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS UN POCO DE HISTORIA *En la antigüedad se ha usado un gran número de productos naturales para uso medicinal. Fuentes: Animal, vegetal y mineral. *Información disponible a partir del siglo XV con el advenimiento de la prensa escrita: primeras farmacopeas. *Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones *Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas. Aislamiento de morfina, cocaína. *Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos e introducción de sustancias sintéticas como drogas. Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados en la naturaleza denominados: “Compuestos Líder” Compuestos Líder: es una molécula prototipo que tiene la actividad biológica y farmacológica deseada, pero puede tener también asociadas otras características indeseadas como, toxicidad, otras actividades biológicas, insolubilidad o problemas metabólicos. El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por Paul Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910 combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos de evaluación de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes compuestos estableció el índice Quimioterapéutico (I.Q): I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis, tratada en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con Hata testearon más de 600 productos arsenicales estructuralmente relacionados y así descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en humanos para tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo utilizada hasta mediados de los años 40 hasta el advenimiento de la penicilina OH H2N As O ONa ATOXYL HCl.H2N HO NH2.ClH As As OH Arsphenamine (Salvarsan) La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su Indice Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilodad de individuos tratados y ahora se denomina Indice Terapéutico (I.T) I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50) Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50% de la muestra testeada (ED50) DESCUBRIMIENTO DE DROGAS Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium PENICILINAS: En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurrió porque una combinación de eventos inigualable se dio simultáneamente. A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años más tarde. Esto de debe a dos razones: *El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos. *La declaración de la Segunda Guerra mundial La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por Sir Robert Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck) HN H H S R O O N CH3 CH3 CO2H Penicilina V R: PhOCH3 Penicilina G R: CH2Ph Ambas se utilizan aún hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas. LIBRIUM El primer tranquilizante benzodiacepínico: (metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina LIBRIUM 4-oxido] [7-cloro-2(2.3) fue descubierto completamente por el azar. Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas tranquilizantes. Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una quinazolina-3oxido (2.5) Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie tenía actividades biológicas interesantes. Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último intento se envió a testear el compuesto que se creyó era 2.5 (X:7-Cl, R1: CH2NCH3, R2: C6H5 ) Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes. Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina 3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM (2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de acuerdo a lo que se observa en el esquema 2. NHCH3 N Cl N+ O- O X N N Y R2 2.4 2.3 LIBRIUM R1 N X R1 N+ O Y R2 2.5 Esquema 2 .. CH3NH2 N+ O Cl H N CH2Cl N NHCH3 CH2Cl N+ O Cl 2.6 CH3NH2 NHCH3 N C 2 N HOH .. N CH2NHCH3 Cl Cl N+ O Cl R2 NHCH3 N Cl N+ O- 2.3 LIBRIUM DISEÑO DE NUEVAS DROGAS INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO QUE PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS EQUIPO ENTRENADO PARA DECIDIR EN QUÉ ETAPA CONVIENE INTERVENIR PARA LOGRAR EL RESULTADO DESEADO DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES ADECUADA PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO LIDER DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL COMPUESTO LÍDER SÍNTESIS DE ANÁLOGOS TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS EFICIENTES DESCUBRIMIENTO DE DROGAS ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR) RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD CUANTITATIVA (QSAR) QUÍMICA COMBINATORIA DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en cuenta en el diseño de análogos. Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en una estructura mientras otros la hacen más flexible. Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes grados de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados. Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas que queremos modificar: Grupos estructuralmente rígidos Conformaciones Cambios de tamaño y forma Introducción de nuevos sustituyentes Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto líder GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los anillos saturados. Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos. La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la interacción entre el sitio y el ligando. Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas veces para fijar la misma CH3 H H H CH N C H C O C H H3C C CH3 N CH3 H O H Selegiline (MAO Inhibitor) O C O 1-Ethoxycarbonyl-2-trimethyla minocyclopropane (acetylcoline mimic) O N(C2H5) H3C C CH3 N CH3 H O H NH2 Procaine (local anaesthetic) CH3 Acetylcholine CH3 CONFIGURACIÓN La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores rígidos en la molécula. Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas, aquellos que son biológicamente activos frecuentemente exhiben diferencias en su potencia o actividad. Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y pronunciadas en el caso de que haya un centro estereogénico presente. Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad hacer tests biológicos a los estereoisómeros aislados de cada droga que se sintetiza. También se modifican otras propiedades físcoquímicas como: Absorción, metabolización y eliminación. Ejemplos: H3C H3C OH OH C C CH CH O O (-) Norgestrel se absorbe por vía bucal y vaginal 2 veces más rápido que su enantiómero (+) Norgestrel HOOCCH2O HOOCCH2O CH3 Ph CH3 Cl Cl O S-Indacrinone Ph Cl Cl O R-Indacrinone RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto líder y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos. Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan *mejor actividad (optimización de su SAR) *diferente actividad de drogas existentes *menos efectos secundarios indeseados *mejores formas de administración a los pacientes Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener su actividad. Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus actividades. CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN DEL COMPUESTO LÍDER. ISÓSTEROS CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las siguientes maneras: i) Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación iii) Introduciendo o removiendo un anillo i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos: Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto. Observamos la figura 2.6 (a). Se cree que el aumento de la actividad por aumento del número de metilenos es atribuída al aumento de la solubilidad en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las membranas. Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig 2.6.b ) con el aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio acuoso así como la posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica de las membranas. También el aumentar el número de metilenos se observa la formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores. i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos (cont) La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños , la sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el antidepresivo CLOMIPRAMINE S N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 CHLORPROMAZINE N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 CLOMIPRAMINE ii) Aumento o disminución del grado de insaturación La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de adaptarse a sitios activos y unirse a receptores. La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molécula . Si además se observa isomería geométrica los isómeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya hemos visto en la tabla 2.1 El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo PHENOTHIAZINE por un puente HC da el CH antidepresivo dibenzacepínico PROTRIPTYLINE. S N R N H3CHN(H2C)3 Phenothiazine Drugs PROTRIPTYLINE El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo HOH2C HOH2C C HO O C O HO OH OH O O CORTISOL PREDNISONA iii) Introducción o remoción de anillos: La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el tamaño total del análogo con efectos impredecibles: El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su blanco de acción. EJEMPLOS: Introducción de anillos grandes El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima H3CO H3CO H3CO O O O NH NH 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactam antidepresivo ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces más activo . Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono NH2 TRANYLCYPROMINE antidepresivo más estable NH2 1-amino-2-phenylethene Incorporación de heterociclos S S N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 N Cl CH2CH2CH2 N N CH3 PROCHLORPERAZINE actividad antiemética con reducida actividad neuroléptica CHLORPROMAZINE antipsicótico Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros H2COCHN O H2COCHN CH3 CH3 O 2-Phenylbenzylpenicillin (no resistente a beta-lactamasas) Benzylpenicillin (no resistente a beta-lactamasas) OCHN O CH3 CH3 Diphenylpenicilin resistente a beta-lactamasas CH3 CH3 Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y eliminar los anillos que pudieran estar de más CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN a) Grupos metilo b) Halógenos c) Hidroxilos d) Grupos básicos e) Acidos carboxílicos y Sulfonas f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre GRUPOS METILO La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica, pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso intracelular. Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad. Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua. Compuesto Estructura P Análogo Estructura P _____________________________________________________ CH3 Benceno Acetamida Urea 135 CH3CONH2 NH2CONH2 Tolueno 83 Propionamida 15 N-metilurea 490 CH3CH2CONH2 CH3NHCONH2 360 44 La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas: H O N H C H .. O .. impedimento estérico entre H y pares de electrones libres, no exhibe actividad antihistamínica N o-Methyl analogue Diphenylhydramine, H3C antihistamínico H .. O .. N p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales: i) Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de detoxificación) Oxidación C4H9NHCONHSO2 C4H9NHCONHSO2 CH3 COOH Metabolito menos tóxico Tolbutamida antidiabético ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre todo carcinogénicos iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario. Ejemplo: S S HS N H S C H N SH N N C HS S S NABAN, agroquímico Metabolito activo de Naban N CH3 CH3 N SH S derivado N-metilado, inactivo También pueden reducir los efectos colaterales indeseables Ejemplo: H3C HO NHCOCH3 PARACETAMOL analgésico, hepatotóxico HO NHCOCH3 H3C o,o-dimetil-análogo, hepatotoxicidad reducida HALOGENOS La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumetar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos. Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos. El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla periódica Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone en la posición orto , restricciones estructurales que lo hacen más activo HN NH NH N N Cl HN Cl Cl Cl CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1 ED20: 3.00 mgKg-1 GRUPOS HIDROXILO La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo vcentro capaz de formar encaces puente hidrógeno que pueden ser muy importantes en la unión a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no hidroxilados OH N N N N NHCH2CH2 N MINAPRINE O NHCH2CH2 N O ANÁLOGO o-Hidroxilado La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcóticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas. GRUPOS BASICOS Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas. Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas. Todo tipo de aminas H+ + N N H Amidinas NH NH2 + H R R NH2 NH2 Guanidinas + NH2 NH H+ R HN NH2 R HN NH2 La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a). Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de acción Fig (b) b) a) Target site Target site O OH C C O _ H H + N O O H .. H .. N ionic bond H H ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas puede cambiarles mucho la actividad OH FENOL antiséptico COOH OH ACIDO SALICILICO analgésico, antiinflamatorio NH2 NH2 COOH FENILETILAMINA simpaticomimético FENILALANINA sin activ.simpaticomimética Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por oxidación. SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO SE NECESITAN AGENTES QUELANTES CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN EL COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS La elección de los grupos que se van a sustituír depende de los objetivos del diseñoSe realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS ISOSTEROS: Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades químicas y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares. ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN IDÉNTICAS CAOPAS EXTERNAS DE ELECTRONES. ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES, ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS SH OH H H N N N N N N N N HIPOXANTINE 6-MERCAPTOPURINE H H N N O O N N H H F H O O URACILO FLUOROURACILO S N N R R PHENOTHIAZINE DRUGS DIBENZAZEPINE DRUGS Ex: Protriptyline (VIVACTIL) N H3CHN(H2C)3 VIVACTIL
