Compuestos 1,3 difuncionalizados

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Capitulo 9.
Compuestos 1,3 difuncionalizados
9.1.
9.2.
9.3.
9.4.
9.5.
9.6.
Formación de enoles y enolatos
Naturaleza de la base.
Compuestos 1,3-difuncionalizados.
Reacciones de autocondensación.
Control en las condensaciones carbonílicas.
9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas
9.5.2. Sílil enol éter en reacciones aldólicas
9.5.3. Reacción de Knoevenagel
9.5.4. Reacción de Refortmatsky
9.5.5. Enoles de aldehídos
9.5.6. Enoles de cetonas
9.5.7. Reacción de Cannizzaro
9.5.8. Reacción de Manich
9.5.9. Reacciones aldolícas intramoleculares
Problemas
A lo largo del curso, se ha tratado el grupo carbonilo como un electrófilo frente a
diferentes nucleófilos:
Sin embargo en este capítulo, aprovecharemos la relativamente alta acidez
de los protones alfa (α) al carbonilo y los extraeremos con una base o un acido
para generar lo que se conoce como enoles o iones enolatos.
9.1. Formación de enoles y enolatos.
Cuando se hace reaccionar un carbonilo con un acido, se obtiene lo que se
conoce como un enol, que es un compuesto inestable (no aislable) en donde el
carbono alfa al carbonilo, queda con una alta densidad electrónica, capaz de
actuar como nucleófilo frente a diferentes electrófilos, incluyendo otros carbonilos.
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Los iones enolatos actúan químicamente de manera similar a los enoles, la
diferencia estriba en que se emplean bases para generarlos. En algunas
ocasiones presentan comportamiento básico, favoreciendo las reacciones de
eliminación:
Los enoles e iones enolatos son la clave para la desconexiones 1,3 de
compuestos difuncionalizados.
En principio cualquier compuesto orgánico con un grupo electrón atrayente,
con al menos un enlace π unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un
protón α a este, pueden enolizar en medio básico y acido:
Compuesto
Medio básico
(enolato)
Medio ácido (enol)
O
H
O
OH
OMe
197
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O
H
N
O
O
N
O
N
Ph
aza-enolato
OH
OH
Los ácidos carboxílicos no forman enolatos en medio básico, ya que
inicialmente se produce una reacción ácido-base para generar un ion carboxilato
que disminuye ostensiblemente el carácter acido de su protón α, por lo que se
requeriría de una base supremamente fuerte para poder abstraerlo y formar el
enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (enediol)
Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados
de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es normalmente menos ácido
que el protón unido al nitrógeno, por lo que una base fuerte captura este proton y
no el α al carbonilo. La enolización en medio acido genera productos de hidrólisis
en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones
aldólicas:
198
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9.2. Naturaleza de la base.
Bases como los alcóxidos (MeO-, EtO-) e hidróxidos, no son lo
suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su ion enolato, de
hecho la cantidad de enolato en solución es muy baja.
Los valores de pKa para un protón α al un carbonilo está entre 20 y 25
dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehídos el pKa tiene un
valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se
intenta abstraer un protón α a un aldehído con un alcóxido cuyo pKa es 16, la
constante de equilibrio para esta reacción seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que
significa que por cada 10000 moléculas solo una es del enol y el resto son del
aldehído.
Más dramática seria la proporción si se intenta abstraer el protón α de un
ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con
valores de pKa superiores a 25.
En ese sentido, quizás la base mas utilizada es el LDA (Lithium Di-isopropyl
Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35, que para el caso de emplearse con un
aldehído, la constante de equilibrio sería del orden de 1013, es decir todo el
aldehído estará en forma de su ion enolato
El LDA es fácilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin
embargo se consigue comercialmente. Además tiene la ventaja de que actúa solo
como base y no como nucleófilo
Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo
suficientemente reactivos:
Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se
emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera
enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos.
199
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Se obtienen de hacer reaccionar un carbonilo con cloruro de trimetilsilano
(TMSCl) en medio básico, Et3N:
Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro
de trimetilsilano (TMSCl):
El uso de enoles e iones enolatos es clave en síntesis orgánica, y los
emplearemos frecuentemente en esté y en los capítulos siguientes, por lo que su
función y entendimiento deben quedar perfectamente claros, por lo tanto dedicare
varias páginas a la química de este tipo de compuestos, que iré retomando a su
debido momento.
Veamos ahora lo que nos atañe en este capitulo, cual es las desconexiones
1,3 de compuestos difuncionalizados.
9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados
La síntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente
desconexión:
El sintón catiónico puede ser un aldehído, cetona, ester o cloruro de acido
dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintón aniónico es un enol.
200
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9.4. Reacciones de autocondensación.
Las reacciones de autocondensación se dan cuando una molécula
reacciona consigo mismo, es decir cuando el enol o ion enolato reacciona con el
carbonilo de otra molécula de su misma especie. Esto se logra teniendo en
solución tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base
relativamente débil, como los alcóxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido
(pg. 199):
Supongamos que adicionamos una pequeña cantidad de hidróxido de sodio
acuoso al acetaldehído, el cual forma su ion enolato:
Como sabemos, la constante de equilibrio para esta reacción sería del
orden de 10-4, lo que implica que 1 de cada 10.000 moléculas estará en forma de
ion enolato y en solución, este ion estará rodeado por moléculas de acetaldehído
que no fueron enolizadas:
201
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Por lo tanto, el enolato atacara a otra molécula de acetaldehído y generara
su producto de autocondensación, el cual finalmente será protonado por el agua,
para producir mas base:
Formalmente el producto de reacción entre un enol y un carbonilo se le
conoce como aldol y la reacción que lo produce se le conoce como reacción
aldólica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo se
requiere de cantidades catalíticas.
Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un
nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en síntesis orgánica.
Las reacciones de autocondensación se presentan de igual manera con
cetonas, y frecuentemente se utiliza hidróxido de bario (Ba(OH)2) (insoluble en
solventes orgánicos) en lugar de hidróxido de sodio o potasio, ya que puede ser
eliminado fácilmente después de terminada la reacción:
El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la
concentración de está, produce reacciones de eliminación, generando el carbonilo
α,β-insaturado:
202
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El mecanismo que sigue esta reacción de eliminación se le conoce como
E1cB (eliminación unimolecular de la base conjugada):
Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminación
dependerá fundamentalmente de las condiciones de reacción. Bases fuertes, altas
temperaturas y tiempos prolongados de reacción favorecen el producto de
eliminación.
Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios ácidos y el
mecanismo implica la protonación de uno de los carbonilos, aumentando la
electrofilia del carbono:
203
Síntesis orgánica
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Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fácilmente en medio
ácido (capitulo 8).
Los esteres también sufren reacciones de autocondensación:
La síntesis comienza con la preparación del etoxido de sodio (pKa ~ 16), el
cual se obtiene fácilmente mezclando sodio metálico y etanol anhidro. Este
compuesto, junto con el éster genera un ion enolato, capaz de reaccionar con otra
molécula del mismo ester (autocondensación) para dar el compuesto 1,3difuncionalizado. Esta reacción en particular se le conoce como condensación de
Claisen, y formalmente produce un β-cetoester.
Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya
que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de
evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificación, es decir,
se intercambian los alcóxidos. Por ejemplo, si la anterior reacción se hace con
metóxido de sodio (MeONa) en lugar de etóxido de sodio, el producto de
autocondensación seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:
Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:
204
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O
O
O
Me
Me
H
enolización
Me
Me
Me
Me
Me
OH
O
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
solo enoliza aca
O
O
O
H
O
OH
enolización
Hasta el momento solo se han considerado reacciones de
autocondensación, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los
cuales uno actúa como nucleófilo y el otro como electrófilo. Este tipo de
reacciones se les conoce como condensaciones aldólicas cruzadas y desde el
punto de vista sintético son más interesantes que las autocondensaciones, porque
implican un mayor análisis químico.
Veamos el primer ejemplo:
De los dos compuestos, solo la cetona presenta protón en α, por lo tanto es
la única capaz de enolizar, asi que una vez forma el ion enolato este tendría dos
posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o con el aldehído. En
este caso la cetona no compite con el aldehído (mejor electrófilo) por lo que el
producto de reacción será una condensación aldólica cruzada.
Veamos otra posibilidad:
205
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En este caso, el único carbonilo enolizable es el del aldehído, pero una vez
se forma su ion enolato, presentara reacción de autondensación. La razón sigue
siendo la misma, el aldehído es mejor electrófilo que la cetona, además de que
esta presenta un alto impedimento estérico, por lo que en esta reacción no juega
ningún papel.
El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3
entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a
materiales de partida fácilmente asequibles.
Análisis retrosintético:
206
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Síntesis:
La síntesis resultó más sencilla de lo esperada, ya que la ciclización de 10
se dio bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto 1,3
dicetonico es decir no se necesito de otra base para impulsar el proceso de
ciclización.
En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas
cruzadas:
1. Cuando hay la presencia de dos carbonilos diferentes, solo uno de ellos
debe ser enolizable.
2. El carbonilo no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable.
Veamos una serie de compuestos no enolizables:
207
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Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el
producto es predecible. Pero qué pasa cuando se mezclan dos aldehídos
enolizables? Sin duda alguna es de esperar que se obtengan mezclas complejas
de productos, lo que carece de utilidad sintética.
Veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):
El compuesto A y D son productos de autocondensación (A del propanal y
D del 2-metil-butanal), mientras que B y C se obtienen por reacción aldólica
crazada entre el enolato del propanal y el 2-metil-butanal (B) y el enolato del 2metil-butanal y el propanal (D). Note que en C y D no generan los alquenos como
podría esperarse, esto se debe a la ausencia del protón en α al carbonilo del aldol,
lo que impide la deshidratación:
208
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Es de esperarse experimentalmente la favorabilidad hacia la obtención de
los compuestos A y B dado que las enonas (carbonilos α,β-insaturados) son desde
el punto de vista termodinámico, más favorecidos que las β-Hidroxicetonas, esto
simplemente por la posibilidad de resonar.
9.5. Control en las condensaciones carbonílicas.
Previamente (pg. 199-200) se discutió la síntesis de enolatos de litio y
silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel
protagónico en las reacciones aldólicas cruzadas, evitando la formación de
productos no deseados.
El éxito de la reacción aldólica cruzada depende de la cuidadosa selección
del enol. Los sílil enol éteres se comportan como verdaderos enoles, es decir no
son básicos aunque son menos reactivos, mientras que los enolatos de litio son
iones básicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado según las
circunstancias.
9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas.
Estos iones enolatos usualmente se obtienen con LDA a -78 oC,
temperaturas en la cual es relativamente estable por 1 ó 2 horas, gracias al enlace
fuerte O-Li.
El mecanismo es el siguiente:
Esta reacción es tan rápida y eficiente (constante de equilibrio del orden de
10 ) que no hay oportunidad de que el enolato una vez formado, reaccione con su
propio carbonilo, así que experimentalmente se adiciona el LDA y se espera entre
9
209
Síntesis orgánica
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15 minutos y 1 hora para adicionarse el otro carbonilo que efectuará la reacción
aldólica cruzada:
El estado de transición cíclico de 6 miembros claramente favorece las
reacciones aldolícas. Finalmente se produce un alcóxido de litio, el cual es
facilmente hidratado en el proceso de work-up. Esta reacción funciona bastante
bien, incluso con aldehídos enolizables:
Como vemos la reacción aldólica es útil para obtener carbonilos 1,3difuncionalizados.
9.5.2. Sílil enol éteres en reacciones aldólicas.
Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de
trimetilsilano (TMSCl) y una base débil que puede ser una amina terciaria (Et3N):
Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar,
lo que implica una baja reactividad, por lo tanto se requieren catalizadores como el
TiCl4 (más empleado) para poder acoplar el silil enol éter con un aldehído o
cetona.
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El TiCl4 actúa como acido lewis y mejora aun más el carácter electrofílico
del carbono carbonílico del aldehído o cetona para que sea atacado por el enolato
de silicio:
Mecanismo de reacción es el siguiente:
Esta estrategia se empleo en la síntesis del manicone, compuesto liberado
por las hormigas para señalar el camino hacia la comida:
9.5.3. Reacción de Knoevenagel
Esta antigua reacción (siglo XIX) sigue utilizándose hoy en día de manera
habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el
malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de
compuestos forman fácilmente su enolato (proton α “muy” acido), con la ventaja de
que no autocondensa, dado que sus carbonilos son malos electrófilos,
especialmente en el caso del malonato de dietilo (el más comercial de todos):
211
Síntesis orgánica
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Si se desea hacer la reacción aldólica cruzada simplemente se mezclan el
malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) el carbonilo (aldehído ó cetona) y una
base u ácido débil:
En este caso la amina es lo suficientemente básica (pKa = 10) como para
abstraer el proton α al malonato de dietilo (pKa = 13) o del acetoacetato de etilo
(pKa = 11) pero no como para enolizar al aldehído. El ácido carboxílico tiene una
acción dual, ya que puede actuar como buffer neutralizando el producto una vez
formado y también ayuda a evitar la enolización del aldehído.
Cuando se emplea el malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo siempre
el producto de reacción contiene una función éster, la cual puede ser eliminada
simplemente saponificándola (KOH, LiOH), hidrólizandola en medio acido para
generar un β-ceto-ácido que descarboxila espontáneamente:
O
CO2
O
O
i. KOH
ii. H+
CO2Et
CO2H
-ceto-ácido
CO2Et
CO2Et
i. KOH
ii. H+
CO2H
CO2
CO2H
CO2H
-ceto-ácido
En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-diácido en lugar del
malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de
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saponificación e hidrólisis. Se emplean bases un poco más fuertes como la piridina
(pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el ácido α,βinsaturado:
El mecanismo de reacción es el siguiente:
Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reacción es
una cetona α,β-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido
malónico) el producto de reacción es el ácido α,β-insaturado.
9.5.4. Reacción de Refortmatsky.
Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un éster con un
aldehído (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensación del
aldehído (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en
algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de
deshidratación:
213
Síntesis orgánica
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Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida
como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre
Zn metálico y el bromuro del éster:
Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no
reaccionar consigo mismo (no auto-condensan) y una vez formados reaccionan
bastante bien con aldehídos y cetonas. Por esta misma razón no tiene sentido
generar enolatos de zinc de aldehídos o cetonas, salvo que se requieran
productos de autocondensación.
9.5.5. Enoles de aldehídos.
Como vimos en la pagina 208 cuando se mezclan dos aldehídos que
puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de
autocondensación y de reacciones aldólicas cruzadas, obviamente sin interés
sintético.
Ahora bien, si lo que se desea es una reacción aldólica cruzada entre dos
aldehídos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero
sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehído para obtener el
producto aldólico:
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Síntesis orgánica
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Inicialmente se podría pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos
son tan reactivos que generan productos de autocondensación incluso a -78 oC,
por lo que en este caso se debe trabajar con los sílil enol éter, lo cuales no
presentan reacciones de autondensación:
Por lo tanto los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una
reacción aldólica cruzada entre aldehídos analizables. Veamos el siguiente
ejemplo:
Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal
(azul), al cual se le adiciona el 3-fenil-propanal (rojo) en presencia de TiCl4 como
catalizador.
Los sílil enol éter de aldehídos no son la única posibilidad de hacer
reacciones aldólicas cruzadas, existe también los aza-enolatos con este mismo
propósito (pg. 198). Estos compuestos se obtienen de hacer reaccionar un
aldehído con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual
reacciona con LDA para generar el aza-enolato:
215
Síntesis orgánica
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Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehídos y cetonas
para dar productos aldolicos:
Como conclusión, para reacciones aldólicas cruzadas en donde es
necesario que el enol de un aldehído reaccione con otro aldehído o cetona, sin
que se formen productos de autocondensación, es necesario emplear los sílil enol
éter o los aza-enolatos de litio.
9.5.6. Enoles de cetonas.
Las cetonas, a menos que sean simétricas, presentan una doble posibilidad
de enolización, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones α ácidos:
216
Síntesis orgánica
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Como se trato previamente, cuando se mezclan dos aldehídos enolizables
se pueden generar al menos 4 compuestos aldolícos (autocondensaciones y
reacciones aldólicas cruzadas) eso sin contar con los posibles isómeros
geométricos y estereoisómeros, ahora bien, trate de imaginar cuantos posibles
compuestos se podrían obtener cuando se hacen reaccionar dos cetonas no
simétricas…….es claro que se obtendría una “orgía” de compuestos sin interés
sintético.
El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por
el lado del metilo. Este enolato se forma mas rápido que el otro posible enolato,
por lo tanto se le conoce como enolato cinético y su formación se justifica por
tres razones:
1. Los protones del metilo (H1) son más ácidos que los protones alquilicos
(H2).
2. Hay mas protones en el metilo (CH3) que en el metileno (CH2) (3 vs. 2)
3. El grupo alquilo unido al metileno puede presentar algún impedimento
estérico para el ataque del LDA (voluminoso)
Veamos el siguiente ejemplo:
Como ya lo habíamos comentado, los enolato de litio son solo estables a 78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser transformados a los respectivos sílil
enol éter, los cuales son usualmente estables a temperatura ambiente:
Las reacciones aldólicas con cetonas pueden ser hechas tanto con el
enolato de litio como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal
componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:
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OH
O
3
1
gingerol
OCH3
OH
Análisis retrosintético:
Síntesis:
218
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Como previamente se determino, una base fuerte como el LDA genera el
enolato cinético a -78 oC, sin embargo con Me3SiCl y temperaturas más altas
(desde 0 °C) es posible obtener el enolato termodinámico (alqueno más sustituido,
H2), aunque es justo reconocer que estos enolatos son poco empleados en
reacciones aldolícas, ya que se caracterizan por tener una muy baja reactividad
como nucleófilos, debido fundamentalmente al alto impedimento estérico.
El siguiente ejemplo emplea el sílil enol éter termodinámico y el éxito de la
síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, compensando
la baja nucleofilia del sílil enol éter, de todos modos es necesario el catalizador de
titanio:
9.5.7. Reacción de Cannizzaro
El formaldehído o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldólicas
cruzadas, fundamentalmente por dos motivos: no es enolizable y es un súper
aldehído (el más reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva
a reaccionar más de una vez, generando productos no deseados. Veamos la
siguiente reacción aldólica entre el acetaldehído (rojo) y el formaldehído (azul):
La reacción comienza con la enolización del acetaldehído (entre los dos
aldehídos es el único enolizable) el cual reacciona con el formaldehído (mejor
electrófilo que el acetaldehído) generando un β-hidroxi-aldehído, compuesto que
está en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con otras dos
moléculas de formaldehido, para producir un aldehído trihidroxilado. Este aldehído
puede reaccionar con una cuarta molécula de formaldehído mediante la reacción
de Cannizzaro y formar un compuesto conocido como pentaeritritol (usado como
resinas alquidílicas y de ésteres de aceite de bogol, ésteres de ácidos grasos, en
la manufactura de retardantes de flama, recubrimientos de uretano, pinturas
estabilizadores de cloruro de polivinilo, olefinas antioxidantes, etc.):
219
Síntesis orgánica
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La reacción de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-redlucción,
ya que el aldehído del formaldehído termina oxidado al ion carboxilato (azu),
mientras que el aldehído del acetaldehído termina reducido al respectivo alcohol.
Esta reacción se presenta siempre que se trabaja con formaldehído.
9.5.8. La reacción de Munich
Para evitar la reacción de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehído
se recurre a la reacción de Munich, la cual emplea un aldehído o cetona
enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y
formaldehído en medio acido (HCl). La reacción comienza con la mezcla de
formaldehído, dimetilamina y acido clorhídrico diluido:
El carbono de la imina es un excelente electrófilo y reacciona con el
aldehído o cetona enolizado (nucleófilo) para formar una amina, usualmente
conocida como base de Manich:
220
Síntesis orgánica
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Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,βinsaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo
saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo
E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, con la ventaja de tener un mejor
grupo saliente:
Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son por norma
inestables y por ende no se recomienda su almacenamiento. Por lo tanto la
estrategia acá es producirlas y utilizarlas inmediatamente (comúnmente mediante
una reacción de adición tipo Michael 1,4, capitulo 13), pero si este no es el caso, lo
que se suele hacer es formar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en
lugar de dimetilamina (menos olorosas) que son lo suficientemente estables como
para ser guardadas en nevera por tiempos prolongados y una vez que se requiera
la enona, simplemente se cuaterniza y elimina.
9.5.9. Reacciones aldólicas intramoleculares.
Las reacciones aldólicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6
miembros fundamentalmente. Por lo tanto en moléculas con al menos dos
carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinéticos y termodinámicos), solo
reaccionaran aquellos que impliquen la formación de este tipo de anillos (5 o 6
miembros). Solo se necesita ácidos o bases débiles ya que las reacciones
intramoleculares son más rápidas que las intermoleculares:
221
Síntesis orgánica
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La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos
producirá un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es
quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son
posibles 4 enolatos:
Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos
de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con
un 90% de rendimiento:
El enolato en verde también tendría la posibilidad de generar un anillo de 6
miembros:
Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molécula no puede
deshidratarse debido a que se generaría una enona no planar (carbonos en negro)
demasiada tensionada.
222
Síntesis orgánica
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Por lo tanto, y para este caso, solo es posible la formación de un solo
compuesto.
Veamos otro ejemplo de reacciones aldólicas intramoleculares con cetonas
asimétricas:
Teóricamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion
carboxilato no se formaría dada la baja acidez del protón α a este, comparada con
los protones α a las 2 cetonas. De los 4 enolatos restantes, los señalados en azul
generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde
producen anillos de 5 miembros:
El enolato cinético (verde) formaría el siguiente compuesto:
Mientras que el enolato termodinámico (azul) produce el siguiente
compuesto:
223
Síntesis orgánica
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Si bien, ambas rutas formarían anillos de 5 miembros, existen dos razones
que justifican el porque solo se formo el segundo compuesto: la primera tiene que
ver con las condiciones de reacción, las cuales favorecen el enolato
termodinámico y no el cinético como podría pensarse inicialmente y la segunda es
la formación de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido).
Para resumir acerca de las reacciones aldólicas intramoleculares: se
favorecen la formación de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar
generando el alqueno mas sustituido.
Resumen de la reacciones aldólicas:
TIPO DE REACCION
CONDICIONES
Autocondensación de NaOH 2%, etanol
aldehídos
acuoso
EJEMPLO
Autocondensación de HCl,
Al(OR)3,
cetonas
NaOH o KOH
Condensación
cruzada entre una
cetona enolizable y un
aldehído no enolizable
Condensación
cruzada entre una arilmetil-cetona
y
un
aldehído no enolizable
Reacciones
de
ciclización
KOH,
Na2CO3,
H2SO4
NaOH,
HCl o
HCl o NaOH diluido
NaOH 2% etanol
acuoso o HCl o
H2SO4
CHO
CHO
CHO
X = C, N, O, S
X
X
Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizás la
única diferencia es que se necesitan bases o ácidos débiles, capaces de formar
completamente el enol o enolato
1,3-dicarbonilos
Ácido malónico
CONDICIONES
Piperidina, DMSO
Ester malónico
AcO-NH4+
EJEMPLO
224
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
acetoacetatos
Piperidina, EtOH, rt
nitrocompuestos
NaOH, H2O
Reacciones aldólicas directas
Enol especifico
Enolato de litio
Sílil enol éter
CONDICIONES
1. LDA, THF, -78 oC.
2. aldehido
3. NH4Cl, H2O
EJEMPLO
TiCl4, CH2Cl2, -78 oC
enamina
N
H
, calor
Aza-enolato
1. RNH2
2. LDA
3. Cetona
4. H2SO4 diluido
Enolato de Zinc
1. Zn
2. aldehído o cetona
La extensión de este capitulo indica la importancia de las reacciones
aldólicas que junto con los organometálicos son quizás unas de las reacciones
mas importantes en síntesis orgánica y el completo entendimiento de las mismas
será clave en los capítulos siguientes.
225
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 1: Síntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la síntesis
de alcaloides indólicos tipo aspidospermina.
Análisis retrosintético:
COOEt
OH
COOEt
acetal
O
O
COOEt
IGF
O
O
13
O
O
COOEt
H
H
1,3-diCO
1,5-diCO
O
COOEt
1,3-diCO
+
16
O
O
COOEt
+
H
OEt
El compuesto 13 se puede obtener por cetalización de la enona 14. La
desconexión del sistema carbonílico α,β–insaturado del compuesto 14
conduce al cetoaldehido 15. La desconexión del sistema 1,5-dicarbonilico
genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta
al butirato de etilo.
226
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de
etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la
metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica
intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente
se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para
dar el compuesto 13.
Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, éter; b) metil vinil cetona,
t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol,
PPTS, benceno, reflujo.
Problema 2: síntesis del compuesto 18, intermedio en la preparación del
olivetol 17.
La elucidación estructural completa de algunos componentes de la
marihuana, con una potente actividad analgésica, ha incrementado el
interés en la síntesis de este tipo de compuestos. La obtención depende en
gran medida de la posibilidad de conseguir el intermedio sintético olivetol (5n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el
olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenación-desprotección.
Análisis retrosintético:
227
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilación de la
forma enólica de la dicetona 19. La relación 1,3-dicarbonilica de este
compuesto permite la desconexión al cetoéster 20, que a su vez se
desconecta a la cetona α,β-insaturada 21, aprovechando su relación 1,5dicarbonílica. El compuesto 21 es el producto formal de condensación
aldólica entre la acetona y el aldehído 22.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b)
malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%,
reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH,
temp. amb.; f) piridina. HClO4.
La síntesis de la cetona α,β-insaturada 21 se efectuó mediante la
reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (capitulo 8) entre el anión del fosfonato
(EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehído 22. La adición conjugada del malonato de
dimetilo a la cetona insaturada 21 generó la dicetona 24 a través del
intermedio aciclico 23. La saponificación del compuesto 24 seguida de
228
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
descarboxilación del β-cetoácido generado llevó a la dicetona 19. La Oalquilación de la forma enólica de 19 se efectuó por reacción con MeOH en
presencia de HBr. La aromatización del compuesto 18 por reacción con CuBr2
en MeOH provocó también la eterificación del hidroxilo proporcionando el
compuesto 25, que finalmente se desmetiló por reacción con HClO4 en
piridina proporcionando el olívelol 17.
Problema 3: Síntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen
natural cuya estructura se muestra a continuación.
ar-turmerona 26
Análisis retrosintético:
La adición de un grupo hidroxilo en la posición bencílica del compuesto
26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensación aldólica, a
las cetonas 28 y 29.
Síntesis:
La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del
óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3.
El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el
cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl
y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada
229
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32.
Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF
generó la ar-turmerona 26.
Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c)
Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb.
Problema 4: síntesis del compuesto 33 y del compuesto bicíclico 34,
intermedios sintéticos empleados en la preparación del alcaloide gelsemina,
compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido
aislado de Gelsemium sempervirens.
Análisis retrosintético:
230
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La desconexión del enlace C-O del sistema acetálico conduce al
hidroxiéster 103. Mediante una IGF el éster 103 se puede convertir en el
diéster 104. Este compuesto presenta una relación 1.5-dicarbonilica pero la
presencia del doble enlace y la situación de los grupos éster en el anillo
ciclopentánico no permite su desconexión en este punto. Sin embargo, una
interconversión del grupo funcional transforma el diéster 104 en la
ciclopentanona 105, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión
según se indica en el esquema retrosintético. El compuesto resultante de la
desconexión es el triéster 106 que finalmente, se podría obtener mediante una
síntesis malónica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente
sintético.
Síntesis:
231
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2;
e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno.
La síntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110
como equivalente sintético del fragmento 108 que surge en el análisis
retrosintético. El anión del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo
ciclopropánico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la
ciclación tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:
La reducción quimioselectiva del carbonilo cetónico con NaBH4 seguida de
mesilación del hidroxilo resultante y eliminación del mesilato con DBU generó el
diéster insaturado 112. La reducción selectiva del grupo ester no conjugado se
efectuó de un modo indirecto: la reducción del compuesto 112 con LiAlH4 llevó al
232
Síntesis orgánica
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diol 113 y a continuación la oxidación quimioselectiva del hidroxilo alílico con
MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.
La oxidación quimioselectiva de la función aldehído se llevó a cabo
empleando un método desarrollado por E.J. Corey (químico norteamericano,
cuyo trabajo en teoría y metodología de la síntesis orgánica le mereció el
premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehídos
α,β-insaturados en esteres metílicos mediante la reacción con NaCN y MnO2
en ácido acético y MeOH. El hidroxiéster resultante, mediante la reacción con
etil vinil éter en presencia de NBS proporcionó el bromoacetal 101.
Finalmente, la conversión del compuesto 101 en el compuesto bicíclico
102 se consiguió mediante una reacción de ciclación radicalaria empleando
Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso
radicalario.
Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena
con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los
radicales a partir de átomos o especies neutras. La segunda etapa,
denominada etapa de propagación, implica la reacción en cadena de los
radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa,
denominada de terminación, los radicales se destruyen mediante reacciones
de acoplamiento radical-radical, desproporcionación. etc.
El mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria intramolecular es
el siguiente:
Iniciación:
Propagación:
233
Síntesis orgánica
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En la reacción radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie
radicalaria 115 por termólisis o fotólisis del azonitrilo y, a continuación, la
reacción de este radical con el hidruro de estaño genera el radical tributilestaño
y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagación el radical tributilestaño
reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a
continuación, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la
especie radicalaria bicíclica 117. Este radical se reduce por reacción con
Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestaño
que inicia de nuevo el ciclo radicalario.
Problema 5: Síntesis de! compuesto bicíclico 129, que se ha preparado en una
aproximación sintética al sistema cíclico de taxanos 128 que aparece
representado a continuación.
234
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que
mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno
132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición
conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón
nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de
la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona,
al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.
O
O
C-O
O
O
O
éster
IGF
OH
COOH oxidación
O
130
129
HO
O
OH
IGF
adición
O
COOH conjugada
COOH
131
132
CH3X
+
Met
+
137
O
O
133
+
O
COOH
135
136
134
La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenación
catalizada por ácido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de
esta reacción al final del problema). La adición conjugada del bromuro de
3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136,
seguida de captura in situ del enolato metálico con Mel proporcionó el
compuesto 135 que se deshidrogenó de nuevo por reacción con DDQ para
generar el compuesto 133.
La introducción de la cadena de ácido butanoico se efectuó
indirectamente por adición conjugada del reactivo de Grignard derivado del
2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalización del doble
enlace en el compuesto 139, se consiguió mediante epoxidación con MCPBA
seguida de apertura del anillo oxiránico con LiCl y AcOH para generar la
clorhidrina 140.
235
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La elección de una clorhidrina como funcionalización del doble enlace, en
vez del glicol, tiene su explicación en la subsiguiente etapa oxidativa. La
clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidación del
hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidación del hidroxilo secundario en
presencia del primario requiere etapas de protección y desprotección que
disminuyen la eficiencia de la síntesis. Además, la oxidación del hidroxilo
secundario con CrO3 y H2SO4 provocó la desprotección del acetal y la oxidación
del aldehído generado, proporcionando el ácido carboxílico 141. Finalmente, la
lactonización se consiguió calentando el cloroácido 141 en DMSO en presencia
de NaOH acuosa a 100°C.
Síntesis:
Reactivos
y
condiciones:
a)
DDQ,
TsOH,
1,4-dioxano;
b)
i.
o
CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, éter, - 40 C, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH,
1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, 78°C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH
o
(ac), DMSO, 100 C.
El mecanismo de la reacción de deshidrogenación de enonas con DDQ implica la
transferencia de hidruro desde la forma enólica de la correspondiente enona (en este
caso desde la forma enólica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ.
Finalmente, la dienona protonada cede un protón al medio generando la dienona neutra.
236
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1. Protonación de la DDQ:
2. Transferencia de hidruro a la forma protónica de la DDQ:
3. Generación de la dienona neutra:
Problema 6. Síntesis del compuesto 152, intermedio sintético empleado en la
preparación de la ptaquilosina.
La ptaquilosina es un aglicón de la ptaquilisida, un compuesto
carcinogénico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones básicas o
neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que actúa
como agente alquilante de aminoácidos, nucleósidos y nucleótidos y que causa la
escisión de las cadenas de ADN.
237
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
El compuesto bicíclico 152 puede obtenerse mediante alquilación
intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del
alcohol protegido 154. La desconexión del sistema de cetona α,β-insaturada
conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de
olefinas terminales por diversos métodos sintéticos: hidratación-oxidación,
reacción de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonílico 155 se podría
preparar a partir del dieno 156. La reconexión de las cadenas oxigenadas del
intermedio 156 conduce a la α,α-dialquil lactona 157 que se puede
desconectar a la δ-valerolactona.
Síntesis:
La dialquilación de la δ-valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA
como base, proporcionó la dialil lactona 157. La reducción del anillo lactónico
con LiAlH4 generó un diol que se protegió como t-butildimetilsililéter para
proporcionar el compuesto 156. Las metil cetonas pueden obtenerse
directamente a partir de olefinas terminales utilizando el método de Wacker.
238
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75°C. ii. CH2=CHCH2Br, 5°C; b) i. LiAlH4,
THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF,
H2O, 50°C; d) i. K2CO3 MeOH, 50°C; ii. TsCl, piridina. 0°C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e)
LDA, HMPA. THF.
El mecanismo de la reacción de Wacker muestra la formación de un
complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleofílico del ion hidróxido para dar
el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se
descompone dando la metilcetona y Pd° que se reoxida a PdCl2 por acción del
CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo catalítico.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La aplicación del método de Wacker a la diolefina 156 proporcionó la
dicetona 155, produciéndose también la desprotección de uno de los grupos
sililéter debido al HCl que se genera en el seno de la reacción. La condensación
aldólica intramolecular del compuesto 155, seguida de conversión del hidroxilo
primario libre en bromuro, lo que generó el compuesto 154. Finalmente, el
enolato cinético de este compuesto provocó el desplazamiento intramolecular
del bromuro para proporcionar el compuesto bicíclico 152.
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