1 Puntos principales a tratar: •¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? •Naturaleza de la variación continua •Poligenes y loci de caracteres cuantitativos •Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua •Heredabilidad y familiaridad •Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una carácter cuantitativo •Heredabilidad en sentido amplio y restringido •Herencia cuantitativa en el hombre: la frontera de la genética en el siglo XXI 2 Variación fenotípica cuantitativa 3 ¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? •Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y no sigue una patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo •Variación continua (altura, peso, temperamento, C.I., tasa metabólica, producción lechera,...) •Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila, vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces...) •Para describir su variación se utilizan métodos estadísticos tales com la media y la varianza •Son caracteres de gran importancia •Agrícola y ganadera •Médica y social El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa 4 Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa) Distribución de la altura de varones adultos de Boston Caracteres cualitativos mendelianos 5 Variación cuantitativa: continua o discreta Carácter cuantitativo continuo Caracteres cuantitativos discreto 6 Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East, 1913) Peter J. Russell, iGenetics: Copyright © Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings. 7 Variación mendeliana vs cuantitativa P Frecuencia Planta guisante Enanas X altas Frecuencia Altura planta F1 F1 X F1 = F1 X F1 Longitud de la mazorca Altura planta Frecuencia Cortas X largas Longitud de la mazorca Altas X altas F2 Maíz Altas 3/4 Gama completa Enanas 1/4 Altura planta 8 Longitud de la mazorca Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa •¿Qué parte de la variación fenotípica de un carácter cuantitativo se debe a diferencias genética entre los individuos y qué parte a diferencias en el ambiente? •¿Qué parte de la variación fenotípica puede ser seleccionada por un mejorador o por la selección natural? •¿Cuántos genes o loci influyen sobre el carácter? •¿Cómo se distribuyen los loci por el genoma? •¿Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí? 9 Variación ambiental aa Plantas enanas Frecuencia Sin variación ambiental aa AA Altura planta AA Plantas altas Alguna variación ambiental aa AA Altura planta Mucha variación ambiental aa AA Altura planta 10 La disputa histórica entre Biométricos vs mendelianos •Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900) •Se creyó por mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. ¿Cuál era la naturaleza de la variación importante para la evolución? Biométricos (caracteres cuantitativos) y mendelianos (caracteres cualitativos). •1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana. 11 •Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2. ¿Cómo explicarlo? Rojo Hipótesis más simple P Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia X Blanco AA aa Color intermedio F1 Aa F2 Rojo : Intermedio : Blanco AA Aa aa 1: 2: 1 12 Supongamos control del carácter por dos genes idénticos con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo) P Rojo X AABB F1 F2 Blanco aabb Color intermedio (Rojo medio) AaBb Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco AABB 1 AaBB AABb : 4 : AaBb AAbb aaBB 6 Aabb aabb aaBb : 4 : 13 1 Mismo supuesto anterior pero con tres genes Rojo X AABBCC P F1 Blanco aabbcc Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) AaBbCc •Fenotipo AaBbCc F2 Rojo ------------------------> Blanco •Número alelos que dan color 6:5: 4: 3: 2 :1:0 •Proporción 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos son aditivos 14 Un par de genes (A1 A2 X A1 A2 ) Tres clases fenotípicas Dos pares de genes (A1 A2 B1 B2 X A1 A2 B1 B2 ) Cinco clases fenotípicas Tres pares de genes Siete clases fenotípicas Cinco pares de genes Once clases fenotípicas 21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos + Diez pares de genes Con variación ambiental Rojo o caso límite Blanco Color 15 Modelo de poligenes o loci cuantitativos: el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número de genes de efecto pequeño (poligenes) que añaden valores + al carácter. Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) los genotipos irán de 10 alelos más a 10 alelos 0 +++++ +++++ +++++ 00000 00000 00000 Ejemplos: Dos genes con dos alelos cada uno (A a y B b) y con acción aditiva de modo que A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter. Hay cinco clases fenotípicas en proporciones 1:4:6:4:1 Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces, el genotipo AaBb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB = 18. 17 Generalización del modelo aditivo 1 locus 2 (A,a) Gametos distintos producidos por el multihíbrido en la F1 Número de genotipos distintos en la F2 2 loci 3 loci n loci 4 8 2n (AB, Ab, aB, ab) (ABC,Abc,... ...,abc) 3 9 27 3n (AA,Aa,aa) (AABB, AABb, (AABBCC,... Aabb,AaBb,... ...,aabb) ...,aabbcc) Número de fenotipos distintos en la F2 3 Proporción de la F2 con un fenotipo extremo como el de una de las líneas parentales 1/4 5 1/16 7 2n+1 1/64 1/4n (AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc) Proporción fenotípica de la F2 1:2:1 1:4:6:4:1 1:6:15:20:15:6:1 (1A+1a)2n 18 La distribución aproximadamente normal de muchos caracteres cuantitativos puede fundamentarse en el teorema central del límite, que dice que la distribución de la suma aleatoria de muchos pequeños efectos se aproxima asintóticamente a una distribución normal, “a singularly beautiful law” (F. Galton). 19 Demostración intuitiva del Teorema Central del Límite Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx) Cuando una bola topa con un palito tiene una probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la izquierda (sería análogo a la segregación de uno u otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada palito que se encuentra la bola al caer es un gen cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)). Ver animación aquí 20 ¡Sólo existe la estadística! El hombre racional es el hombre estadístico. ¿Será un niño guapo o feo? ¿Sentirá amor por la música? Sobre todo esto decide un juego de dados. La estadística está presente en el momento de nuestra concepción, es ella quien sortea los conglomerados de genes que crean nuestros cuerpos, ella rifa nuestra muerte. De un encuentro con la mujer que amaré, de mi longevidad, de todo decide la distribución estadística normal... La Historia, a su vez, es el cumplimiento de unos movimientos brownianos, una danza estadística de fragmentos que no dejan de soñar en un mundo temporal diferente. Stanislaw Lem 21 aabbcc AABBCC P F1 AaBbCc Frecuencia en % F2 20 15 6 1 15 6 1 22 Distribución de la altura de varones adultos de Boston 24 La distribución normal Dos parámetros determinan la forma de la distribución: •la media, y •la desviación típica (raíz cuadrada de la varianza 2 = [(x-)2]/n) 1 f ( x) e 2 1 x 2 ( ) 2 Función de densidad •A y B difieren en sus medias (4 y 8) •B y C difieren en sus desviaciones típicas (1 y 0,5) http://www.evotutor.org/ Statistics/St1A.html 25 Muestreo de una distribución normal 26 Relación entre dos variables cuantitativas: correlación Longitud de cola y el cuerpo de 18 individuos de la serpiente Longitud del 1er y 2o molar inferior de un mamífero extinto Lampropeltis polyzona Número de escalas caudales y longitud de la cola en las mismas 18 serpientes de arriba rx , y Correl ( x, y ) Cov( x, y ) var( x) var( y ) ( x x )( y y ) n http://www.evotutor.org /Statistics/St2A.html 27 Relación entre dos variables cuantitativas: regresión y bx a Regresión entre la longitud alar de individuos de Drosophila y la media de la misma longitud en sus padres. Los valores se han normalizado como desviaciones de los valores medios 28 Heredabilidad de un carácter aa Aa AA Maa MAa MAA Distribución fenotípica de la población en su conjunto Valor fenotípico •Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable 29 Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo Generación parental Media Cruce entre individuos con valores fenotípicos extremos (mismo ambiente) Heredable No heredable 30 Componente genético y ambiental de la heredabilidad de un carácter El valor fenotípico de un carácter en un individuo de la población depende de su genotipo y de su ambiente z: valor fenotípico de un individuo g: efecto medio del genotipo e: efecto del ambiente aa Aa AA Maa MAA MAa z=g+e Varianza fenotípica en la población: Var (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g,e) Si 2 Cov (g,e) = 0 (se pueden conseguir experimentalmente), entonces Var (z) = Var (g) + Var (e) ó 2z = 2g + 2e 31 Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo •Heredabilidad en sentido amplio H2 = Var (g) / Var (z) = 2g / 2z 0 H2 1 •Heredabilidad en sentido restringido x: efecto medio del genotipo a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo g=a+d h2 = Var (a) / Var (z) = 2a / 2z 0 h2 1 h2 H2 32 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (1) •Respuesta a la selección artifical Experimento de selección para aumentar o disminuir la longitud del ala en diversas poblaciones de Drosophia subobscura. (Datos de Prevosti 1967) Antoni Prevosti 33 Respuesta a la selección artifical h2r = heredabilidad realizada y = Media fenotípica en la población parental y0 = Media fenotípica en la descendencia yp = Media fenotípica de los individuos seleccionados Y0 - Y = h2r = Yp - Y Respuesta Diferencial de selección 34 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (2) Eliminación de uno de los dos componentes de la varianza fenotípica •Genético: se usan genotipos idénticos Ejemplo longitud tórax en Drosophila melanogaster (Datos de Robertson 1957). Población Varianza Teórica Observada Apareamiento al azar (F2) Genotipos uniformes (F1) Var(z)=Var(g) + Var(e) Var(e) 0,366 0,186 Var(g) = Var(z) - Var(e) = 0,366 - 0,186 = 0,180 •Ambiental: Crecimiento bajo las mismas condiciones ambientales Se obtiene Var(g) directamente 35 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (3) •Estima de componentes genéticos por correlación o regresión fenotípica entre parientes Correlación fenotípica observada HN = Correlación genética esperada Ejemplo: Se estudia la correlación de los valores que toma el carácter número de crestas de las huellas digitales en gemelos dicigóticos. rfenotípica observada en gemelos dicigóticos = 0,48 rgenética esperada en gemelos dicigóticos = 0,50 HN = 0,48 / 0,50 = 0,96. La heredabilidad es muy alta, del 96% 36 Métodos para el recuento y cartografía de loci cuantitativos (QTLs) •Cruce de líneas seleccionadas artificialmente •Ejemplo: resistencia al DDT en Drosophila melanogaster. Se demuestra que hay genes que contribuyen a la resistencia en todos los cromosomas •Estudios de asociación genotipofenotipo (nueva frontera genética) •Líneas divergentes para distintos marcadores moleculares. Si hay muchos marcadores polimórficos (como secuencias microsatélites o SNPs), se incrementa la probabilidad de detectar QTLs ligados. •Estudios asociación a lo largo del genoma (Genome Wide Association Studies) 37 Estudios de asociación a escala genómica Genome Wide Association (GWA) Studies Base de datos de la diversidad genética y fenotípica en humanos 38 Espacio genotípico y fenotípico 39 Heredabilidad en humanos •Distribución de la F2 de cruzamientos que se dan de forma natural •Ejemplo, color de la piel Picture: Jodie Andrews Source: News Limited •Estudio de gemelos •Limitaciones: •Muestras pequeñas •Aleatoriedad ambiente (ambiente intrauterino común,...) •Estudio de adopciones 40 Concordancia de caracteres en estudios de gemelos Color del pelo Color de los ojos Presión sanguínea Lateralidad (diestro o zurdo) Sarampión Pie zambo Tuberculosis Cáncer de mama Esquizofrenia Síndrome de Down Espina bífida Psicosis maniacodepresiva Gemelos idénticos (monocigóticos) Gemelos fraternos (dicigóticos) 89 99,6 63 79 22 28 36 77 95 23 53 6 80 89 72 80 7 2 22 3 13 7 33 20 41 Estimas de heredabilidad (H2) en algunos caracteres y transtornos humanos Carácter Heredabilidad Esquizofrenia 0,85 Diabetes mellitus Aparición temprana Aparición tardía Asma 0,35 0,70 0,80 Labio leporino 0,76 Cardiopatía (congénita) 0,35 Úlcera péptica 0,37 Depresión 0,45 Estatura 1,00 42 Links de interés Introduction to Quantitative Genetics Recursos de Genética cuantitiva - Quantitative Genetics Resources Quincunx (simulación) El teorema central del límite en acción Genome Wide Association (GWA) Studies