enteritis linfoplasmocitaria

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Y DIARREA QUE RESPONDE A ANTIBIÓTICOS
Ángel Sainz Rodríguez
Hospital Clínico Veterinario
Departamento de Medicina y Cirugía Animal
Facultad de Veterinaria
Universidad Complutense de Madrid
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD)
La diarrea crónica en el perro supone un reto diagnóstico, dadas las múltiples etiologías
que puede tener. Entre ellas, destaca una enfermedad idiopática, cada vez más diagnosticada: la
enfermedad inflamatoria intestinal. No obstante, su incidencia de presentación probablemente no
es tan alta, si se compara con el resto de causas de diarrea en el perro.
En la actualidad, la enfermedad inflamatoria intestinal se considera un proceso
inflamatorio crónico, de carácter idiopático que afecta a diferentes tramos del aparato digestivo.
Concretamente, en el intestino delgado y, en función de la celularidad predominante en la lámina
propia de la mucosa intestinal, se distinguen los siguientes tipos: enteritis linfoplasmocitaria,
enteritis eosinofílica y enteritis granulomatosa. En el caso de las colitis, se distinguen colitis
linfoplasmocitaria, colitis eosinofílica, colitis granulomatosa y colitis ulcerosa-histiocítica.
La enterocolitis linfoplasmocitaria se caracteriza por un infiltrado inflamatorio en lámina
propia de linfocitos y células plasmáticas; la enterocolitis eosinofílica por un infiltrado de
eosinófilos; la enteritis granulomatosa por formaciones granulomatosas de células epiteliales y la
linfangiectasia intestinal se caracteriza por alteraciones vasculares de edema y de dilatación de
vasos linfáticos. Algunos autores también incluyen a la linfangiectasia intestinal dentro del
complejo IBD, ya que es muy habitual que muchos de estos procesos cursen con linfagiectasia.
Etiopatogenia
La etiología del IBD es, hasta el momento, desconocida, si bien se han propuesto
diferentes hipótesis respecto a las causas de estas enfermedades.
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En la actualidad se sugiere que existe una respuesta inmunitaria exacerbada o incorrecta
ante una variedad de antígenos, incluidos bacterias propias de la flora bacteriana, componentes
de la dieta o incluso contenidos propios del aparato digestivo en contacto con la mucosa
intestinal. Esta alteración en la regulación de la respuesta inmunitaria local del aparato digestivo
puede deberse a un aumento de la exposición de los antígenos por una alteración de la
permeabilidad intestinal. Se sugiere la existencia de un defecto en la supresión de la función del
tejido linfoide asociado al intestino, dando lugar a un acumulo de células inflamatorias. Este
infiltrado inflamatorio origina la lesión de la mucosa, dando lugar a una absorción adicional de
antígenos y sustancias proinflamatorias que acaban por cronificar el proceso. Basándose en esta
hipótesis, numerosos autores proponen los tratamientos inmunosupresores como una terapia
eficaz en estas enfermedades.
Debido a este proceso inflamatorio crónico de la mucosa intestinal se van a producir
alteraciones tanto en la absorción como en el peristaltismo. Ello puede conducir a alteraciones en
la microbiota intestinal, factor al que cada vez se le está dando más importancia.
Cuadro clínico
El IBD se caracteriza por la presencia de signos clínicos muy variados, destacando entre
ellos la diarrea. Cuando el tramo afectado es el intestino delgado, la diarrea es típica de este
tramo, con heces muy voluminosas, con color habitualmente claro (mostaza), con esteatorrea y
con alimentos sin digerir en las heces. El número de deposiciones suele ser normal o estar
ligeramente aumentado. No suele observarse sangre ni moco en las heces, ni tenesmo ni
disquecia. Suelen ser animales con aumento en los borborigmos intestinales y en la frecuencia de
las flatulencias.
Cuando el tramo afectado es el intestino grueso, suele haber sangre fresca y moco en las
heces, con tenesmo, disquecia y urgencia en la defecación y con un aumento en el número de las
deposiciones (a veces, más de 10 deposiciones al día). La presencia de sangre en heces no
diarreicas es más sugerente de neoplasia de intestino grueso, si bien en estos casos también
puede presentarse un cuadro de diarrea de intestino grueso. Por lo demás, las heces suelen tener
un color normal, sin esteatorrea y sin restos de alimentos sin digerir y sin un aumento en las
flatulencias o en los borborigmos intestinales.
Aunque el apetito pueda estar aumentado, suele ser habitual la pérdida de peso debido a
la existencia de un síndrome de malabsorción, especialmente en enteritis crónicas.
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También cuando el tramo más afectado es el intestino delgado, es habitual encontrar
vómitos, habitualmente biliosos y con estómago vacío. Estos vómitos se suelen producir como
consecuencia de reflujo duodenal hacia el antro pilórico, provocado como consecuencia de una
incompetencia pilórica secundaria al proceso inflamatorio crónico de intestino delgado. El
reflujo duodenal contiene bilis, así como jugo pancreático y secreciones duodenales, que a nivel
del antro pilórico disuelve la capa de moco gástrico protector, provocando así procesos
inflamatorios sobre la mucosa. Además, este contenido duodenal en el estómago tiene efecto
alcalinizante sobre el antro pilórico dando lugar a hipomotilidad antral (con retardo en el vaciado
gástrico) e hipersecreción de gastrina (y por tanto hipersecreción de ClH por estímulo de los
quimioreceptores antrales). Por tanto, la unión de estos fenómenos (destrucción de la capa de
moco protector, la hipomotilidad del antro pilórico y la hipersecreción de ClH) son los
fenómenos que van a dar lugar a que se desarrolle una gastritis crónica antral, y
consecuentemente los vómitos. Además, muchos animales presentan también un infiltrado
inflamatorio a nivel gástrico en ausencia de reflujo.
Pese a que el signo clínico más sugerente de IBD es la diarrea crónica, en la especie
felina, es muy habitual encontrar gatos con IBD en los que el signo clínico fundamental es el
vómito y la pérdida de peso.
En casos graves que presentan una enteropatía con pérdida de proteínas, se pueden
detectar tanto ascitis como edemas periféricos, especialmente en extremidades.
En otras ocasiones estas enfermedades pueden presentar episodios de dolor abdominal
crónico intermitente. Este dolor puede expresarse de múltiples modos, siendo frecuente la
adopción de posiciones antiálicas como el encorvamiento del dorso o la posición de rezo o
esfinge (praying position). Otras veces, el animal puede mostrar cuadros en forma de ataques de
larga duración, sin pérdida de consciencia ni relajación de esfínteres, que incluso pueden
confundirse con ataques epileptiformes y que pueden acabar con un vómito.
Aunque es mucho menos habitual, se han descrito casos en los que la única
sintomatología era la presencia de anemia ferropénica por pérdida crónica de sangre en heces, en
animales sin vómitos ni diarrea.
Diagnóstico
El diagnóstico del IBD se basa en la realización de un protocolo de diagnósticos
diferenciales previos, sin resultados concluyentes, unido a la realización de una biopsia intestinal
que muestre un infiltrado inflamatorio compatible con lo descrito previamente.
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Con respecto al protocolo de diagnósticos diferenciales, en un caso de diarrea crónica
vómitos crónicos, al menos debería realizarse una anamnesis completa y una exploración física
(para descartar errores dietéticos y signos de otras enfermedades sistémicas), analítica sanguínea
completa (para descartar múltiples enfermedades sistémicas y diferentes endocrinopatías), un
análisis coprológico seriado (y, en ocasiones, una desparasitación), un estudio de funcionalidad
pancreática (TLI) y, dependiendo del caso, un estudio de diagnóstico por imagen
(radiología/ecografía), antes de decidir tomar una biopsia intestinal. Dada la habitual respuesta
clínica en múltiples casos a dieta o a antibióticos, empíricamente cada vez se recomienda más el
empleo de ensayos terapéuticos en esa línea, antes de llevar a cabo una biopsia del aparato
digestivo.
Una vez llevado a cabo ese protocolo, el diagnóstico de IBD debería basarse en la toma
de biopsias del aparato digestivo. En el caso del intestino grueso, la accesibilidad a la lesión
suele ser sencilla empleando la endoscopia, por lo que ésta suele ser la técnica de elección en la
mayoría de los casos. En el caso de intestino delgado, se puede optar por la endoscopia o la
biopsia excisional, dependiendo del caso. La gastroduodenoscopia en un IBD revela la existencia
de un proceso inflamatorio crónico en intestino delgado, con mucosa irregular, engrosada y
congestiva, a veces, con erosiones o úlceras. Este hallazgo endoscópico es constante en estas
enfermedades idiopáticas intestinales, pero también puede estar presente en otras muchas
patologías. La consistencia de las biopsias puede ser friable en procesos graves. Es también
habitual encontrar lesiones endoscópicas a nivel del antro pilórico, fundamentalmente en
aquellos pacientes que presentan reflujo duodenogástrico (pacientes que muy frecuentemente
presentan vómitos).
El manejo de las biopsias por el endoscopista, el procesado de las mismas y el estudio
anatomopatológico de las muestras biopsiadas es fundamental a la hora del diagnóstico. Un
simple mal procesado de las muestras puede impedir llegar a un diagnóstico. En los últimos años
se ha constatado la dificultad de diferenciar enfermedad inflamatoria intestinal de linfoma,
especialmente en la especie felina, así como la existencia de diferencias inter-observador en el
diagnóstico de biopsias intestinales. Estas dificultades se han intentado superar con la
publicación de consensos diagnósticos tanto desde un punto de vista endoscópico como
histopatológico, si bien aún quedan muchos pasos que dar.
Muy probablemente, la fácil disponibilidad de las técnicas diagnósticas (en particular, la
endoscopia) en los últimos años ha dado lugar a un sobre-diagnóstico del IBD, especialmente en
animales por debajo del año de edad, en las que esta enfermedad se diagnostica
excepcionalmente.
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Tratamiento
El tratamiento del IBD debe incluir un tratamiento médico y uno dietético. Éste último es
tan importante como el primero y es, muchas veces, la causa de un fracaso terapéutico. El
tratamiento dietético debe ir enfocado a la utilización de dietas de alta digestibilidad, bajas en
grasa y bajas en fibra, para así reducir al máximo la presión osmótica de la luz intestinal y
acelerar el vaciado gástrico. Además, la relación ácidos grasos omega-6:omega-3 en una
proporción que oscila entre 5:1 y 10:1 suele indicarse como la idónea para este grupo de
enfermedades. La existencia de linfangiectasia intestinal suele hacer recomendable el empleo de
dietas ultra-bajas en grasa.
La administración de dietas con proteínas de alta digestibilidad, además de reducir la
carga osmótica en el intestino delgado, permiten una mejor absorción de las proteínas de la dieta
y compensan las posibles pérdidas proteicas que puedan potencialmente producirse como
consecuencia de lesiones en la mucosa.
En cuanto al uso de dietas hipoalergénicas y a base de hidrolizados proteicos, son
interesantes, dadas las alteraciones del sistema inmunitario local del aparato digestivo que se
presentan en este proceso. Estudios realizados en gatos con enfermedad inflamatoria intestinal
muestran que muchos de ellos responden a dietas de eliminación, sin necesidad de un tratamiento
médico adicional. Estos hallazgos justificarían el empleo de protocolos previos a la realización
de una biopsia intestinal, si bien la respuesta a la dieta no permite distinguir si realmente estos
animales presentan una alergia alimentaria o si presentan una enfermedad inflamatoria intestinal
de bajo grado que responde a dieta.
Además del manejo dietético, debe instaurarse un tratamiento médico cuya potencia
dependerá de la gravedad del proceso. El tratamiento específico del IBD está basado en la
aplicación de una terapia de inmunosupresión, para lo que podemos emplear corticoesteroides
(como la prednisona), metronidazol, azatioprina o ciclosporina. También se ha descrito la posible
utilidad de la budesonida en el IBD.
Probablemente, de todos ellos, el fármaco más empleado es la prednisona, que se suele
emplear a dosis iniciales de 2 a 4 mg/Kg p.v./día, repartida en dos tomas (cada 12 horas), por vía
oral. Esta dosis inicial se suele mantener durante 10 días, para posteriormente irla bajando en un
50% y llegar a dosis mínimas de 0,5 mg/kg/48 horas. Los protocolos suelen durar
aproximadamente 90 días, tras los que se intenta retirar el fármaco. No obstante, algunos
animales requieren dosis mínimas de corticoides durante muy largos periodos de tiempo.
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Es muy habitual combinar prednisona con metronidazol, fármaco que además de su ya
conocido efecto antiprotozoario y antibacteriano, podría tener un cierto efecto inmunosupresor,
basado en suprimir la reacción inmunitaria mediada por células, afectando también a la
quimiotaxis leucocitaria. Esta hipótesis ha sido cuestionada recientemente, postulándose que la
respuesta de muchos animales con IBD a este fármaco podría ser debida a su efecto sobre la flora
intestinal más que por sus posibles efectos sobre el sistema inmunitario. En este sentido, no se
debe olvidar que muchos pacientes con IBD presentan un sobrecrecimiento bacteriano o una
alteración de la flora intestinal secundaria al síndrome de malabsorción y a las alteraciones
osmóticas en la luz intestinal.
El metronidazol se suele emplear a dosis de 10 a 30 mg/Kg p.v. cada 8 o cada 12 horas
por vía oral durante 10-21 días. El abuso de metronidazol, además de dar lugar a posibles
alteraciones sobre la flora, puede provocar neurotoxicidad, que suele resolverse tras retirar el
fármaco.
Otra opción terapéutica es la azatioprina, inmunosupresor potente, análogo sintético de la
purina, que se metaboliza a 6-mercaptopurina, y éste actúa bloqueando la incorporación de
purina al ADN, interfiriendo así la síntesis proteica y por lo tanto el metabolismo celular. Inhibe
la replicación de células de rápida división, incluyendo los inmunoblastos. Este fármaco no se
suele emplear en gatos dada su potencial toxicidad.
La azatioprina se emplea muchas veces en conjunción con los corticosteroides y se suele
reservar a casos con cuadros graves, con hipoproteinemia importante. También es una alternativa
para aquellos casos que no toleran los corticoides. Debe utilizarse a dosis de 2 mg/Kg p.v./día, en
una sola toma por vía oral, debiéndose mantener durante al menos 4 semanas para después poder
bajar la dosis al 50%, manteniéndose esta dosis (de 1 mg/Kg p.v. cada 24 horas) durante varios
meses. Entre sus efectos secundarios, destaca la posibilidad de provocar una mielosupresión
severa que deriva en leucopenia, trombocitopenia y anemia.
Adicionalmente, en aquellos pacientes en que la sintomatología de vómitos y el hallazgo
endoscópico de lesiones en antro pilórico nos indiquen la presencia de reflujo duodeno-gástrico,
estaría indicada la administración de procinéticos como la metoclopramida y de antisecretores
gástricos. La detección de erosiones o úlceras gástricas también aconsejaría el empleo de
protectores de mucosa como el sucralfato.
La asociación de determinadas cepas de E. coli que invaden capas profundas de itnestino
grueso parecen ser la causa de la colitis ulcerosa-histiocítica, lo que ha hecho que el tratamiento
recomendado en la actualidad para esta enfermedad sean quinolonas (especialmente
enrofloxacina) durante largos periodos de tiempo.
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DIARREA QUE RESPONDE A ANTIBIOTERAPIA
La flora bacteriana del aparato digestivo está sujeta a múltiples cambios, tanto en
situaciones fisiológicas como patológicas. Clásicamente se ha considerado el sobrecrecimiento
bacteriano de intestino delgado (SIBO) como un aumento en dichas bacterias, con consecuencias
patológicas.
Este sobrecrecimiento bacteriano se dividía clásicamente en primario y secundario. El
SIBO primario parecía ser típico de Pastores Alemanes, jóvenes y se consideraba idiopático. El
SIBO secundario se consideraba el resultado de una disbiosis causada por múltiples patologías
digestivas.
En los últimos años, el término SIBO se considera controvertido. Sin embargo, sí es
cierto que en la práctica clínica existen casos clínicos con cuadros de diarrea crónica que
responden a antibióticos. Es por ello por lo que en los últimos años se ha generalizado el término
“diarrea que responde a antibióticos”. Este concepto se considera típico del perro y no se ha
diagnosticado en la especie felina, si bien es probable que exista, como signo de disbiosis y
secundario a otras patologías digestivas.
De cualquier manera la etiopatogenia de este proceso sigue sin ser clara. En muchas
patologías digestivas, como consecuencia de las alteraciones en la absorción intestinal y las
alteraciones osmóticas en la luz del intestino delgado, puede aparecer un cuadro de disbiosis, con
disminución de la presencia de Lactobacillus spp. y crecimiento de algunas otras bacterias como
Clostridium o E. coli. Últimamente se ha cuestionado si realmente en estos casos hay un
aumento real del número global de bacterias, sugiriéndose que más bien se pueda producir un
aumento de determinadas bacterias o incluso una especial interacción de la flora con el huésped,
independiente del número de bacterias.
Los signos clínicos que se asocian a este proceso suelen ser diarreas crónicas de intestino
delgado, con pérdida de peso. Potencialmente pueden presentarse vómitos y alteraciones en el
apetito, similares a las descritas en el IBD.
El diagnóstico clásico de esta enfermedad era complicado ya que la técnica de referencia
era poco práctica ya que debía realizarse el recuento de unidades formadoras de colonias (UFC)
en cultivos de aspirados duodenales. No obstante, esta técnica parece no ser idónea ya que se han
detectado perros que responden a antibióticos, con recuentos bacterianos normales.
Probablemente, en la actualidad, la mejor estrategia ante un caso que responde a
antibióticos sea realizar un buen protocolo de diagnósticos diferenciales para descartar una causa
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secundaria de disbiosis. Una vez hecho esto, algunos autores sugieren un tratamiento empírico
con antibiótico. En cualquier caso, la ausencia de una etiología precisa y la respuesta clínica a
antibióticos no deben ser los únicos parámetros a tener en cuenta para generalizar el empleo de
antibioterapia masiva ante un cuadro crónico digestivo.
Los tratamientos indicados suelen ser antibióticos como la tilosina (10-20 mg/Kg p.v.
cada 8 hora), la doxiciclina (10 mg/Kg p.v. cada 8 horas), la oxiteraciclina (10-20 mg/kg cada 8
horas), el metronidazol (10-30 mg/Kg p.v. cada 12 horas) y el trimetoprim-sulfa (10-20 mg/Kg
p.v. cada 12 horas). El tratamiento antibiótico debe administrarse durante un mínimo de 3
semanas, aunque la sintomatología clínica presente una clara mejoría. Los protocolos que se
recomiendan se basan en experiencias puntuales, pero no se conocen datos concretos acerca de la
duración de los protocolos terapéuticos ni del modo de actuar tras una eventual recaída. En líneas
generales se recomiendan protocolos de 4-6 semanas, debiendo cambiar el antibiótico si a las 2
semanas no hay respuesta favorable.
El uso potencial de prebióticos y prebióticos podría ser de interés en estos casos, si bien
no existen aún evidencias científicas suficientes al respecto.
Algunos autores consideran que un porcentaje de casos pueden solucionarse con la edad,
probablemente por la madurez del sistema inmunitario de la mucosa del aparato digestivo o bien
por la disminución de la ingesta calórica al cambiar la alimentación a una dieta de adultos.
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