TEMA 8. Introducción a la Farmacocinética Archivo

Introducción a la
farmacocinética
Tema 8
Índice de contenidos
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Definición de farmacocinética
Aplicaciones
Evolución de las concentraciones de fármaco en el
organismo
Velocidad y orden de los procesos cinéticos: procesos
de orden cero y procesos de orden uno
Procesos cinéticos lineales y no lineales
Análisis farmacocinético
Modelos compartimentales
Modelos fisiológicos
Simulación farmacocinética
Definición de Farmacocinética
“Es el estudio y caracterización de la evolución temporal de los
fármacos y sus metabolitos en el organismo, a través del análisis
cinético de las curvas concentración/tiempo o cantidad/tiempo
obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos”
“Estudia los procesos cinéticos de absorción, distribución y eliminación
de los fármacos del organismo”
LADME
Acción
Distribución
Liberación
Absorción
fármaco en
sangre
Metabolismo
metabolito
en sangre
Fármaco en solución
Excreción
Excreción
Definición de Farmacocinética
Tras una administración extravasal:
1. El fármaco liberado de la forma de dosificación, pasa del lugar de
administración a circulación sistémica (absorción)
2. A partir de circulación sistémica, se distribuye a diferentes órganos y
tejidos (distribución)
3. De la sangre se elimina del organismo por excreción y/o metabolismo
(eliminación)
Tras una administración endovenosa, solamente hay distribución y
eliminación
Definición de Farmacocinética
Cada
proceso
está
asociado
a
farmacocinéticos. Estos dependen de:
1. Fármaco
2. Medicamento (Formulación)
3. Individuo
uno
o
varios
parámetros
Aplicaciones de la
farmacocinética
1. Establecimiento de los regímenes de dosificación (dosis e intervalo de
dosificación) más adecuados para maximizar la eficacia terapéutica y
minimizar los efectos secundarios
2. Toxicología: estudiar la acumulación de los fármacos en los tejidos y su
relación con procesos tóxicos (Toxofarmacocinética)
3. Evaluación de la funcionalidad de algunos órganos como por ejemplo la
funcionalidad renal a través del aclaramiento de inulina o creatinina
Evolución de las concentraciones de fármaco
en el organismo a lo largo del tiempo
El estudio de los procesos de absorción, distribución y eliminación permite
conocer la evolución de los niveles de fármaco en el organismo a lo largo del
tiempo
Concentraciones plasmáticas de un fármaco tras la
administración de la mismsa dosis a dos pacientes
50
45
conc (ng/mL)
conc (µg/mL)
Concentraciones plasmáticas de dos fármaco tras la
administración en un mismo paciente
fármaco A
40
fármaco B
35
200
180
Paciente 2
140
30
120
25
100
20
80
15
60
10
40
5
20
0
Paciente 1
160
0
0
10
20
30
tiempo (h)
40
50
60
0
10
20
tiempo (h)
30
40
Velocidad y orden de los
procesos cinéticos
Velocidad de los procesos cinéticos: por ejemplo la velocidad de absorción es
la cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo; la velocidad de
eliminación es la cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo.
Constante de velocidad: es el factor que determina la velocidad del proceso.
Es la constante que relaciona la cantidad de fármaco con la velocidad del
proceso. Depende del orden del proceso.
El orden de los procesos cinéticos: determina como la cantidad o
concentración de fármaco afectará a la velocidad del proceso.
Velocidad y orden de los procesos
cinéticos: procesos de orden 0
Un proceso de orden 0 es aquel que transcurre a velocidad constante,
la velocidad no depende de la cantidad de fármaco en el organismo.
dA
 K0
dt
Constante de velocidad de orden 0
velocidad
At = A0 – K0 t
A0 : cantidad inicial de fármaco
At : cantidad de fármaco a un tiempo t
Velocidad y orden de los procesos
cinéticos: procesos de orden 0
conc. frente a tiempo
2.5
A0
Conc (mg/L)
2.0
Pendiente: -Ko
1.5
1.0
0.5
0.0
0
20
40
60
80
100
tiempo (h)
120
140
160
Velocidad y orden de los procesos
cinéticos: procesos de orden 1
En un proceso de orden 1, la velocidad depende de la cantidad de fármaco en el
organismo (cuanto más fármaco remanente, más eliminamos)
Día
0 (100 mg)
1
2
3
4
5
6
Velocidad
(mg/día)
Cantidad remanente
(mg)
10
9,0
8,1
90
81
72,9
65,61
59,05
53,15
7,29
6,56
5,9
Velocidad y orden de los procesos
cinéticos: procesos de orden 1
dA
 K  A
dt
At = A0 –
e-K t
K: Constante de velocidad de orden 1
dA/dt: velocidad
A0 : cantidad inicial de fármaco
At : cantidad de fármaco a un tiempo t
ln At  ln A0  K  t
K
log At  log A0 
t
2,303
Velocidad y orden de los procesos
cinéticos: procesos de orden 1
Log Conc . frente a tiempo
Conc (mg/L)
9
Log Conc (mg/L)
Conc . frente a tiempo
A0
8
7
6
5
1
0,8
Pendiente: -K
0,6
0,4
0,2
4
0
3
-0,2
2
-0,4
1
-0,6
0
0
5
10
Tiempo (h)
15
20
0
5
10
Tiempo (h)
15
20
Procesos farmacocinéticos
lineales y no lineales
PROCESOS LINEALES
PROCESOS NO LINEALES

También llamados dosisindependientes o conc-independientes

También llamados dosisdependientes o conc-dependientes

Los procesos de absorción,
distribución y eliminación son de orden
1

Al menos uno de los procesos
cinéticos (absorción, distribución o
eliminación es saturable)

Los parámetros farmacocinéticos
como semivida, aclaramiento o
volumen de distribución son
constantes, no dependen de la
concentración de p.a. en el organismo

Los parámetros farmacocinéticos
como semivida, aclaramiento o
volumen de distribución no son
constantes, son concentracióndependientes

Cambios en la dosis producen
cambios proporcionales en las
concentraciones de fármaco

Cambios en la dosis no provocan
cambios proporcionales en las
concentraciones de fármaco
Análisis farmacocinético
Objetivo: estimar los parámetros farmacocinéticos que determinan la velocidad
de absorción, distribución y eliminación de los fármacos del organismo. La
estimación
de
los
parámetros
implica
asumir
un
MODELO
FARMACOCINÉTICO
Modelo
farmacocinético:
modelo
matemático
que
permite
describir
cuantitativamente la velocidad de los procesos de absorción, distribución y
eliminación tras la administración de un fármaco en el organismo
¿Por qué la modelización farmacocinética?
1. Permite predecir el comportamiento farmacocinético de los fármacos
administrados con diferentes regímenes de dosificación
2. Permite predecir cambios en el comportamiento farmacocinético cuando se
producen cambios fisiológicos o patológicos
Modelos compartimentales
El organismo se divide en compartimentos cinéticamente homogéneos.
Cada compartimento estará formado por varios órganos y tejidos
Características del modelo:
1. Número de compartimentos
2. Disposición de los compartimentos: modelos catenarios vs mamilares
3. Lugar de eliminación
Modelos compartimentales
Modelo monocompartimental
Administración del
fármaco
1
Eliminación del
fármaco
Modelos compartimentales:
modelo monocompartimental
Antes de la
administración
Inmediatamente
después de la
administración
Un tiempo
después de la
administración
Modelos compartimentales:
modelo bicompartimental
Modelo bicompartimental
2
Administración del
fármaco
1
Eliminación del
fármaco
Modelos compartimentales:
modelo bicompartimental
Antes de la
administración
Inmediatamente
después de la
administración
Después del
equilibrio de
distribución
Modelos compartimentales:
modelo tricompartimental
Modelo tricompartimental
2
Administración del
1
fármaco
Eliminación del
fármaco
3
Modelos compartimentales
Modelos mamilares
2
Administración del
1
fármaco
Eliminación del
fármaco
3
Modelos catenarios
Administración
del fármaco
Eliminación
1
2
3
del fármaco
Modelos compartimentales
Eliminación desde el
2
compartimento 1
Administración del
fármaco
1
Eliminación del
fármaco
Eliminación desde el
compartimento 2
2
Eliminación del
fármaco
Administración del
fármaco
1
Modelos fisiológicos
El organismo lo consideramos dividido en órganos y tejidos
El paso de fármaco a cada tejido viene
condicionado por:
Pulmón
• Flujo que irriga al tejido
• Tamaño del tejido
Corazón
• Coeficiente de reparto sangre/tejido
Cerebro
Flujo
sanguíneo
cerebral
Hígado
Flujo
sanguíneo
hepático
Los modelos fisiológicos permiten:
1. Conocer la evolución de los niveles
de fármaco en cada tejido
Eliminación
hepática
2. Extrapolar a otras especies animales
Riñón
3. Predicción de los cambios cinéticos
debido
a
patológicos
cambios
fisiológicos
y
Flujo
sanguíneo
renal
Eliminación renal
Otros tejidos
Flujo sanguíneo
hacia otros órganos
Modelos fisiológicos
Pulmones
Qpul
Qpul
Corazón
Qcor
Qcor
Riñones
Qre
Qre
Q: flujo de sangre
pul: pulmones
cor: corazón
re: riñones
hu: huesos
mu: músculos
ba: bazo
hi: hígado
vh: vena hepática
int: intestino
ti: timo
pi: piel
gr: grasa
Excreción
Hueso
Qhu
Qhu
Músculo
Qmu
Qmu
Bazo
Qba
Qba
Hígado
Qvh
Qhi
Intestino
Qint
Metabolismo
Excreción
Qint
Timo
Qti
Qti
Piel
Qpi
Qpi
Grasa
Qgr
Sangre
venosa
Qgr
Sangre
arterial
Adaptado de Malcolm Rowland y cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011;51:45–73
Modelos fisiológicos
Otaegui D, Gascón AR y cols. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 64:153–159
Simulación farmacocinética
Es la representación gráfica del perfil de niveles de fármaco en el organismo
según el valor de los parámetros farmacocinéticos
Por ejemplo, para una administración por vía oral, la evolución de los niveles
plasmáticos a lo largo del tiempo viene definida por la siguiente ecuación:

D  F  Ka
 K et
 K at
C
e
e
Vd  K a  K e 

D: 1000 mg
F: 1
Ke: 0,25 h-1
Ka: 0,97 h-1
Vd: 18 L
conc (µg/mL)
Simulación farmacocinética
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
tiempo (h)
14
Simulación farmacocinética
simulación
farmacocinética
Conc (mg/L)
La
permite predecir cambios en las
concentraciones plasmáticas cuando
25
100 mg
20
200 mg
300 mg
15
se produce un cambio en uno o más
400 mg
10
parámetros farmacocinéticos.
5
Por ejemplo, un cambio en la dosis:
0
0
Dosis
(mg)
F
Ke
(h-1)
Ka
(h-1)
Vd
(L)
600
1
0,1
0,6
25
600
1
0,2
0,6
25
600
1
0,3
0,6
25
600
1
0,4
0,6
25
5
10
15
tiempo (h)
20
Cambio
en
la
constante
conc (mg/L)
Simulación farmacocinética
de
eliminación (por ejemplo por una
25
Ke: 0.1 h-1
20
Ke: 0.2 h-1
Ke: 0.3 h-1
15
Ke: 0.4 h-1
insuficiencia renal)
10
5
Dosis
(mg)
F
Ke
(h-1)
Ka
(h-1)
Vd
(L)
400
1
0,1
0,6
25
400
1
0,1
0,6
25
300
1
0,1
0,6
25
400
1
0,1
0,6
25
0
0
5
10
15
20
25
tiempo (min)
30