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ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ISSN 0025-7680
601
MEDICINA (Buenos Aires) 2009; 69: 601-606
ARTICULO ORIGINAL
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
HISTORIA FAMILIAR Y MANIFESTACIONES CLINICAS EN 58 PACIENTES
DIEGO S. FERNANDEZ ROMERO, PAMELA DI MARCO, ALEJANDRO MALBRAN
Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Británico de Buenos Aires
Resumen
El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad rara, autosómica dominante, caracterizada
por episodios de angioedema que comprometen la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Analizamos las características epidemiológicas y clínicas en una serie de 58 pacientes, 53 (91%) con diagnóstico
de AEH tipo I y 5 (9%) con tipo II. La edad media al inicio fue de 10.8 ± 9.5 años (0.1 a 59) y de 25.8 ± 16.2
años (2 a 77) en el momento del diagnóstico, con un retraso diagnóstico de 15.3 ± 14.3 años. El promedio de
ataques en los 6 meses previos a la consulta fue de 7.4 ± 7.6 (0 a 40). Cincuenta y cuatro (93%) presentaron
ataques cutáneos, 50 (86%) abdominales, 24 (41%) laríngeos y 24 (41%) cutáneos y abdominales combinados.
Veintisiete (46.5%) nunca utilizaron medicación preventiva para la enfermedad y 17 (29%) recibieron danazol
en diferentes dosis por diferentes periodos de tiempo. Durante los ataques, 15 (26%) pacientes recibieron C1
inhibidor endovenoso alguna vez, 7 (12%) recibieron plasma fresco y 40 (69%) tratamiento sintomático. Ansiedad o situaciones de estrés y traumatismos fueron los desencadenantes más frecuentes. Identificamos a 6 (10%)
pacientes como primera mutación y a 52 (90%) con historia familiar previa. Analizamos 20 troncos familiares
identificando 205 individuos en riesgo de heredar la enfermedad, 109 (53%) de ellos con síntomas o diagnóstico AEH. El total de individuos con síntomas de AEH fue de 145, de los cuales 19 (13%) murieron por asfixia.
Disminuir el retraso diagnóstico y ofrecer una terapéutica adecuada son desafíos a afrontar en el AEH.
Palabras clave: angioedema hereditario, C1 inhibidor, ataques de angioedema
Hereditary angioedema. Family history and clinical manifestations in 58 patients. Hereditary
angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, characterized by episodes of edema typically involving the skin, gastrointestinal tract and larynx. We here describe the epidemiologic and clinical characteristic of a series of 58 patients with diagnosis of HAE, 53 (91%) type I and 5 (9%) type II. The mean age at
first symptom was 10.8 ± 9.5 years and the mean age at diagnosis was 25.8 ± 16.2 years old, with a diagnosis
delay of 15.3 ± 14.3 years. The mean number of attacks in the previous 6 months was 7.4 ± 7.6 range 0 to 40.
Fifty four (93%) had cutaneous attacks, 50 (86%) abdominal attacks, 24 (41%) laryngeal attacks and 24 (41%)
combined cutaneous and abdominal attacks. Twenty seven (46.5%) patients never received preventive treatments and 17 (29%) received danazol in different doses for different periods of time. During the attacks, 15
(26%) patients were treated with C1 inhibitor at least once, 7 (12%) with fresh frozen plasma and 40 (69%)
received only supportive treatment. Stress and trauma were identified as attacks triggers. Six (10%) patients
were first mutation and 52 (90%) had HAE ancestors. We reconstructed 20 kindred, identifying 205 individuals
at risk of inheriting the disease, 109 (53 %) of them had signs or laboratory diagnosis of HAE. The total number
of identified HAE individuals was 145, 19 (13%) died with asphyxia. So, shortening of diagnosis delay and appropriate treatment of HAE are a challenge to be fulfilled.
Abstract
Key words: hereditary angioedema, C1 inhibitor, angioedema attacks
El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad
rara, de transmisión autosómica dominante, caracterizada por episodios recurrentes y autolimitados de
angioedema que comprometen principalmente la piel, el
tracto gastrointestinal y la laringe. Se estima una inci-
Recibido: 29XII-2008
Aceptado: 20-VII-2009
Dirección Postal: Dr. Diego S. Fernández Romero, Peña 2562, 1425
Buenos Aires, Argentina
Fax: (54 -11) 4382-8302
e-mail: dfromero@live.com.ar
dencia de 1:10 000 a 1:50 000 habitantes y ha sido
descripta en todas las etnias afectando a ambos sexos
por igual1-4. El AEH es causado por la deficiencia funcional de la proteína plasmática C1 inhibidor (C1-INH)5 y
clásicamente se han descripto dos variantes con manifestaciones clínicas idénticas. La variante tipo I con niveles antigénicos y funcionales bajos de C1-INH plasmático
en el 85% de los casos y la tipo II con nivel antigénico
normal o alto de C1-INH pero funcionalmente deficiente
en el 15% restante4, 6. Se han notificado más de 150 mutaciones en el gen del C1-INH responsables de estas
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Fig. 1.– Angioedema de mano derecha en un ataque cutáneo de AEH. El AEH suele afectar extremidades a diferencia de otros tipos de angioedema que comprometen
fundamentalmente la cara.
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sas con afectación considerable del movimiento1-3. El
compromiso de la mucosa gastrointestinal produce un
abdomen agudo médico con dolor intenso, nauseas, vómitos, diarrea, peritonismo y síntomas de hipovolemia1-3,
13
. Finalmente, el compromiso faríngeo y/o laríngeo causa disfonía, alteraciones en la deglución, y obstrucción
de la vía aérea superior (Fig. 2) que puede poner en peligro la vida causando la muerte por asfixia1-3, 14, 15. El tratamiento preventivo de los ataques de AEH se realiza
con andrógenos como el danazol y el estanozolol y con
agentes anti-fibrinolíticos como el ácido épsilon
aminocaproico (EACA) y el ácido tranexámico; ambos
tipos de fármacos disminuyen el número y la gravedad
de los ataques4, 8, 16, 17. Los ataques pueden ser tratados
con concentrado de C1 inhibidor humano o plasma fresco como fuente de C1 INH4, 8, 16, 17. Existen nuevos agentes que se encuentran en investigación clínica, como el
C1 inhibidor recombinante, el inhibidor de la kalicreína
DX-88 y un antagonista de la bradiquinina en su unión
con el receptor tipo 2 (BR-2) icatibant, que pueden ofrecer mayor seguridad y más fácil administración para el
control de los ataques4, 8, 16-18.
El objetivo de este estudio fue describir las características clínicas y epidemiológicas de nuestra población de
pacientes con diagnóstico de AEH, en tiempos en que la
fisiopatología de la enfermedad parece dilucidarse y nuevos tratamientos prometen un mejor pronóstico19.
Materiales y métodos
Fig. 2.- Angioedema faríngeo en un ataque de AEH. Se observa edema masivo de ambos pilares faríngeos y úvula,
esta última desplazada anteriormente. El paciente se presentó con grave disfagia y dificultad respiratoria moderada.
alteraciones7, 8. El C1-INH es un inhibidor de esterasas
serínicas que inactiva a diferentes proteasas del sistema
complemento, a la kalicreína del sistema de contacto, a
la plasmina del sistema fibrinolítico, al factor Hageman y
sus fragmentos y al factor IX de la coagulación. Datos
recientes sugieren que la bradiquinina, producida como
consecuencia de la acción descontrolada de la kalicreína,
vía su interacción con el receptor de bradiquinina tipo 2
(BR-2) es el mediador químico más importante en los
ataques de angioedema8-12.
El compromiso cutáneo produce un edema circunscrito y deformante, no pruriginoso, que compromete con
mayor frecuencia extremidades, cara y genitales (Fig. 1).
Las zonas afectadas están habitualmente doloridas y ten-
El estudio incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de
AEH que fueron asistidos en nuestros centros desde junio del
2005 hasta octubre del 2008. El diagnóstico se realizó en
base a la historia personal y familiar de angioedema recurrente y a la determinación de la deficiencia cuantitativa o funcional de C1-INH en plasma. A todos los pacientes se les
determinó la concentración plasmática del componente C4 del
sistema complemento y en todos los pacientes se descartaron otras causas de angioedema crónico8, haciendo especial
hincapié en el diagnóstico diferencial con angioedema alérgico, crónico idiopático, relacionado con la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos y con la ingesta de inhibidores
de la enzima convertidota de angiotensina. Los pacientes con
niveles disminuidos de C1-INH plasmático se clasificaron
como tipo I y aquellos con niveles normales o aumentados
pero con función disminuida se clasificaron como tipo II.
Los niveles antigénicos plasmáticos de C1-INH y de C4
fueron determinados por inmunodifusión radial, y la actividad
funcional de C1-INH se determinó por fotocolorimetría usando el substrato cromogénico C2H5CO-Lys (e-Cbo)-Gly-ArgpNA (Immunochrom C1-INH; Technoclone, Viena, Austria).
Ambas técnicas se realizaron en laboratorios comerciales de
referencia.
Cada paciente fue tomado como un caso índice, y a partir de cada uno de ellos se reconstruyeron las familias y sus
respectivos troncos familiares. Tratándose de una enfermedad de transmisión dominante, varios miembros de cada tronco consultaron en nuestros centros y la reconstrucción de la
historia familiar se facilitó por el interrogatorio de varios miembros de cada tronco, ocasionalmente de varias generaciones.
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
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A cada caso índice se le documentó la edad de inicio de
los síntomas, la edad en el momento del diagnóstico, el número de ataques en los últimos 6 meses, sus características
clínicas, los posibles factores desencadenantes, la historia de
compromiso laríngeo, la medicación preventiva utilizada y el
tratamiento durante los ataques. Como características clínicas de los ataques clasificamos su localización en cutáneos,
abdominales, laríngeos, o combinados; y su duración desde
el inicio hasta el comienzo de la mejoría clínica y hasta la
desaparición de los síntomas. Los ataques laríngeos combinados con angioedema facial, oral o faríngeo se consideraron sólo como laríngeos por su mayor gravedad.
Para analizar la forma de transmisión genética, construimos los árboles genealógicos de los pacientes y determinamos la población en riesgo de heredar la enfermedad, incluyendo sólo aquellas familias con datos completos de todos
los descendientes. Definimos como personas en riesgo a todos aquellas cuya madre o padre presentaban síntomas de
la enfermedad.
Para documentar la mortalidad por AEH, registramos todos los casos de angioedema reconocidos y a todos aquellos familiares con síntomas de angioedema, y documentamos los casos de muerte por asfixia en esta población de
acuerdo al relato de los pacientes.
Los pacientes sin historia familiar positiva pero con síntomas típicos de angioedema y con deficiencia cuantitativa o
funcional de C1-INH se consideraron primera mutación del
gen de C1-INH.
Resultados
El estudio incluyó a 58 pacientes con diagnóstico de AEH,
53 (91%) de tipo I y 5 (9%) tipo II; 42 eran mujeres (72%)
y 16 varones (28%). La edad promedio en el momento de
la primera consulta fue de 35 ± 15 años, rango 10 a 79.
Todos los pacientes presentaron niveles plasmáticos
bajos del componente C4 del complemento en el momento del diagnóstico.
La edad media de comienzo de los síntomas fue de
10.8 ± 9.5 años, rango 0.1 a 59. Un paciente presentó el
primer ataque en su segundo día de vida. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 25.8 ± 16.2
años, rango 2 a 77. El retraso al diagnóstico de la totalidad de los pacientes fue de 15.3 ± 14.3 años. Sin embargo, tomando en consideración que de los 58 pacientes,
a 3 (5%) se les realizó el diagnóstico antes del comienzo
de los síntomas y a otros 4 (7%), luego de realizarles el
diagnóstico a un familiar y después del primer episodio,
el retraso diagnóstico en los 51(88%) pacientes restantes fue de 17.7 ± 14 años, rango 1 a 70 años.
El promedio de ataques de los 58 pacientes en los 6
meses previos a la consulta fue de 7.4 ± 7.6, rango 0 a
40; sólo 4 (7%) pacientes no presentaron ataques. Cincuenta y cuatro (93%) presentaron ataques cutáneos, 50
(86%) abdominales, 24 (41%) laríngeos y 24 (41%) cutáneos y abdominales combinados. Observamos que algunos pacientes presentaron un único tipo de ataque
desde el inicio de los síntomas de su enfermedad, mientras que otros presentaron diferentes combinaciones, a
pesar de pertenecer al mismo tronco familiar y por ende
tener la misma mutación del gen. El tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta el inicio de la mejoría y
hasta la resolución completa del ataque según las diferentes localizaciones se muestra en la Tabla 1.
De los 58 pacientes, 27 (46.5%) nunca habían recibido medicación preventiva para la enfermedad, 17 (29%)
recibieron danazol en diferentes dosis por diferentes períodos de tiempo, 2 (3%) EACA, 9 (16%) danazol y EACA
en distintos momentos, 1 paciente recibió ácido tranexámico y otro EACA y ácido tranexámico en distintos
momentos. En el momento de la primera consulta 36
(62%) pacientes no recibían medicación profiláctica, 18
(31%) estaban tratados con danazol, 2 (3%) con EACA y
2 (3%) con ácido tranexámico. Los efectos adversos más
frecuentes referidos para justificar la suspensión de los
andrógenos o su uso en forma irregular fueron la
masculinización en mujeres, cefalea e intolerancia digestiva. En la Tabla 2 se relaciona el tratamiento de los pacientes en el momento de la consulta con la frecuencia
de ataques en los 6 meses previos.
Durante los episodios agudos, 15 (26%) pacientes
recibieron C1 inhibidor endovenoso alguna vez, 7 (12%)
recibieron plasma fresco y 40 (69%) ninguno de los dos
y fueron tratados sintomáticamente con anti-inflamatorios
no esteroideos, anti-histamínicos, corticoides, antiespasmódicos y/o morfina. De los 15 pacientes que recibieron C1 inhibidor endovenoso, 5 lo recibieron en sólo
un ataque, 8 ocasionalmente y sólo 2 lo usan regularmente.
TABLA 1.– Tiempos de mejoría y resolución en horas promedio de los distintos tipos de
ataques de AEH
Ataques
Cutáneo
Abdominal
Laríngeo
Combinado
N° pac. Horas promedio ± DS (rango)
de mejoría del ataque
48
41
17
20
DS: Desvío estándar
30
27
16
32
±
±
±
±
13.0
13.7
12.5
12.0
(14-72)
(2-72)
(2-48)
(18-48)
Horas promedio ± DS (rango)
de resolución del ataque
65
66
45
73
±
±
±
±
23.9
26.4
21.1
36.1
(36-168)
(12-120)
(24-96)
(36-168)
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TABLA 2. – Promedio de ataques de AEH en pacientes sin
tratamiento y con tratamiento en los 6 meses previos a la
consulta
Pacientes
Sin tratamiento
Trat. con danazol
Trat. con ipsilon
Trat. con ac. tranex.**
Nº Pac.
36
18
02
02
Promedio de ataques
± DS (rango)
08
03
10
10
±
±
±
±
8
3
8
8
(0-40)
(0-12)*
(2-18)
(6-15)
* p<0.02 comparado con pacientes sin tratamiento o tratados con
agentes anti-fibrinolíticos. **Acido tranexámico.
A 50 pacientes se les preguntó sobre las causas que
desencadenaban sus ataques, 9 (18%) no los pudieron
relacionan claramente con ningún desencadenante, 34
(68%) identificaron como desencadenantes ansiedad o
situaciones de stress y 22 (44%) traumatismos. De las
31 mujeres a las que se les preguntó sobre desencadenantes de sus ataques, 7 (22.5%) reconocieron el período menstrual como desencadenante. Dos pacientes
identificaron como desencadenantes de angioedema facial o laríngeo a cuadros infecciosos de vías superiores.
Identificamos a 6 (10%) pacientes como primera mutación y a 52 (90%) con historia familiar previa. De los
pacientes que son primera mutación, uno tiene descendencia y constituye el inicio de un nuevo tronco familiar y
5 no tienen descendencia y, por lo tanto, no se consideran aún como troncos familiares. De los 58 pacientes reconstruimos 20 troncos familiares que incluyen a 205 individuos en riesgo de heredar la enfermedad, 109 (53%)
de ellos con síntomas o diagnóstico de AEH.
El número total de personas con síntomas de AEH
identificado fue de 145 incluyendo los 109 en los troncos
familiares y 36 con síntomas de HAE pero sin datos acerca
de la enfermedad en los padres, por lo que no cumplen
la definición de sujeto en riesgo. Del total de 145 pacientes, 19 (13%) murieron por asfixia, de acuerdo al relato
de familiares. En muchos casos la muerte de un familiar
por asfixia llevó al diagnóstico en el resto de los miembros de esa familia, no habiendo ningún caso de muerte
post-diagnóstico.
Discusión
Describimos las características de un grupo de 58 pacientes con AEH, y de 20 troncos familiares. El 91% de
los pacientes fue diagnosticado como HAE de tipo I y el
9% como tipo II. En otras series, la incidencia de
angioedema tipo II es un poco mayor, de alrededor del
15%1-3; esta diferencia probablemente se deba a que la
detección de un C1 INH antigénico normal o alto induzca
a descartar erróneamente el diagnóstico de AEH en al-
gunos pacientes. Nuestra población de pacientes incluye pocos casos de primeras mutaciones, sólo el 10%,
comparado con otras series donde aproximadamente un
25% de los casos son por nuevas mutaciones3, 20; aquí la
falsa creencia de que una historia familiar es imprescindible para el diagnóstico puede contribuir a la no detección de nuevos casos.
Los ataques pueden comenzar en cualquier momento de la vida, aunque la edad media de comienzo de los
síntomas es de 10.8 años. En promedio, los pacientes
tienen 14.8 ataques por año que varían en frecuencia,
duración y gravedad. La frecuencia y gravedad de los
ataques producen un gran impacto en la calidad de vida
de los pacientes, que ven afectados por la enfermedad
su vida de relación, sus estudios y su trabajo. La edad de
inicio, la frecuencia y el amplio rango de la edad de comienzo de los síntomas, son similares a los descriptos
por otros autores1-3, y obliga a considerar este diagnóstico en cualquier momento de la vida. Un paciente de nuestro grupo presentó su primer ataque a los 2 días de vida
y otro a los 59 años.
El retraso diagnóstico de 15.3 años en nuestra serie
es llamativamente prolongado y significativamente mayor que el de 8 años descriptos por otros autores21. Este
retraso cobra especial relevancia porque en la actualidad la morbilidad y la mortalidad por la enfermedad disminuyen dramáticamente una vez realizado el diagnóstico8. Durante los ataques, los enfermos suelen buscar
asistencia en guardias donde generalmente el compromiso cutáneo y laríngeo suele interpretarse como de origen “alérgico” y el compromiso abdominal como un posible abdomen agudo quirúrgico.
Durante los ataques los síntomas suelen comenzar
en forma gradual, progresando durante las primeras 24
horas, para luego comenzar a disminuir lentamente hasta desaparecer por completo en 48 a 168 horas1-3, 8, 22.
Los desencadenantes más frecuentemente referidos por
nuestros pacientes fueron la ansiedad y las situaciones
de stress, los traumatismos y el período menstrual, al
igual que en otras series1-3, 8, 22.
Llamativamente casi la mitad de nuestros pacientes,
con indicación de tratamiento preventivo por la frecuencia y gravedad de sus ataques nunca lo recibieron. En el
momento de la primera consulta, el 62% de los pacientes no utilizaban medicación preventiva, presentando en
promedio un número significativamente mayor de ataques que los pacientes tratados con danazol (Tabla 2).
La inaccesibilidad a la medicación profiláctica debido a
su alto costo y a la falta de cobertura médica adecuada
es un problema recurrente en estos pacientes y creemos
que explica en parte el bajo uso de medicación preventiva. Los efectos adversos de los andrógenos como la cefalea, la intolerancia digestiva y la masculinización en
mujeres son otra causa de abandono del tratamiento o
de la utilización de dosis insuficientes. Los pacientes tra-
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
tados con EACA y con ácido tranexámico sufrieron igual
cantidad de ataques que los que no se encontraban en
tratamiento preventivo, probablemente porque la dosis
era insuficiente (Tabla 2).
El hecho de que la medicación preventiva no es totalmente efectiva y ocasionalmente produce eventos adversos intolerables, hace que sea necesario contar con
un tratamiento eficaz para los ataques moderados a severos4, 8, 16. La mayoría de los pacientes reciben tratamiento sintomático con anti-inflamatorios no esteroideos,
anti-histamínicos, corticoides, anti-espasmódicos y/o
morfina pero ninguno de estos agentes constituye un tratamiento adecuado4. A pesar de existir en el mercado
argentino el concentrado de C1-INH y de haberse sugerido su efectividad en varios estudios24-27, no fue utilizado
por la mayoría de los pacientes. Es probable que su alto
costo y la forma de administración endovenosa sean
barreras de acceso al uso generalizado de esta medicación. También constituye una logística difícil de lograr que
el medicamento sea administrado en las salas de emergencia, cuyos médicos generalmente presumen que el
paciente tiene alergia y se limitan frente a un producto y
una enfermedad que no conocen. La utilización del plasma fresco es controvertida porque puede empeorar los
síntomas mediante el aporte del precursor de la
bradiquinina, el kininógeno de alto peso molecular4. Además, por ser productos humanos, pueden transmitir enfermedades infecciosas8.
La mortalidad histórica por asfixia atribuible a edema
laríngeo fue de 13% y todos los casos de muerte fueron
antes del diagnóstico de la enfermedad en la familia. Otras
series describen un 30 a 50% de mortalidad histórica.1-3,
14, 15, 28
, porcentajes que disminuyen significativamente en
pacientes con diagnóstico y disponibilidad a los tratamientos preventivos y a las drogas adecuadas durante los ataques24.
Nuestros resultados sugieren una dificultad en la identificación de pacientes con primeras mutaciones y con
AEH tipo II, un gran retraso al diagnóstico, tratamiento
preventivo insuficiente e inaccesibilidad al tratamiento de
los ataques. Estos problemas en su conjunto disminuyen
considerablemente la calidad de vida de los pacientes
por la frecuencia y morbilidad de los ataques y hacen
que el riesgo de mortalidad por edema laríngeo continúe
siendo una amenaza. Creemos que difundiendo información sobre la enfermedad a la comunidad médica, a los
financiadores del sistema de salud, a los pacientes con
AEH y a la población en riesgo de heredar la enfermedad, disminuirá el retraso diagnóstico y el tratamiento será
más adecuado, produciendo una consecuente disminución de la morbilidad y mortalidad por la enfermedad.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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---This myth of objectivity –the belief that scientists achieve their special status by freeing
their minds of constraining social bias and leaning to see nature directly under established
rules of "scientific method"– drives a wedge between science and the humanities, because
historians, sociologists, and philosphers of science know that such mental state cannot be
achieved (while they do not doubt the ability of science to gain reliable factual knowledge
about the natural world, even if this knowledge must be obtained in curiously roundabout
ways by flawed human reasoning); whereas scientists mistake these truthful and helpful
analyses by colleagues in the humanities as attacks upon the purity of their enterprise,
rather than an intended affirmation that all our mental activities, including science, can only
be pursued by gutsy human beings, warts and all (and that we often learn more from the
arts than from idealizations).
El mito de la objetividad –la creencia que los científicos adquieren su especial status
liberando sus mentes de las limitaciones y sesgos sociales y aprenden a ver la naturaleza
directamente a través de las reglas establecidas del "método cientitico”– inserta una cuña
entre la ciencia y las humanidades, porque historiadores, sociólogos y filósofos de la ciencia saben que tal estado mental no se puede adquirir (mientras que ellos no dudan de la
habilidad de la ciencia de ganar conocimiento objetivo y confiable acerca del mundo natural, aun cuando este conocimiento deba obtenerse por los curiosos caminos y rodeos del
imperfecto razonamiento humano); mientras los científicos se equivocan con estos verdaderos y serviciales análisis de sus colegas en las humanidades al tomarlos como ataques
a la pureza de su empresa, más que como una intencionada afirmación de que todas
nuestras actividades mentales, incluida la ciencia, pueden ser sólo ejercidas por seres
humanos con agallas, defectos y todo (y que a menudo nosotros aprendemos más de las
artes que de idealizaciones).
Stephen Jay Gould (1941-2002)
Tire hedgehog, the fox, and the magister's pox. New York: Harmony, 2003. p 107- 08