Berinert® Monografía de producto Localizaciones frecuentes de los ataques de angioedema hereditario Rostro Laringe, glotis o lengua Tubo digestivo Aparato genitourinario Mano o brazo Pierna o pie Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 1 Índice LISTADO DE TABLAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 LISTADO DE FIGURAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 LISTADO DE ABREVIATURAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.0 CSL BEHRING: COMPROMISO DURADERO CON LOS AFECTADOS POR EL AEH. . . . . . . . . . . . . . . 8 Puntos más importantes del Capítulo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.1 CSL Behring: Bioterapias para la Vida™ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.2 Trayectoria probada de calidad para uso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.3 Un siglo de experiencia con bioterapias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.4 Compromiso con los afectados por el AEH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 2.0 POR QUÉ LA DEFICIENCIA DE C1-INH CAUSA LOS SÍNTOMAS DEL AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Puntos más importantes del Capítulo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Breve sinopsis de la deficiencia de C1-INH en el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Caracterización de la epidemiología del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.21 Etiología genética del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.22 Estimación de la incidencia y prevalencia del AEH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Fisiopatología: deficiencia de C1-INH, la causa fundamental de los síntomas del AEH . . . . . . . . . . 2.4 Presentación clínica del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.41 Rasgos distintivos de los síntomas del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.42 Edad a la que suelen aparecer los síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.43 Variabilidad de la localización y duración de los ataques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ataques cutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ataques abdominales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ataques laríngeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los ataques de AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.45 Factores desencadenantes de los episodios de angioedema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Factores hormonales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cirugía orofaríngea, intervenciones odontológicas e intubación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infecciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agresiones o traumatismos mecánicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.46 Posibles efectos autoinmunitarios de la deficiencia de C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.47 Síndromes prodrómicos que constituyen el primer indicio de un ataque de AEH. . . . . . . . . . 2.5 Diagnóstico del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.51 Sospecha clínica del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.52 Criterios analíticos para confirmar el diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.53 Cómo distinguir el AEH de otros tipos de angioedema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Impacto psicosocial y económico de la deficiencia de C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Algoritmo de consenso internacional para el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.0 BERINERT®: DESCRIPCIÓN DE PRODUCTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Puntos más importantes del Capítulo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.1 Farmacología: restitución de la proteína C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2 13 13 14 14 14 14 16 18 18 18 18 20 20 22 22 24 24 24 25 25 25 25 27 27 27 28 30 30 Índice 3.2 Propiedades farmacocinéticas de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Contraindicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Advertencias y precauciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.41 Reacciones de hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.42 Consideraciones acerca de la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos . . . . . . . . . . 3.43 Trombosis a dosis muy altas, uso para indicaciones no autorizadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 33 33 33 33 33 4.0 USO Y EFICACIA DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Puntos más importantes del Capítulo 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Estudio multinacional de diseño prospectivo, aleatorizado y doble ciego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Rápido inicio del alivio del dolor y del edema en los ensayos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Baja incidencia de progresión de los síntomas o angioedema de rebote en los ensayos clínicos . . . 4.4 Alivio completo y duradero del dolor y del edema de los ataques en los ensayos clínicos . . . . . . . . 4.5 Eficaz con independencia de la localización anatómica del ataque: estudio de extensión . . . . . . . . 4.6 Sólo Berinert® posee una trayectoria fiable de más de 400.000 tratamientos en todo el mundo . . 4.61 Experiencia clínica con Berinert® en ataques cutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.62 Experiencia clínica con Berinert® en ataques abdominales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.63 Experiencia clínica con Berinert® en ataques laríngeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Baja tasa de acontecimientos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.71 Seguridad en los ensayos clínicos fundamentales I.M.P.A.C.T.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.72 Datos de farmacovigilancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 34 35 36 37 38 38 40 40 41 41 42 42 42 5.0 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Puntos más importantes del Capítulo 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Formas farmacéuticas y dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Período de validez y conservación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Preparación y manipulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Indicación, posología y administración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5 Consideraciones especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.51 Uso en el embarazo y la lactancia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.52 Uso en pacientes pediátricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.53 Uso en pacientes geriátricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6 Monitorización de los pacientes durante las perfusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 44 44 46 46 46 47 47 47 47 47 6.0 MECANISMO DE ACCIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Puntos más importantes del Capítulo 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Actividad inhibidora gracias a su potencia como serpina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.11 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema del complemento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.12 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema calicreína-cinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.13 El C1-INH inhibe la cascada de la coagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.14 El C1-INH inhibe el sistema fibrinolítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Actividad bioquímica y fisiológica del C1-INH en el dominio no serpínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 48 50 50 52 53 53 55 Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 3 Índice (cont.) 7.0 8.0 FABRICACIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Puntos más importantes del Capítulo 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Proceso de fabricación de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 El Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos de CSL Behring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.21 Selección cuidadosa de los donantes y cribado riguroso de las donaciones . . . . . . . . . . . . . . Selección juiciosa de los centros de donación e inspección con regularidad de éstos . . . . . . Selección cuidadosa de los donantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis de cada donación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis de todas las minimezclas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.22 Procesos de fabricación para la reducción y eliminación de virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Validación del proceso de fabricación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Virus empleados en los estudios de validación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metodología de la validación de la reducción vírica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.23 Reducción del riesgo de otros patógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.24 Adherencia estricta a las buenas prácticas de fabricación y medidas de garantía de calidad vigentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.25 Farmacovigilancia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 56 56 57 57 57 58 58 58 58 58 58 59 60 60 60 INFORMACIÓN DE PRODUCTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 8.1 Resumen del producto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 8.2 Resumen de características del medicamento para la UE (UE-SPC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4 Índice Listado de tablas Tabla 1. Tabla 2. Tabla 3. Tabla 4. Tabla 5. Tabla 6. Tabla 7. Tabla 8. Tabla 9. Tabla 10. Tabla 11. Tabla 12. Tabla 13. Tabla 14. Tabla 15. Tabla 16. Tabla 17. Tabla 18. Tabla 19. Tabla 20. Tabla 21. Tabla 22. Número y tipo de ataques de angioedema hereditario de 209 pacientes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Número y tipo de ataques en 26 pacientes pediátricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tipo de episodios de angioedema en los 1168 pacientes del registro PREHAEAT . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis de las localizaciones del edema cutáneo en función de los episodios y de los pacientes . . . . Síntomas asociados a 33.671 ataques abdominales en 23 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frecuencia de los ataques laríngeos en 123 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frecuencia de los ataques de AEH en los 1168 pacientes del registro PREHAEAT . . . . . . . . . . . . . . . . Factores precipitantes de los ataques de angioedema en pacientes con angioedema hereditario. . . . Datos analíticos de pacientes con angioedema hereditario de tipo I y tipo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Valores analíticos específicos en el diagnóstico del angioedema hereditario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnóstico diferencial del angioedema hereditario, alérgico y por IECA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Farmacocinética de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según el tipo de ataque en I.M.P.A.C.T. 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Porcentaje de sujetos con una peor intensidad de los síntomas clínicos de AEH entre 2 y 4 horas después del inicio de la administración de la medicación del estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . Número de episodios de vómitos dentro de las 4 horas siguientes al inicio del tratamiento . . . . . . . . Duración de 11.150 episodios de edema cutáneo en 47 pacientes con AEH no tratados o tratados con Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resumen de los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resumen de los acontecimientos adversos que sufrió al menos el 5% de los sujetos según la clasificación de órganos del sistema y el término preferente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert®. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . El C1-INH inhibe muchas proteasas diana en su dominio serpínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . El C1-INH se une de forma reversible a los sustratos diana en su dominio no serpínico . . . . . . . . . . . Media de los factores de inactivación/reducción de patógenos de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 19 19 20 21 23 23 24 27 28 29 32 36 37 37 40 42 42 45 54 55 59 Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 5 Listado de figuras Figura 1. Figura 2. Figura 3. Figura 4. Figura 5. Figura 6. Figura 7. Figura 8. Figura 9. Figura 10. Figura 11. Figura 12. Figura 13. Figura 14. Figura 15. Figura 16. Figura 17. Figura 18. Figura 19. Figura 20. Figura 21. Figura 22. Figura 23. Figura 24. Figura 25. Planta de producción de CSL Behring de Marburg (Alemania). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Emil von Behring, galardonado con el Premio Nobel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Principales logros e hitos en la historia de CSL Behring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Fisiopatología del angioedema hereditario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 El C1-INH actúa a modo de regulador a la baja en 4 cascadas enzimáticas como el sistema calicreína-cinina, que produce bradicinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Localizaciones frecuentes de los ataques de angioedema en el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 TAC abdominales que muestran derrame perihepático y edema de la pared intestinal durante un ataque de angioedema en el tubo digestivo . . . . . . . . . . . 21 Número de ataques anuales de AEH en 226 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Eritema marginado en el angioedema hereditario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 8 preguntas para distinguir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Diseño del estudio I.M.P.A.C.T. 1 en fase III de determinación de dosis, multinacional, prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo y doble ciego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas determinado por los pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según la gravedad del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Mediana del tiempo hasta la resolución completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Tiempo indicado por los sujetos hasta el inicio del alivio de los síntomas según la localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Tiempo descrito por los sujetos hasta la resolución completa según la localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Paciente de 18 años antes y después del tratamiento con Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 El sistema de trasvase Mix2Vial™ simplifica el proceso de administración de Berinert® y elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas durante la reconstitución . . . . . . . . . . . . . . 45 Estructura de la molécula de Berinert® (C1-INH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Mecanismo de acción de Berinert® como serpina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Diagrama simplificado de la inhibición de las cascadas de serin-proteasas interrelacionadas de los sistemas del complemento, calicreína-cinina, de coagulación y fibrinolítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Diagrama de flujo simplificado de la fabricación de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Sistema de Seguridad Integrado de CSL Behring para los productos derivados del plasma, desde la donación hasta el producto terminado comercializado . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 6 Índice Listado de abreviaturas Abreviatura Definición Abreviatura AA AEA AEH AEH-I AEH-II AINE B19V C1 C1-INH C1NH C2 C3 C4 CAPM CIH Cmáx CPMP acontecimientos adversos angioedema adquirido angioedema hereditario angioedema hereditario de tipo I angioedema hereditario de tipo II antiinflamatorios no esteroideos parvovirus B19 primer componente de la cascada del complemento inhibidor de la C1 esterasa gen del inhibidor de la C1 esterasa humano segundo componente de la cascada del complemento tercer componente de la cascada del complemento cuarto componente de la cascada del complemento cininógeno de alto peso molecular cromatografía de interacción hidrofóbica concentración máxima Comité de Especialidades Farmacéuticas Central Serum Laboratory CSL DEAE dietilaminoetilcelulosa ECA enzima conversora de la angiotensina ECJ enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ECJe enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica ECJv enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante EET encefalopatía espongiforme transmisible FDA Food and Drug Administration estadounidense FXI factor XI de la coagulación FXII factor XII de la coagulación HAEA US Hereditary Angioedema Association HBsAg antígeno de superficie del virus de la hepatitis B I.M.P.A.C.T. International Multi-centre Prospective Angioedema C1-Inhibitor Trials (Ensayos internacionales multicéntricos y prospectivos del inhibidor de la C1 en el angioedema) IC intervalo de confianza IDC inmunoensayo dependiente de la conformación IgIM inmunoglobulina intramuscular IgSC inmunoglobulina subcutánea serin-proteasa asociada a la proteína de unión a manosa MASP MPHN mezcla de plasmas humanos normales NAT técnica de amplificación de ácidos nucleicos Definición NAT/PCR técnica de amplificación de ácidos nucleicos / reacción en cadena de la polimerasa OMS Organización Mundial de la Salud PREHAEAT Novel Methods for Predicting, Preventing, and Treating Attacks in Patients With Hereditary Angioedema (Nuevos métodos para la predicción, prevención y el tratamiento de ataques en pacientes con angioedema hereditario) [Incluye un registro europeo de pacientes con AEH en 10 países] PrPsc isoforma patológica de la proteína priónica PVC parvovirus canino QAE aminoetil cuaternario Quality Standards of Excellence, Assurance Leadership QSEAL (Estándares de Calidad de Excelencia, Garantía y Liderazgo) scuPA activador del plasminógeno de tipo urocinasa de cadena única; prourocinasa t-½ semivida terminal Tmáx tiempo hasta la concentración plasmática máxima TMP tiempo medio de permanencia tPA activador tisular del plasminógeno uPA activador del plasminógeno de tipo urocinasa; urocinasa VDR virus diminuto del ratón VDVB virus de la diarrea viral bovina mediana del volumen de distribución en estado estacionario Vee VEMC virus de la encefalomiocarditis VHA virus de la hepatitis A VHB virus de la hepatitis B VHC virus de la hepatitis C VIH virus de la inmunodeficiencia humana VNO virus del Nilo Occidental VPR virus de la pseudorrabia Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 7 1.0 CSL Behring: compromiso duradero con los afectados por el AEH Puntos más importantes del Capítulo 1 • CSL Behring ha asumido el compromiso de mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades raras. • Los productos de CSL Behring cumplen los máximos estándares de seguridad y calidad. • La historia de CSL Behring se remonta, nada más y nada menos, que a finales del siglo XIX. • CSL Behring está comprometida con la prestación de educación, servicios y otros recursos para los pacientes y las familias afectadas por el angioedema hereditario y para los profesionales sanitarios que les atienden. 1.1 CSL Behring: Bioterapias para la Vida™ CSL Behring es una compañía especializada en bioterapias que se ha comprometido a mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades raras y graves. Su liderazgo mundial en el sector de las bioterapias con proteínas plasmáticas le permite ofrecer productos y servicios que mejoran la calidad de vida y la asistencia de pacientes, profesionales sanitarios, asociaciones de pacientes y otras personas cuyas vidas se ven afectadas por enfermedades como el angioedema hereditario (AEH). Es una compañía totalmente entregada a la obtención de tratamientos para salvar vidas y mejorar la calidad de vida, que se ha comprometido, asimismo, a mantener una cartera de productos en desarrollo, y cuya máxima es la mejora continua. CSL Behring investiga, desarrolla, fabrica y comercializa una amplia gama de tratamientos como, por ejemplo: • Berinert® (inhibidor de la C1 esterasa [humano]) para tratar los ataques agudos de angioedema hereditario. 8 • Otros productos para cuidados críticos como fibrinógeno, complejo de protrombina y albúmina. • Más de una docena de inmunoglobulinas de administración intravenosa y subcutánea, así como inmunoglobulina humana anti-D e inmunoglobulinas intramusculares (IgIM) específicas. • Productos para la curación de heridas como, por ejemplo, sellador de fibrina y concentrado de factor XIII. • Productos para trastornos hemorrágicos, tales como concentrados de factor VIII y IX, complejo de factor de Von Willebrand y desmopresina. • Tratamiento de la deficiencia de inhibidor de la alfa-1-proteinasa (enfisema congénito). • Incubación a pH reducido para la inactivación de virus con cubierta lipídica. CSL Behring es una empresa con presencia en todo el mundo que concentra su experiencia y conocimientos de producción, investigación y desarrollo en Alemania, Australia, Estados Unidos y Suiza (Figura 1). Con su plena integración vertical, desde la obtención del plasma a la distribución de los productos, la empresa fija y cumple los más exigentes estándares de calidad y seguridad. • Cromatografía para la purificación de productos intermedios y reducir la carga viral potencial. • Separación de proteínas por precipitación y absorción. CSL Behring ha obtenido también el certificado del programa QSEAL (Estándares de Calidad de Excelencia, Garantía y Liderazgo), un programa de certificación de la industria de derivados de plasma. CSL Behring fue una de las primeras compañías en cumplir los requisitos de la certificación QSEAL, que incluyen auditorías periódicas por un inspector independiente para la evaluación del cumplimiento de los estándares industriales globales por parte de la compañía. ZLB Plasma Services también está reconocida por el Programa Internacional de Calidad del Plasma por sus estándares de seguridad y calidad en la obtención de plasma. Este programa establece estándares para la obtención de plasma que cumplen y exceden la normativa mundial, y cada centro de obtención de plasma debe cumplir dichos estándares individualmente para obtener la certificación. CSL Behring se dedica, desde hace más de 60 años, a fraccionar plasma humano y ha desarrollado un sistema altamente controlado de obtención, fabricación y distribución de plasma para garantizar que sus productos cumplan los más estrictos estándares de calidad, del donante al paciente. CSL Behring opera ZLB Plasma Services, una de las mayores organizaciones de obtención de plasma del mundo. Con sede principal en Boca Raton, Florida (EE.UU.), ZLB Plasma Services opera más de 60 centros de obtención de Alemania y de Estados Unidos. Sus controles y sistemas de garantía de calidad son de los más rigurosos y potentes del sector. CSL Behring tiene en nómina a un equipo experto y altamente cualificado de virólogos que velan por que se utilicen los procedimientos más adecuados y avanzados para garantizar la seguridad de sus productos. Los procesos de seguridad pueden ser: Figura 1. Planta de producción de CSL Behring de Marburg (Alemania) • Pasteurización para la inactivación de virus con y sin cubierta. • Tratamiento de solvente-detergente para la inactivación rápida de virus con cubierta lipídica como el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). • Tratamiento por calor en seco para la inactivación de virus con cubierta lipídica. • Etapas para filtración de virus (también denominadas nanofiltración) para la eliminación de virus con y sin cubierta. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 9 CSL Behring 1.2 Trayectoria probada de calidad para uso clínico 1.3 Un siglo de experiencia con bioterapias Toda gran historia tiene un comienzo impresionante, y la de CSL Behring no es una excepción. Los orígenes de la compañía se remontan a hace más de 100 años, al año 1901, en el que Emil von Behring (Figura 2) ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Gracias a los estudios pioneros de Von Behring sobre la seroterapia, se han obtenido vacunas que hoy en día han erradicado prácticamente algunas enfermedades graves como la difteria. Figura 2. Emil von Behring, galardonado con el Premio Nobel Figura 3. Principales logros e hitos en la historia de CSL Behring 1889 1 1946 1 1955 1 Emil Behring y S. Kitasato descubren anticuerpos que neutralizan toxinas bacterianas Behringwerke se convierte en la primera empresa de Europa que fracciona plasma humano a escala industrial Investigadores de Behringwerke descubren, purifican y caracterizan la alfa-1-antitripsina 1904 1 1970 1 von Behring funda Behringwerke en Marburg (Alemania) para fabricar antisueros y vacunas para combatir enfermedades infecciosas Se lanza la primera inmunoglobulina intravenosa (IVIg) en Japón 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1985 985 1901 1 1916 1 1962 1 Behring recibe el primer Premio Nobel de Fisiología y Medicina Se funda Commonwealth Serum Laboratories (CSL) en Australia Behringwerke fabrica la primera inmunoglobulina intravenosa humana Behringwerke introduce la pasteurización y un paso más de purificación para el C1-INH 1949 1 1894 1 Zentrallaboratorium Blutspendedienst (Laboratorio Central ZLB) se crea en Berna (Suiza) como un departamento de la Cruz Roja Suiza Behring facilita la fabricación de 25.000 dosis de antitoxina diftérica de uso humano 10 1979 1 Behringwerke presenta el primer concentrado de C1-INH en Alemania 1981 981 ZLB es pionera en el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria con dosis altas de inmunoglobulinas es una compañía global que cuenta con más de 8000 empleados en más de una docena de países. Con sede principal en King of Prussia, Pennsylvania (EE.UU.), en sus plantas de investigación y fabricación se fabrican más de 30 marcas distintas de productos a base de plasma en todo el mundo. Desde estos principios hasta nuestros días, CSL Behring ha seguido siendo líder en el desarrollo de tratamientos para salvar vidas. Hoy en día, CSL Behring 1990 2000 2 2006 2 Berinert® recibe la autorización de comercialización en Austria y Japón y pasa a estar disponible para uso compasivo en muchos otros países CSL adquiere ZLB y forma ZLB Bioplasma CSL Behring introduce la primera inmunoglobulina subcutánea en los Estados Unidos 2009 Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 2006 2 Lanzamiento de los sitios web www.AllAboutHAE.com y www.hae-erkennen.de 1991 1 Behringwerke cede con licencia la primera IgIM con un paso de inactivación vírica dedicado (pasteurización) Lanzamiento de Berinert® en muchos países 2008 L Lanzamiento en Estados Unidos y Europa de la U primera inmunoglobulina p intravenosa estabilizada con prolina 2000 2010 Water Blue side of the adapter 1997 1 2007 2 Berinert® recibe la autorización de comercialización en Hungría Introducción de Mix2Vial™ en muchos países, lo que simplifica la administración de Berinert® 1996 1 1993 1 Berinert® se comercializa en Suiza A Armour Pharmaceuticals y Behringwerke se fusionan y forman Centeon, que más tarde pasará a ser Aventis Behring 2004 2 CSL adquiere Aventis Behring y forma ZLB Behring Integrated filter Concentrate adapter Concentrate 2007 2 2005 2 2003 2 Berinert® se comercializa en Argentina ZLB Behring inicia I.M.P.A.C.T., el mayor ensayo clínico controlado del tratamiento del AEH ZLB Behring cambia su denominación por CSL Behring 2007 2 Finalización del estudio clínico I.M.P.A.C.T. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 11 CSL Behring En la Figura 3 se repasan los hitos de los casi 120 años de historia de CSL Behring. 1.4 Compromiso con los afectados por el AEH Al ser un inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) humano, Berinert® restituye la deficiencia de la proteína humana para tratar la causa fundamental de los síntomas del AEH*. Con una trayectoria fiable y probada de 30 años, Berinert® se ha utilizado en más de 400.000 tratamientos en países de todo el mundo como Alemania, Argentina, Austria, Hungría, Japón y Suiza 60,68. Poder comercializar este producto en todo el mundo es sólo una parte del compromiso de CSL Behring con los afectados por el AEH. CSL Behring también está comprometida en prestar educación, servicios y orientación a los pacientes con AEH y a los profesionales sanitarios que les atienden. Una parte esencial de este compromiso han sido los ensayos internacionales, multicéntricos y prospectivos del inhibidor de la C1 en el angioedema I.M.P.A.C.T. (International Multi-centre Prospective Angioedema C1-inhibitor Trials), el mayor programa de ensayos clínicos controlados del AEH jamás realizado. El hecho de que CSL Behring haya contado con destacados investigadores internacionales expertos en el AEH, así como su amplia experiencia clínica y la estricta adherencia a métodos científicos, han sido las claves del éxito de los estudios clínicos I.M.P.A.C.T. (y, en última instancia, de la autorización de Berinert® como tratamiento eficaz de los ataques de AEH en muchos países). CSL Behring desea expresar su sincero agradecimiento a los investigadores y coordinadores clínicos de I.M.P.A.C.T. en todo el mundo por sus valiosas aportaciones y estudios del AEH. *En esta monografía se describen el AEH-I y el AEH-II; el angioedema dependiente de estrógenos y asociado a estrógenos se conocía anteriormente como AEH-III. En esta monografía no se comenta el angioedema hereditario que se conocía como AEH-III. 12 Otra prueba del compromiso de CSL Behring con los afectados por el AEH es la organización de reuniones de grupos de médicos especializados en el tratamiento de personas con AEH. Estos comités asesores y foros científicos internacionales han dado a los profesionales la oportunidad de intercambiar conocimientos y experiencias. Para garantizar el acceso a productos recombinantes derivados de plasma de alta calidad y un reembolso apropiado de éstos, CSL Behring trabaja con gobiernos, proveedores de seguro médico cerrado, legisladores y reguladores de todo el mundo. CSL Behring también ha creado una comunidad virtual para clínicos y pacientes: www.AllAboutHAE.com, en inglés, y www.hae-erkennen.de, en alemán. Ambos sitios contienen muchos contenidos como artículos clínicos, herramientas de diagnóstico y oportunidades para el intercambio de conocimientos y experiencias entre profesionales. También ofrecen recursos para los pacientes como, por ejemplo, un diario del AEH confidencial en el que los pacientes pueden hacer un seguimiento de sus síntomas, un folleto que pueden descargar y compartir con amigos, profesores o familiares, y un árbol genealógico para seguir el rastro del gen del AEH. Cuentan, asimismo, con enlaces que conectan a los pacientes con importantes grupos de apoyo de todo el mundo. CSL Behring da esperanza a las familias cuyas vidas se ven afectadas por el AEH y a los profesionales sanitarios que las atienden. La innovación que aplica a la investigación, la educación sanitaria, los productos de alta calidad y el excelente servicio de CSL Behring son la garantía de que esta esperanza se mantendrá en el futuro. 2.0 Por qué la deficiencia de C1-INH causa los síntomas del AEH AEH Puntos más importantes del Capítulo 2 • La causa fundamental del AEH es la deficiencia cuantitativa y/o cualitativa de inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), que puede deberse a más de 230 mutaciones distintas del gen SERPING1. • El C1-INH es la principal proteína de control que regula a la baja 4 vías interconectadas que, entre otros efectos, participan en la inflamación y permeabilidad vascular y la formación de bradicinina. • Aunque quienes sufren AEH presentan el rasgo genético de por vida, la expresión del gen SERPING1 como síntoma de angioedema es muy variable en lo referente a la edad en que aparecen los síntomas, la frecuencia de los ataques, las localizaciones anatómicas del edema, y los acontecimientos que lo precipitan. • Esta variabilidad fenotípica es intraindividual (varía a lo largo de la vida de la persona) e interindividual (varía en personas que poseen la misma mutación genética). • Sus criterios diagnósticos son los niveles de C4 y C1-INH en suero, y la evaluación de la función del C1-INH. • En algunos pacientes, los síntomas prodrómicos son el primer indicio de un ataque agudo de angioedema. • Tal como se indica en el documento de consenso del Reino Unido y en el algoritmo de consenso internacional, la restitución del C1-INH es el tratamiento de primera línea de los ataques de AEH que se recomienda a nivel internacional. • Los ataques de AEH pueden alterar la calidad de vida y provocar absentismo, hospitalización, dolor, sufrimiento, náuseas, vómitos y ansiedad; el AEH también puede reducir la esperanza de vida, ya que algunos ataques pueden causar asfixia o shock hipovolémico. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 13 2.1 Breve sinopsis de la deficiencia de C1-INH en el AEH La indicación registrada de Berinert ®, inhibidor (humano) de la C1 esterasa, en el AEH es: • El tratamiento del ataque agudo (tratamiento "a demanda"). El AEH es una enfermedad hereditaria que causa una deficiencia cuantitativa y/o cualitativa de inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), el principal regulador de los mediadores inflamatorios y la permeabilidad vascular. Si bien Quincke describió clínicamente el AEH en 1882 y Osler describió antecedentes de ataques en 5 generaciones de pacientes en 1888,1,2 no fue hasta 1963 cuando Donaldson y Evans definieron la deficiencia de C1-INH como el defecto bioquímico subyacente a la enfermedad.3 El C1-INH actúa a modo de freno de las proteasas de múltiples sistemas como el del complemento, el sistema calicreína-cinina (SCC), el sistema fibrinolítico y la cascada de la coagulación.4-6 Al impedir la caída de varias "fichas de dominó" al principio de estas cascadas, el C1-INH inhibe la producción de bradicinina, potente mediador de la permeabilidad vascular de aparición posterior en el SCC. Sin esta regulación, las personas con AEH sufren episodios espontáneos de edema de la mucosa o cutáneo localizado.4,5,7 Los ataques cutáneos pueden provocar una disfunción y desfiguración transitorias de la localización afectada durante el episodio.4-6,8,9 Los ataques en la mucosa digestiva pueden causar síntomas de hipotensión, cólicos intensos, vómitos, diarrea y dolor debilitante.4,5,7-10 De todos modos, los episodios de edema más peligrosos son los que se producen en las vías respiratorias altas, pudiendo causar asfixia.4-6,8,9 2.2 Caracterización de la epidemiología del AEH 2.21 Etiología genética del AEH El C1-INH es la principal proteína de control que regula la activación de los mediadores de la permeabilidad vascular como la bradicinina.6,11 El gen del C1-INH, de nombre C1NH o SERPING1, se encuentra en el cromosoma 11, concretamente en 11q12-q13.4,12,13 SERPING1 parece ser muy susceptible a mutaciones,12 de tal forma que, hasta la fecha, se han identificado 238 mutaciones distintas de SERPING1 que causan AEH.14 Como el gen es dominante, una única mutación puede causar AEH. En prácticamente el 25% de los pacientes a quienes se diagnostica AEH, estas mutaciones surgen de novo15,16 y, por definición, estos pacientes con una mutación de novo presentan antecedentes familiares negativos. En el 75% restante de personas que sufre AEH, la enfermedad se hereda de forma autosómica dominante (Figura 4).4-9 A consecuencia del defecto génico, las personas con AEH producen una cantidad insuficiente de C1-INH o bien C1-INH disfuncional.4,14,17 2.22 Estimación de la incidencia y prevalencia del AEH Aunque se desconocen la incidencia y prevalencia exactas del AEH, se estima que esta enfermedad rara la sufren sólo 1 de cada 10.000 a 100.000 personas y, en la mayor parte de las referencias bibliográficas, se estima que la sufre 1 de cada 50.000.5-7,16,18,19 No se conocen diferencias en función de la raza ni la etnia.7 Aunque por ser autosómica dominante no existen diferencias en la distribución del genotipo entre hombres y mujeres, parece que algunas mujeres pueden mostrar una mayor predisposición a sufrir ataques de AEH, en parte debido a los cambios de los niveles de estrógenos asociados al ciclo menstrual normal.4,9,20,21 Por otra parte, pese a que quienes la sufren son portadores del genotipo de por vida, la expresión de los síntomas clínicos presenta una gran variabilidad (incluso entre las distintas etapas de la vida de una persona 14 en la evidencia, son varios los países europeos que han colaborado en la creación de PREHAEAT (Novel Methods for Predicting, Preventing, and Treating Attacks in Patients With Hereditary Angioedema). Financiado gracias a una subvención de la Comisión Europea, PREHAEAT incorpora un registro electrónico en el que los clínicos introducen datos de pacientes con código de identidad y protegidos por contraseña.4,23 Aproximadamente el 85% de los pacientes con AEH sintetizan unas cantidades de C1-INH inadecuadas, lo que constituye el AEH de tipo I (AEH-I).4,17 El resto produce un C1-INH que es funcionalmente inactivo (AEH-II).4,17 De todos modos, los expertos creen hoy en día que la distinción entre AEH-I y AEH-II puede no ser tan absoluta, y que algunas personas pueden presentar combinaciones variables de niveles plasmáticos tanto disfuncionales como bajos de C1-INH.4,22 Este registro del AEH creado en 2002 incluye los datos de 1168 pacientes de 10 países21,23: Por ser una enfermedad rara, muchas de las observaciones sobre el AEH se han basado en muestras pequeñas de pacientes, en datos anecdóticos y en estudios de casos. Para obtener una información epidemiológica más sólida y poder fundamentar su tratamiento • Dinamarca • Francia • Alemania • Hungría • Italia • Noruega • Polonia • España • Suiza • Reino Unido Suecia también ha desarrollado su propio registro de pacientes con AEH. 19 En PREHAEAT, al que se puede acceder a través de la página web www.haeregister.org, ya se han obtenido valiosos datos epidemiológicos, algunos de los cuales se comentarán más adelante en este mismo capítulo. Figura 4. El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante Madre afectada Padre no afectado LEYENDA Gen sano Hija no afectada Hijo no afectado Ningún descendiente con AEH Hija afectada Gen del AEH Hijo afectado Riesgo del 50% (2 de 4) de pasar el gen del AEH Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 15 AEH y entre los distintos familiares de una misma familia afectada).4,5,16 Por ello, mientras que algunas personas sufren varios ataques a la semana, otras pueden pasar meses o años sin sufrir ningún ataque.4,21 También son frecuentes las diferencias intrasujeto, con lo que un mismo paciente puede sufrir muchos ataques durante un período de su vida, y no tener prácticamente ningún síntoma en otra etapa de la misma.4 2.3 Fisiopatología: deficiencia de C1-INH, la causa fundamental de los síntomas del AEH mecanismo exacto por el que la deficiencia de C1-INH provoca angioedema.4-6 En gran medida, se debe a una inactivación defectuosa y no inhibida del SCC.11,24,26 El C1- INH es una glucoproteína de cadena única compuesta por 478 residuos de aminoácidos organizados en 3 láminas beta y 8 o 9 hélices alfa. El C1-INH se produce principalmente en los hepatocitos y está presente en el plasma humano normal.7,24 También se produce normalmente en los monocitos, los fibroblastos, las células endoteliales y los microgliocitos.7,25 El C1-INH actúa en el origen de varias cascadas enzimáticas, formando enlaces covalentes con proteasas diana para inhibir la función de éstas.26,27 Aunque sus mecanismos de acción se describen con exactitud y en mayor detalle en el Capítulo 6 de la monografía, lo que cabe comentar por ahora es que el C1-INH es un importante regulador a la baja y precoz de al menos 4 cascadas enzimáticas distintas pero conectadas entre sí (Figura 6)4,5: Tal como se ha dicho, la causa fundamental del AEH es una mutación del gen SERPING1 que, a su vez, provoca una deficiencia cuantitativa y/o cualitativa de la molécula C1-INH (Figura 5). Esta deficiencia puede causar un edema recurrente, episódico, sin fóvea y circunscrito. Si bien el angioedema es secundario al aumento local de la permeabilidad vascular y a la extravasación de plasma desde los capilares o las vénulas postcapilares hacia las mucosas y/o las capas cutáneas más profundas,9,24 no se ha determinado el • El sistema del complemento • El sistema calicreína-cinina (SCC) • El sistema fibrinolítico • La cascada de la coagulación Figura 5. Fisiopatología del angioedema hereditario Mutación genética 11q12-13.1 • Autosómica dominante • De novo Deficiencia de C1-INH • Cuantitativa (AEH-I) • Cualitativa (AEH-II) Desregulación de la cascada plasmática • Sistema calicreína-cinina • Sistema del complemento • • Fibrinólisis Cascada de la coagulación Permeabilidad vascular Angioedema • Cutáneo • Mucosa 16 Vessel Lumen La activación de cualquiera de estos sistemas puede reducir las reservas de C1-INH. FXII Sistema del complemento Sistema calicreína-cinina CAPM FXIIa Precalicreína El FXIIa inicia la calicreína C1-INH CAPM Sistema fibrinolítico Calicreína La calicreína activa más FXIIa Calicreína El CAPM se escinde y libera bradicinina C1-INH C1-INH Cascada de la coagulación Bradicinina Kallikrein Leyenda Receptor de bradicinina CAPM = Cininógeno de alto peso molecular Inhibición Inhibición del C1-INH Paciente con AEH (deficiencia de C1-INH) Molécula de C1-INH Permeabilidad vascular Angioedema Paciente sano Luz vascular Creada con la valiosa colaboración de Melvin Berger, MD. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 17 AEH Figura 6. El C1-INH actúa a modo de regulador a la baja en 4 cascadas enzimáticas como el sistema calicreína-cinina, que produce bradicinina 2.4 Presentación clínica del AEH 2.41 Rasgos distintivos de los síntomas del AEH Como ya se ha dicho, los síntomas de los ataques agudos de AEH los causa el aumento de la permeabilidad capilar y la extravasación de líquido hacia las capas cutáneas más profundas o las submucosas de los tejidos. Los ataques cutáneos suelen manifestarse por episodios de edema no eritematoso y sin fóvea, de márgenes indefinidos.4,7 El rasgo característico del AEH es la ausencia de picor y enrojecimiento durante los ataques.4,7,10 En los pocos casos en los que aparece urticaria, ésta es de duración breve.7 Los ataques de edema de las submucosas del tubo digestivo pueden provocar dolor abdominal de moderado a intenso, náuseas, vómitos o diarrea.4,7,10 En un estudio alemán con 221 pacientes, Bork y cols. describieron una media de edad de inicio de los síntomas similar (11,2 años, con una desviación estándar de 7,7 años).28 2.43 Variabilidad de la localización y duración de los ataques Los episodios agudos de angioedema del AEH se pueden localizar en cualquier parte del organismo. (Figura 7). Figura 7. Localizaciones frecuentes de los ataques de angioedema en el AEH Rostro - Si no se tratan, algunos ataques faciales desfigurantes pueden progresar hacia la lengua, la laringe o la glotis, con compromiso de las vías respiratorias4. 2.42 Edad a la que suelen aparecer los síntomas Laringe, glotis o lengua - Los ataques laríngeos, en la glotis o en la lengua pueden causar asfixia. Aunque el AEH es hereditario (lo que significa que quienes lo sufren poseen el genotipo durante toda su vida), la expresión del gen en ataques agudos de AEH varía de forma considerable, aun en sujetos emparentados. De hecho, Agostoni y colaboradores indicaron que aproximadamente el 5% de los pacientes adultos con AEH asintomático poseían mutaciones en SERPING1 sólo después de haberse diagnosticado en hijos con AEH sintomático.4 Sin embargo, un AEH sin síntomas es más bien la excepción, no la regla.29 Tubo digestivo - Localización frecuente de ataques dolorosos, a menudo con mareos, náuseas, vómitos, diarrea; en raras ocasiones aparece a continuación shock hipotensivo. Aparato genitourinario - Menos típico. Mano o brazo - Los ataques cutáneos de las extremidades son frecuentes y pueden afectar a la destreza manual. Pierna o pie - Los ataques cutáneos de las extremidades pueden impedir la función. En la mayor parte de las personas, los primeros ataques agudos aparecen en la primera o la segunda década de la vida, y los episodios perinatales son poco frecuentes.4,9,21 También es atípica su presentación inicial a finales de la edad adulta.28,29 En los 1168 pacientes de 10 países del registro PREHAEAT, por ejemplo, la mediana de la edad a la que aparecieron los síntomas fue de 11 años (intervalo: de 0 a 86 años).21,23 Los mecanismos de acción y efectos del C1-INH se comentan en mayor profundidad en las páginas 48-55 del Capítulo 6 de la monografía. De todos modos, la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 26 años (intervalo: de 0 a 90 años),21,23 siendo frecuentes los diagnósticos que se realizan bastante después de su instauración, debido a su parecido con enfermedades más frecuentes y a la falta de concienciación por parte de los profesionales sanitarios.4 18 Bork y cols. recopilaron datos de 221 pacientes con AEH con 131.110 episodios de angioedema. Tal como indica la Tabla 1, 209 pacientes eran sintomáticos, y casi todos ellos sufrieron edema cutáneo (que supuso, por otra parte, aproximadamente la mitad de todos los ataques). Asimismo, la gran mayoría de los pacientes sufrió ataques abdominales. Aunque los peligrosos ataques laríngeos constituyeron menos del 1% de todos los ataques de AEH, aparecieron al menos una vez en más de la mitad de los pacientes sintomáticos,28 lo que indica que el edema laríngeo puede aparecer en cualquier momento o a cualquier edad. Tabla 1. Número y tipo de ataques de angioedema hereditario de 209 pacientes28 Tipo de ataque N.º de ataques N.º de pacientes* (% de todos los ataques) (% de todos los ataques) n = 131.110 episodios n = 209 pacientes Tabla 2. Número y tipo de ataques de 26 pacientes pediátricos30 Tipo de ataque N.º de pacientes (% de todos los pacientes) n = 26 pacientes Cutáneo 20 (77%) Abdominal 14 (54%) 7 (27%) Laríngeo Además, casi el 90% de los 1168 pacientes del registro PREHAEAT sufrió episodios de edema cutáneo, y el 81% ataques abdominales (Tabla 3).21 De modo similar a los resultados de Bork y cols., el 43% de los pacientes del registro PREHAEAT sufrió al menos 1 ataque laríngeo.21 Tabla 3. Tipo de episodios de angioedema de los 1168 pacientes del registro PREHAEAT21 Tipo de ataque N.º de pacientes (% de todos) n = 1168 pacientes N.º de hombres (% de hombres) n = 523 hombres Cutáneo 1037 (89%) ND* ND* N.º de mujeres (% de mujeres) n = 645 mujeres Cutáneo 65.102 (50%) 201 (96%) Abdominal 940 (81%) 387 (74%) 553 (86%) Abdominal 62.503 (48%) 195 (93%) Laríngeo 498 (43%) 183 (35%) 315 (49%) 1229 (1%) 108 (52%) Genitourinario 153 (13%) ND* ND* Laríngeo * Datos no disponibles.. *n total: 221; 12 pacientes eran asintomáticos. Farkas y colaboradores destacaron que los pacientes pediátricos sufrían edema cutáneo con mayor frecuencia que edema abdominal o laríngeo (Tabla 2). El edema cutáneo de las extremidades o los genitales duró de 2 a 3 días.30 Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 19 AEH Sin embargo, las más frecuentes son las extremidades, el rostro, el tubo digestivo y los genitales. Aunque lo más frecuente es la aparición de episodios en una única localización, también pueden producirse ataques migratorios, simultáneos o separados por un corto espacio. Además, puede aparecer afectación abdominal junto con edema cutáneo.4 Ataques cutáneos Tal como se ha indicado, los ataques cutáneos del AEH cursan con edema cutáneo no pruriginoso. Como suelen afectar a los vasos pequeños del tejido subcutáneo profundo, las zonas edematosas suelen presentar bordes mal definidos y no se parecen a las ronchas de las reacciones alérgicas mediadas por IgE y que inducen producción de histamina.4 Por ello los ataques de AEH no se alivian administrando antihistamínicos o corticoesteroides. 4,7,10 Aunque el edema cutáneo puede aparecer en cualquier localización, donde se observa con mayor frecuencia es en las extremidades (manos, brazos, pies y piernas).4,28 Tal como muestra la Tabla 4, el angioedema también puede afectar al rostro y los genitales en un porcentaje mucho menor de todos los ataques.4,28 Bork y cols. describieron que el edema genital tendió a durar unos 3 días.28 Cabe destacar que, aunque el angioedema peribucal no es típico del AEH, es frecuente en otras etiologías de angioedema.4 Tabla 4. Análisis de las localizaciones del edema cutáneo en función de los episodios y de los pacientes28 Tipo de ataque N.º de ataques N.º de pacientes* (% de todos los ataques) (% de todos los ataques) n = 131.110 episodios n = 209 pacientes 65.102 (50%) 201 (96%) 59.095 (45%) 196 (94%) Rostro 2134 (2%) 158 (76%) Genitales 2741 (2%) 131 (63%) Tronco, cuello 1132 (1%) 57 (27%) Todos los cutáneos Localización del ataque cutáneo Extremidades *209 de los 221 pacientes eran sintomáticos; 201 presentaban edema cutáneo. En la mayoría de los casos, el angioedema afecta a una única localización, se agudiza durante las siguientes 12 a 24 horas, y desaparece a lo largo de los 2 a 5 días siguientes.4 El edema facial suele durar más que el angioedema de otras partes del organismo.31 Al contrario de lo que ocurre con el angioedema de otras etiologías, como el angioedema del AEH no está mediado por la histamina, éste no responde de forma espectacular a antihistamínicos o corticoesteroides. Ataques abdominales Los ataques abdominales se caracterizan por cólicos y dolores espasmódicos de leves a intensos que pueden estar asociados a mareos, náuseas, vómitos y diarrea. También puede aparecer leucocitosis y ascitis.4 Por otra parte, como los signos y síntomas de un ataque abdominal pueden ser muy semejantes a los del abdomen agudo, casi una tercera parte de quienes sufren AEH son sometidos a cirugía digestiva sin necesidad.4,29 Los ataques suelen estar precedidos de síntomas extraabdominales. En muchos pacientes, los ataques abdominales periódicos pueden constituir la antesala de ataques en las extremidades, lo que contribuye a la demora en su diagnóstico.32 El edema de la pared digestiva puede ser un rasgo distintivo, ya que pocas veces se observa en angioedemas de otras causas (Figura 8). Los movimientos de líquidos, las pérdidas de líquidos secundarias a los vómitos y la diarrea, la extravasación plasmática, la disminución de la ingesta oral y la vasodilatación pueden provocar hipovolemia y shock hipovolémico, así como colapso circulatorio y/o pérdida del conocimiento.4,32 20 Figura 8. TAC abdominales que muestran derrame perihepático (fotografía superior) y edema de la pared intestinal (fotografía inferior) durante un ataque de angioedema en el tubo digestivo33 Tabla 5. Síntomas asociados a 33.671 ataques abdominales en 23 pacientes32 Ataque abdominal N.º de ataques N.º de pacientes (% de todos los ataques) (% de todos los ataques) n = 33.671 episodios n = 153 pacientes Sensación de mareo o mareos 30.608 (90%) 149 (97%) Vómitos 24.696 (73%) 133 (87%) Diarrea 13.682 (41%) 98 (64%) Colapso y shock circulatorio 1468 (4%) 61 (40%) Pérdida del conocimiento 739 (2%) 41 (27%) Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 21 AEH Ataques abdominales (cont.) Bork y cols. realizaron una revisión retrospectiva de 33.671 ataques abdominales que sufrieron 153 pacientes y un estudio prospectivo de 23 pacientes. La mayor parte de los ataques fueron graves, con una media de la puntuación máxima del dolor de 8,4 (escala de 10 puntos). Los síntomas de hipotensión, como sensación de mareo y mareos, fueron los que se describieron con mayor frecuencia en los ataques abdominales (ocurrieron en 9 de cada 10 episodios). También fueron frecuentes los vómitos, que se produjeron en casi tres cuartas partes de los ataques. Aunque fueron atípicos en la gran mayoría de los ataques, se observó colapso y shock circulatorio en aproximadamente el 4% de todos los ataques abdominales y en aproximadamente el 40% de los pacientes (Tabla 5). La mayoría de los ataques abdominales duraron de 2 a 4 días.32 Ataques laríngeos En el AEH puede producirse una obstrucción de las vías respiratorias altas secundaria a un edema de laringe, glotis o lengua.4,34,35 Se estima que hace 30 años, del 20% al 50% de los pacientes con AEH que sufrían ataques laríngeos morían por asfixia.4,34 Hoy en día, las tasas de supervivencia han mejorado gracias a la disponibilidad de tratamiento del C1-INH y a otros tratamientos.4,34,35 Cualquiera de los siguientes signos y síntomas pueden presagiar la aparición de un ataque laríngeo34,35: • Disfagia • Sensación de opresión o de un bulto en la garganta • Cambios de voz (voz ronca o áspera) • Disnea 2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los ataques de AEH Tal como se ha comentado, el número de ataques que sufre el paciente varía de año en año y de una persona a otra, aunque dos personas tengan una misma mutación. Existe un pequeño porcentaje de pacientes portadores del genotipo del AEH que no sufren ataques de AEH.4,29 Sin embargo, más o menos la mitad de los pacientes sufren 1 o más ataques al mes (Figura 9). En casos extremos, se pueden llegar a sufrir ataques de AEH una o dos veces por semana. La frecuencia de los ataques no está asociada al nivel de actividad residual del C1-INH endógeno.29 Figura 9. Número de ataques anuales de AEH en 226 pacientes29 • Afonía • Cirugía oral • Anestesia general con intubación Attack Patients (n=226) Frecuencia de Frequency los ataquesasen%%ofde pacientes (n = 226) 45 40 Porcentaje de pacientes Aunque el primer síntoma de un AEH puede ser un edema laríngeo mortal, y aunque los ataques mortales en las vías respiratorias altas pueden producirse a cualquier edad, se han descrito varios factores que aumentan el riesgo de ataques laríngeos4,34: 35 30 26% 25 23% 20 16% 15 • Lesiones en la cabeza 5 • Edad de 11 a 45 años 0 5% Asintomáticos • Antecedentes de 1 o más episodios de ataques laríngeos 30% <1 1-5 6-12 Frecuencia anual de los ataques • Edema facial Si bien los ataques de edema facial pueden progresar a edema laríngeo, los ataques faciales son mucho más frecuentes que los laríngeos. Sólo aproximadamente el 14% de todos los ataques laríngeos comienzan con edema facial.34 22 >12 2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los ataques de AEH (cont.) Tabla 6. Frecuencia de los ataques laríngeos en 123 pacientes34 Tabla 7. Frecuencia de los ataques de AEH en los 1168 pacientes del registro PREHAEAT21 N.º de ataques el año anterior N.º de pacientes (% de pacientes) n = 1168 pacientes >24 85 (7%) N.º de pacientes (% de pacientes) n = 123 pacientes 12-24 183 (16%) 200 1 (1%) 6-11 225 (19%) 31-50 2 (2%) 1-5 431 (37%) 21-30 3 (2%) Ninguno 221 (19%) 11-20 4 (3%) No se sabe 23 (2%) 6-10 7 (6%) 2-5 22 (18%) 1 22 (18%) Ninguno 62 (50%) N.º de ataques laríngeos Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 23 AEH Algunos pacientes pueden llegar a sufrir con frecuencia ataques laríngeos potencialmente mortales. Bork y colaboradores describieron que algunas personas con edema de las vías respiratorias altas sufrieron 30 o más episodios laríngeos en un año (Tabla 6).34 En el registro PREHAEAT (Tabla 7), la frecuencia de los ataques de angioedema difirió de forma considerable entre los pacientes. Sólo el 19% de los pacientes no había presentado síntomas.21 2.45 Factores desencadenantes de los episodios de angioedema Tabla 8. Factores precipitantes de los ataques de angioedema en pacientes con angioedema hereditario Aunque la mayor parte de los ataques son espontáneos y es imposible detectar cuáles son los factores contribuyentes,4,9,10,29,36 a los ataques de AEH se les han asociado algunos acontecimientos desencadenantes específicos que, de todos modos, varían en función del paciente (Tabla 8).4,9,10,20,29 Por otra parte, en un mismo paciente un posible desencadenante puede causar un ataque en un momento determinado y no causarlo en otro momento.4,9,29 N.º de pacientes Agostini y cols. (1992)29 Winnewisser y cols. (1997)36 226 (100%) 58 (100%) 59 (26%) 24 (41%) 120 (53%) 33 (57%) Desencadenante Estrés Lesiones leves Se han identificado los siguientes factores susceptibles de causar ataques: • Fluctuaciones hormonales y estrógenos4,7,9,10,20,29,30,36,37 Picaduras de insectos ND* 15 (26%) Alimentos ND* 17 (29%) Menstruación • Cirugía oral o procedimientos odontológicos4,7,9,10,34 Sin desencadenante conocido • Agresiones mecánicas, cansancio físico o traumatismos leves4,7,9,10,30,36,37 34 (15%) ND*† ND* 9 (16%) * Datos no disponibles.† Sin desencadenante en la "gran mayoría" de los ataques. • Infecciones4,7,10,29,30,37-39 • Excitación o estrés afectivo4,7,9,10,30,36,37 • Medicamentos como anticonceptivos estrogénicos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)4,7,9,10,20,36,37 • Exposición a frío4 • Bebidas o alimentos específicos como los huevos, la cerveza, el vino, la piña y otros4,36 • Picaduras de insectos36 Factores hormonales Hace tiempo que se considera que la menstruación es un factor desencadenante de episodios de angioedema en algunas mujeres.4,9,30 En un subconjunto del registro PREHAEAT, Bouillet y colaboradores han descrito hace poco los efectos de los factores hormonales, los anticonceptivos orales y el embarazo en los síntomas del AEH en 150 mujeres postpuberales de 8 países. La pubertad agravó la enfermedad en el 62% de las mujeres. Asimismo, aunque los anticonceptivos estrogénicos empeoraron los síntomas del AEH en el 79% de las mujeres, los progestágenos mejoraron los síntomas en el 64% de éstas. El embarazo aumentó la frecuencia de los ataques en algunas mujeres y la disminuyó en otras. De todos modos, sólo en el 13% de las mujeres mejoraron los síntomas de la enfermedad con la menopausia.20 Cirugía orofaríngea, intervenciones odontológicas e intubación Las extracciones de dientes, las amigdalectomías y la intubación durante anestesia general han causado a veces ataques laríngeos mortales.4,34 24 Agresiones o traumatismos mecánicos Los traumatismos leves también pueden precipitar ataques de AEH. Farkas y cols. indicaron que los traumatismos mecánicos provocaron episodios de angioedema en 20 niños de un total de 26.30 Frank también indicó que las tareas repetitivas como, por ejemplo, cuidar del jardín, cortar el césped o utilizar tijeras de podar de forma prolongada pueden provocar ataques en algunas personas.9 De hecho, hasta se ha afirmado que una sedestación o bipedestación prolongada pueden causarlos.4 2.46 Posibles efectos autoinmunitarios de la deficiencia de C1-INH Aunque el estado de salud de la mayor parte de personas con AEH es relativamente bueno, parece que quienes sufren deficiencia de C1-INH pueden presentar una mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias como lupus sistémico, glomerulonefritis, síndrome de Sjögren y artritis reumatoide, entre otras.29,41-48 Si bien en la población general se estima que la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias es algo superior al 3%, en una evaluación sistemática de 157 pacientes con AEH, 19 (el 12%) sufrían una enfermedad autoinmunitaria,49 y se ha postulado que la deficiencia de C4 secundaria a la deficiencia de C1-INH puede ser un factor de la fisiopatología subyacente a estas enfermedades autoinmunitarias.4 2.47 Síndromes prodrómicos que constituyen el primer indicio de un ataque de AEH Algunos pacientes sufren signos y/o síntomas que presagian la aparición de un ataque. Estos síntomas prodrómicos pueden ser cambios de humor repentinos, irritabilidad, agresividad, ansiedad o cansancio extremo.4,32 En otros pacientes, el primer indicio de un ataque puede ser la presencia de cosquilleo en la piel.9 En bibliografía médica también se han señalado la sensibilidad al ruido o el hambre dolorosa, como síntomas prodrómicos.9,32 Bork y cols. destacaron que, en el 70% de los pacientes, la presencia de síntomas "de fase 0" prodrómicos fue el primer indicio de un ataque abdominal. Aunque los síntomas variaron en función del paciente, hubo pacientes que tendieron a sufrir varias veces el mismo síntoma o los mismos síntomas prodrómicos. Además, los ataques más graves eran los que presentaban una mayor probabilidad de estar precedidos por un síntoma prodrómico.32 Con frecuencia se describe en la bibliografía un moteado eritematoso o eritema marginado, que es un exantema serpiginoso no pruriginoso que presagia la aparición de un ataque de AEH-I o AEH-II (Figura 10).4,9,32,37,50-52 Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania realizaron 2 revisiones sistemáticas de los síntomas prodrómicos en la bibliografía médica.52-53 Describieron que los síntomas prodrómicos más frecuentes eran: • Exantema no pruriginoso similar a un eritema marginado • Parestesias (cosquilleo, picor, opresión o dolor) • Síntomas pseudogripales • Irritabilidad • Cefalea • Cambios de humor • Molestias abdominales • Hiperactividad • Urticaria • Sed • Cansancio • Náuseas • Malestar Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 25 AEH Infecciones Son varias las infecciones que pueden causar ataques. Por ejemplo, la mononucleosis y las infecciones de las vías respiratorias altas desencadenan ataques laríngeos en algunas personas con AEH.30,40 Farkas y cols. describieron que en 13 niños con AEH de un total de 26, los acontecimientos precipitantes fueron infecciones de las vías respiratorias altas.30 Asimismo, las infecciones por Helicobacter pylori pueden causar ataques abdominales.38,39 La erradicación de H. pylori en pacientes con AEH redujo de forma significativa el número de ataques abdominales que éstos sufrieron.38,39 La prevalencia de estos síntomas prodrómicos fue del 0% al 100%, y su reproducibilidad fue variable. Los autores 53 concluyeron que la manifestación, prevalencia, reproducibilidad y duración de los síntomas eran muy variables. Figura 10. Eritema marginado en el angioedema hereditario Utilizadas con el permiso de Michael M. Frank, MD, Servicio de Pediatría, Medicina e Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad Duke, Durham, NC, EE.UU. 26 2.5 Diagnóstico del AEH El diagnóstico del AEH se basa en los antecedentes clínicos y familiares, los signos y síntomas y las pruebas analíticas.4,7,10 En 2008 se publicó un algoritmo de consenso internacional para el diagnóstico, tratamiento y manejo del AEH, documento que era una actualización del algoritmo canadiense de 2003 para el diagnóstico del AEH.10 Los expertos coinciden en que cualquiera de los siguientes signos, síntomas o antecedentes clínicos pueden inducir a sospecha de diagnóstico de AEH4,7,10: • Angioedema recurrente no pruriginoso, sin fóveas ni urticaria • Episodios recurrentes de cólicos y dolor abdominal muy semejantes a los del abdomen agudo • Angioedema que no responde de forma espectacular a antihistamínicos o corticoesteroides • Angioedema de una duración superior a 24 horas • Edema laríngeo • Antecedentes de síntomas similares en parientes o diagnóstico de AEH en un familiar 2.52 Criterios analíticos para confirmar el diagnóstico • Determinación de C1-INH funcional La actividad funcional del C1-INH disminuye tanto en el AEH-I como en el AEH-II. Si los niveles de C1-INH antigénico son normales o altos y la actividad de C1-INH es baja, los resultados son indicativos de AEH-II. De nuevo, el grupo de expertos recomienda repetir las pruebas analíticas para confirmar el diagnóstico. En la Tabla 9 se resumen los resultados de las pruebas analíticas para el diagnóstico del AEH-I y el AEH-II.10 Puede sospecharse un angioedema adquirido (AEA) si los niveles de C4 son bajos, no existen antecedentes familiares de AEH, y la edad a la que aparecen los síntomas es superior a 40 años. Puede deberse a la producción de anticuerpos secundaria a una leucemia linfocítica crónica. Si se sospecha AEA, se recomienda determinar lo siguiente: • C1q antigénico Cuando se sospecha un posible AEH, el algoritmo de consenso internacional recomienda que se realicen las siguientes determinaciones analíticas10: • C4 en suero En aproximadamente el 75% de los pacientes con AEA son típicos valores bajos de C1q antigénico. Tabla 9. Datos analíticos de pacientes con angioedema hereditario de tipo I y tipo II • C1-INH antigénico En casi todas las personas que sufren AEH los niveles de C4 disminuyen entre los ataques de edema. De todos modos, dada la amplitud del intervalo de valores de C4 "normales" de muchos laboratorios, es posible que los valores no desciendan del “límite inferior de la normalidad”. Si se produce un descenso de los niveles de C4, la proteína y la función del C1-INH pueden contribuir a confirmar el diagnóstico de AEH.7,10 Valor analítico AEH-I AEH-II C4 en suero Descenso Descenso C1-INH antigénico Descenso Normal o elevado Actividad funcional del C1-INH Descenso Descenso C1q antigénico Normal Normal Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 27 AEH 2.51 Sospecha clínica del AEH En el AEH-I, los niveles de C4 en suero y de C1INH antigénico son bajos. En el algoritmo de consenso internacional se recomienda repetir las pruebas analíticas para confirmar el diagnóstico de AEH-I. Para confirmarlo (o en caso de que los niveles de C4 sean normales o bajos y los de C1-INH antigénico sean normales), el grupo de expertos del algoritmo de consenso internacional recomiendan: En raras ocasiones, los IECA pueden provocar angioedema, principalmente en la mitad superior del cuerpo (rostro, lengua, faringe y laringe inclusive). Se cree que estos episodios están asociados al aumento de las concentraciones locales de bradicinina, que normalmente es inactivada por la enzima conversora de la angiotensina.54 Aunque también es posible el diagnóstico molecular por medio de la secuenciación del gen SERPING1, en el algoritmo de consenso internacional no se fomentó su realización.10 Además, el grupo de expertos advirtió que se debían seguir unos estándares de calidad apropiados para tomar las muestras y pedía una estandarización de las pruebas a nivel internacional.10 2.53 Cómo distinguir el AEH de otros tipos de angioedema “8 preguntas para distinguir” es una herramienta de diagnóstico desarrollada por CSL Behring en colaboración con especialistas en el AEH. Tal como muestra la Figura 11, plantea 8 preguntas que ayudan a distinguir el angioedema del AEH del angioedema alérgico, que es más frecuente. Figura 11. 8 preguntas para distinguir 8 preguntas para distinguir entre el angioedema alérgico, el abdomen agudo y el AEH. (3 o más En la Tabla 10, se enumeran los valores específicos de sujetos sanos y de pacientes con AEH.29 Tabla 10. Valores analíticos específicos en el diagnóstico del angioedema hereditario29 Valor analítico Actividad funcional del C1-INH (% MPHN*) C1-INH antigénico (% MPHN*) C4 en suero (% MPHN*) Sujetos sanos AEH-I AEH-II 69-119 15,0 ± 11 18 ± 12 63-137 16,2 ± 10 112,5 ± 97 67-130 20,4 ± 16 23,8 ± 15 avalan un diagnóstico de AEH) 1 ¿Edema sin una explicación? 2 ¿Ataques de edema asimétricos? 3 ¿Dolor abdominal sin una explicación?* 4 ¿Ataques recurrentes? 5 ¿Antecedentes familiares de episodios similares? † ¿O alguien en la familia que "muriera por asfixia"? † 6 ¿Síntoma prodrómico (cansancio, cosquilleo, náuseas o síntomas pseudogripales) minutos, horas o días antes? 7 8 PUEDE SER AEH SÍ NO ¿Se obtiene poco alivio con antihistamínicos, epinefrina o corticoesteroides? ¿Ojos llorosos o picor de ojos durante el ataque? * Aproximadamente 9 de cada 10 pacientes con AEH sufrirán ataques abdominales que causarán dolor, mareos, náuseas, vómitos y/o diarrea.28,32 † El 75% de los pacientes presentará antecedentes familiares de AEH positivos; el 25% de los pacientes presentan mutaciones de novo.15 * MPHN = mezcla de plasmas humanos normales. En la Tabla 11 se presenta una sinopsis del diagnóstico diferencial del angioedema hereditario y otros tipos frecuentes de angioedema. 28 Tabla 11. Diagnóstico diferencial del angioedema hereditario, alérgico y por IECA55 Angioedema asociado a urticaria crónica Angioedema asociado a IECA Antecedentes • Normalmente antecedentes familiares positivos, aunque es posible una mutación de novo. • Normalmente se manifiesta en la primera, segunda o tercera década de la vida. • Sin antecedentes de urticaria. • Cólico / ataques abdominales espasmódicos. • Mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias. • Normalmente no hay antecedentes familiares. • Antecedentes de urticaria. • No suele haber dolor abdominal. • No hay antecedentes familiares. • La primera manifestación suele observarse después de la cuarta década de vida. • Normalmente aparece poco después del inicio de tratamiento con IECA. Factores desencadenantes • Agresiones o traumatismos físicos, sobre todo tras cirugía odontológica. • Estrés afectivo. • Enfermedades infecciosas. • Menstruación. • Tratamiento con estrógenos. • A menudo no se puede aislar un factor desencadenante. • Posibles alergenos, medicamentos, medidas físicas. • A menudo no se sabe cuál es el desencadenante. • IECA. Síntomas prodrómicos • En el 50% de los casos (p. ej., parestesias, eritema reticular, malestar) • Ninguno. • Ninguno. Síntomas • Angioedema subcutáneo. • Dolor abdominal. • Estenosis aguda de la vía respiratoria (edema laríngeo). • Prurito. • Urticaria. • En raras ocasiones, dolor abdominal. • En raras ocasiones, estenosis aguda de la vía respiratoria (edema laríngeo). • Aunque suele responder a antihistamínicos, puede ser necesario aumentar la dosis. • Angioedema subcutáneo. • Tos. • Estenosis aguda de la vía respiratoria (edema laríngeo). • Edema de la lengua. • Síntomas digestivos. • Suele remitir cuando se deja de administrar el IECA. Pruebas analíticas • Baja actividad plasmática de C1-INH. • Niveles bajos de C4. • En el AEH-I, baja concentración plasmática de C1-INH. • En el AEH-II, concentración plasmática normal o superior de C1 INH, pero funcionalmente alterado. • Normal. • Normal. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 29 AEH Angioedema hereditario (deficiencia de C1 INH) 2.6 Impacto psicosocial y económico de la deficiencia de C1-INH La variabilidad fenotípica de los pacientes dificulta la cuantificación del impacto económico y psicosocial del AEH. En principio, cabe suponer que quienes sufren ataques más frecuentes o más graves sufrirán un mayor deterioro de su calidad de vida y supondrán un mayor coste por absentismo, hospitalizaciones y otros tratamientos farmacológicos.4 En el registro PREHAEAT más de la mitad (54%) de los pacientes sufrieron ataques incapacitantes que alteraron su vida laboral y/o social.23 Además, el hecho de que no se sospeche y, por tanto, se realicen diagnósticos imprecisos o tardíos, puede someter a los pacientes a un sufrimiento excesivo y/o prolongado, hospitalizaciones prolongadas o frecuentes e intervenciones injustificadas. 4,6 Lógicamente, los pacientes pueden sentirse frustrados y/o deprimidos cuando no se da una explicación satisfactoria de sus síntomas. Bowie y colaboradores indicaron que a pacientes con AEH que sólo sufrían ataques abdominales sin angioedema cutáneo se les habían realizado laparoscopias, apendicectomías y otras intervenciones de cirugía digestiva innecesarias antes de recibir el diagnóstico correcto.56 Zingale y cols. describieron que el 27% de los pacientes del registro PREHAEAT tenían 1 o más familiares que habían muerto durante un ataque de AEH.23 Como cabía esperar, los que han perdido a familiares debido al AEH pueden sufrir una mayor ansiedad respecto a su pronóstico.4 En cambio, varios investigadores han destacado los efectos psicológicos beneficiosos y la mayor tranquilidad que sienten los pacientes y sus familiares cuando tienen en casa un tratamiento de C1-INH.4,7,16 2.7 Algoritmo de consenso internacional para el AEH En el algoritmo de consenso internacional se recomienda la restitución del C1-INH como tratamiento de primera línea para el manejo de "cualquier angioedema significativo." 10 En los siguientes capítulos de la monografía, se aborda en todo detalle el tratamiento restitutivo con C1-INH a demanda. 30 3.0 Berinert®: descripción de producto Puntos más importantes del Capítulo 3 • La rapidez con que se inicia la acción de Berinert® (Tmáx corto) y su semivida (t-½) prolongada son indicativas de la rapidez de inicio de su eficacia clínica en quienes sufren ataques de AEH. • Berinert® está contraindicado en personas que han sufrido una reacción anafiláctica o reacción sistémica grave a preparados de C1-INH. • En más de 400.000 tratamientos en todo el mundo no se ha descrito ningún caso demostrado de infección por los virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2 (VIH-1/2), de la hepatitis A (VHA), la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC) y el parvovirus B19 (B19V) con el uso de Berinert®. • Se ha descrito trombosis en recién nacidos y niños pequeños que recibieron dosis más de 4 veces superiores a la dosis autorizada de Berinert® para usos distintos al angioedema hereditario. 3.1 Farmacología: restitución de la proteína C1- INH Berinert®, inhibidor de la C1 esterasa (humano), es un concentrado liofilizado, pasteurizado y purificado de C1-INH humano que se reconstituye para su administración intravenosa en: La administración de Berinert ® a pacientes con deficiencia de C1-INH restituye la proteína ausente o sustituye la proteína disfuncional en los pacientes para tratar la causa fundamental de los síntomas del AEH. En el Capítulo 6 (página 48) se analizan en mayor detalle la farmacología y el mecanismo de acción del C1-INH. • El tratamiento de ataques de AEH Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 31 Descripción de producto • Berinert® restituye el C1-INH ausente o sustituye el C1-INH disfuncional para tratar la causa fundamental de los síntomas del AEH. 3.2 Propiedades farmacocinéticas de Berinert® Tal como muestra la Tabla 12, Berinert® presenta una mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx ) corta y una semivida terminal (t-½) prolongada que es indicativa de la rapidez de inicio de su eficacia clínica en sujetos que sufren ataques de AEH.57-59 La farmacocinética de Berinert® se analizó en un estudio monocéntrico, no controlado, abierto y prospectivo con 40 sujetos (34 adultos y 6 niños menores de 18 años) con AEH leve o grave.57,58 A los 25 sujetos con AEH leve se les trató a demanda por un ataque agudo; a los 15 sujetos con AEH grave se les trató de forma profiláctica. Todos los sujetos recibieron una única inyección intravenosa de 500 a 1500 unidades de Berinert®. La mediana de la dosis fue de 1058 unidades (intervalo: 526 a 1617 unidades), y la mediana de la dosis por kg de peso fue de 14,5 U/kg (intervalo: de 9,9 a 22,1 U/kg). Se tomaron muestras de sangre para determinar la actividad de C1-INH en la situación basal y durante 72 horas después de la perfusión. Además, se calculó la recuperación in vivo durante las 4 primeras horas tras la perfusión. El Tmáx de C1-INH fue de 0,8 (0,1-32,0) horas. La semivida de eliminación (t-½) fue de 36,1 (7,3-96,0) horas y la mediana del tiempo de permanencia fue de 52,1 (10,5- 138,5) horas. La mediana de la recuperación in vivo fue del 86,7%, y fue algo mayor en los niños (98,2%) que en los adultos (82,5%). La recuperación in vivo fue mayor en los pacientes con ataques graves (101,4%) que en los pacientes con ataques leves (75,8%). La mediana de la actividad plasmática máxima de C1-INH tras la administración de Berinert® se alcanzó al cabo de 0,8 horas, sin que se apreciaran diferencias entre los grupos de pacientes. La mediana del aumento de su actividad (respuesta) fue de un 2,3%/U/kg de peso. No se apreciaron diferencias entre los adultos y 32 los niños. El aumento de la actividad fue algo mayor en los pacientes con ataques graves que en los pacientes con ataques leves (2,9% frente al 2,1%/U/kg de peso). La mediana del volumen de distribución en estado estacionario (Vee ) de Berinert® en todos los sujetos fue de 45,4 ml/kg de peso, lo que equivale a 3,2 l en una persona de 70 kg de peso. La mediana de su aclaramiento sistémico fue de 1,0 ml/(kg•h) (70 ml/h en una persona de 70 kg de peso), lo que supone una mediana de la semivida de eliminación total de 36,1 horas. La semivida fue algo menor en los niños que en los adultos (32,9 h frente a 36,1 horas) y algo menor también en los pacientes con ataques graves que en los pacientes con ataques leves (30,9 horas frente a 37,0 horas). Tabla 12. Farmacocinética de Berinert® 57 C1-INH* Mediana (intervalo) Tmáx, h 0,8 (0,1-32,0) t-½, h 36,1 (7,3-96,0) TMP, h 52,1 (10,5-138,5) Vee, ml/kg de peso 45,4 (23,3-69,2) Aclaramiento sistémico, ml/(kg•h) Recuperación in vivo, % 1,0 (0,2-5,2) 86,7 (54,0-254,1) En adultos, ≥ 18 años (n = 34) 82,5 (54,0-254,1) En niños, < 18 años (n = 6) 98,2 (69,2-106,8) t-½, h En adultos, ≥ 18 años (n = 34) 36,1 (10,3-96,0) En niños, < 18 años (n = 6) 32,9 (7,3-70,5) *Mediana de la dosis: 1058 unidades (intervalo: 526 a 1617 unidades) o 14,5 U/kg de peso (intervalo: 9,9 a 22,1 U/kg). 3.3 Contraindicación Berinert ® está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento. 3.41 Reacciones de hipersensibilidad En más de 400.000 tratamientos en todo el mundo no se ha demostrado ningún caso de infección por el VIH-1/2, VHA, VHB, VHC o B19V con el uso de Berinert®.68 Al igual que ocurre con otros medicamentos, pueden aparecer reacciones alérgicas. Si aparecen síntomas de reacciones alérgicas o signos precoces de reacciones de hipersensibilidad (como, por ejemplo, taquicardia, hipertensión o hipotensión, rubor, ronchas, disnea, cefalea, mareos, náuseas), se debe interrumpir inmediatamente la administración. En casos muy raros (menos de 1 de cada 10.000 pacientes o en casos únicos) la reacción de hipersensibilidad puede progresar a shock. El tratamiento necesario depende del tipo y la gravedad de la reacción. El Capítulo 7 (página 56) contiene más información sobre la reducción del riesgo de transmisión de agentes infecciosos. 3.43 Trombosis a dosis muy altas, uso para indicaciones no autorizadas No hubo casos de trombosis asociada al tratamiento del AEH. Se han descrito casos de trombosis después de dosis excesivamente altas (superiores a 90 U/kg de peso) de Berinert® en recién nacidos y niños pequeños con anomalías cardíacas congénitas durante o después de cirugía cardíaca bajo circulación extracorpórea. La posología recomendada de Berinert® es de 20 U/kg de peso.68 3.42 Consideraciones acerca de la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos Berinert® se obtiene a partir de plasma humano. El riesgo de que Berinert® transmita agentes infecciosos se ha reducido o eliminado mediante el cribado de los donantes de plasma para determinar si han estado expuestos con anterioridad a determinados virus, analizando la presencia de virus conocidos específicos, y mediante un proceso que inactiva y/o elimina determinados virus durante la fabricación por medio de pasteurización (tratamiento térmico en una solución acuosa a 60ºC durante 10 horas) y cromatografía de interacción hidrofóbica. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 33 Descripción de producto 3.4 Advertencias y precauciones 4.0 Uso y eficacia de Berinert® Puntos más importantes del Capítulo 4 • El programa de ensayos clínicos I.M.P.A.C.T. ha sido el mayor estudio controlado realizado en el AEH. • Berinert® indujo un alivio fiable con independencia de la gravedad o localización del ataque. • Durante los ensayos I.M.P.A.C.T., Berinert® demostró que su acción se inició con rapidez, reduciendo rápidamente los síntomas de dolor y edema; asimismo, la mediana del tiempo hasta el inicio del alivio fue de sólo 30 minutos tras una dosis única de 20 U/kg de peso (la respuesta más rápida demostrada en los estudios del AEH controlados con placebo publicados hasta la fecha). • Estos datos confirman observaciones y publicaciones anteriores europeas y japonesas que demostraban que Berinert® es eficaz en el tratamiento de los ataques de AEH. • En los ensayos clínicos, los pacientes con ataques abdominales y faciales experimentaron un alivio completo antes de transcurridas 4,9 horas (mediana) de recibir Berinert®, mejoría significativa respecto a placebo. • A nivel mundial, Berinert ® es el único C1-INH que se ha utilizado en más de 400.000 tratamientos a lo largo de más de 30 años. • En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron los síntomas del AEH, cefalea, dolor abdominal, náuseas, espasmos musculares, dolor, diarrea y vómitos. • Berinert® ofreció un alivio duradero (con un riesgo mínimo de angioedema de rebote) y alivió de forma continua el dolor y el edema del AEH. *1 U = actividad del C1-INH en 1 ml de plasma fresco citratado de donantes sanos; 1 U es equivalente a 6 unidades de Levy-Lepow. 34 4.1 Estudio multinacional de diseño prospectivo, aleatorizado y doble ciego80 Berinert ® y placebo se administraron mediante perfusión intravenosa lenta (velocidad recomendada: 4 ml por minuto) dentro de las 5 horas siguientes a un ataque. Al menos el 70% de los sujetos de cada grupo tenían que estar sufriendo un ataque abdominal. En un estudio clínico fundamental en fase III de determinación de dosis, multinacional, prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 3 brazos y doble ciego se evaluó la eficacia y seguridad de Berinert®. En este estudio fundamental, I.M.P.A.C.T. 1, se incluyó a 124 sujetos adultos y pediátricos con deficiencia de C1-INH que sufrían un ataque de moderado a grave de AEH abdominal o facial. Ha sido el mayor ensayo clínico controlado realizado de un tratamiento del AEH. La edad de los sujetos osciló entre los 6 y los 72 años; el 67,7% eran mujeres y el 32,3% hombres. Aproximadamente el 90% eran de raza blanca. Tal como ilustra la Figura 12, si en un sujeto no se iniciaba el alivio de los síntomas dentro de las 4 horas siguientes a la perfusión, los investigadores podían administrar opcionalmente una segunda perfusión de rescate de la medicación del estudio. • Grupo 1: placebo para el grupo de 20 U/kg. • Grupo 3: 20 U/kg de Berinert® para el grupo tratado con placebo. Criterio principal de valoración El criterio principal de eficacia fue: • Tiempo descrito por los sujetos entre el inicio del tratamiento con Berinert® y el inicio de alivio de los síntomas Figura 12. Diseño del estudio I.M.P.A.C.T. 1 en fase III de determinación de dosis, multinacional, prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo y doble ciego Criterios secundarios de valoración Los criterios secundarios de eficacia fueron: Si no hay alivio en 4 h 20 U/kg Placebo 10 U/kg 10 U/kg Placebo 20 U/kg Gr up o 1 • Porcentaje de sujetos con una peor intensidad de los síntomas entre 2 y 4 horas después del tratamiento en comparación con la situación basal Dosis inicial de C1-INH • Número de episodios de vómitos dentro de las 4 horas siguientes al tratamiento con Berinert® Grupo 2 • Tiempo indicado por los sujetos hasta la resolución completa de todos los síntomas del AEH y del dolor Gr up o3 Grupos de sujetos aleatorizados Se aleatorizó a los sujetos a recibir una dosis única de una de las siguientes pautas: En el caso poco frecuente de que un sujeto sufriera un edema laríngeo potencialmente mortal tras su inclusión en el estudio, se permitía el inicio inmediato de tratamiento abierto con una dosis de 20 U/kg de peso de Berinert®. • Grupo 1: una dosis de 20 U/kg de peso de Berinert® (43 sujetos). • Grupo 2: una dosis de 10 U/kg de peso de Berinert® (39 sujetos). • Grupo 3: placebo (42 sujetos). Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 35 Eficacia • Grupo 2: 10 U/kg para el grupo de 10 U/kg. 4.2 Inicio rápido del alivio del dolor y del edema en los ensayos clínicos 80,81 Figura 13. Curva de Kaplan-Meier del tiempo* hasta el inicio del alivio de los síntomas determinado por los pacientes Curva de Kaplan-Meier del tiempo* hasta el inicio del alivio de los síntomas determinado por los pacientes 100 Porcentaje de sujetos 90 Figura 14. Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según la gravedad del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio en I.M.P.A.C.T. 1 Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio (min) El estudio I.M.P.A.C.T. demostró que con Berinert® el inicio del alivio de los síntomas fue rápido (Figura 13). Además, estableció la eficacia de la dosis de 20 U/kg de Berinert® frente a la dosis de 10 U/kg o a placebo para reducir el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas de un ataque de AEH (abdominal o facial) determinado por el propio sujeto. Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43) 900 800 810 Placebo (n = 42) 700 600 500 400 300 200 100 30* 90 47† 80 30† Todos Moderado Grave 0 80 * p = 0,0025. † Las pruebas de significación sólo se aplicaron a los criterios principales de valoración y no a los análisis de subgrupos. 70 60 50 40 30 Tal como muestra la Tabla 13, el análisis estratificado indicó que Berinert® fue eficaz con independencia de la localización anatómica (rostro o abdomen). Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43) Berinert ® 10 U/kg de peso (n = 39) Placebo (n = 42) 20 10 0 0 1 2 3 4 5 Tabla 13. Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según el tipo de ataque en I.M.P.A.C.T. 1 6 Tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (h) * Valores reales registrados (es decir, los valores no se ajustaron a 24 horas si se había tomado medicación de rescate). Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (min) en I.M.P.A.C.T. 1 Tal como muestra la Figura 14, los sujetos tratados con 20 U/kg de peso de Berinert® experimentaron una reducción significativa (p = 0,0025) del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas de un ataque de AEH en comparación con placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas en el grupo tratado con Berinert® 20 U/kg de peso fue de 30 minutos, frente a los 90 minutos registrados en el grupo tratado con placebo. El estudio demostró que la dosis de 20 U/kg de Berinert® fue significativamente más eficaz que la dosis de 10 U/kg o placebo. Además, la dosis de 10 U/kg de peso fue superior a placebo (diferencia no estadísticamente significativa). Berinert® también fue eficaz con independencia de la gravedad del ataque (moderado o grave). 36 Grupo tratado con Berinert® 20 U/kg de peso (n = 43) Grupo placebo (n = 42) Total 30* 90 Tipo de ataque Facial (n = 9) Abdominal (n = 34) 55† 30† 1440 75 * p = 0,0025. † Las pruebas de significación sólo se aplicaron a los criterios principales de valoración y no a los análisis de subgrupos. 4.3 Baja incidencia de progresión de los síntomas o angioedema de rebote en los ensayos clínicos 80,81 Tabla 14. Porcentaje de sujetos con una peor intensidad de los síntomas clínicos de AEH entre 2 y 4 horas después del inicio de la administración de la medicación del estudio Tal como muestran las Tablas 14 y 15, el porcentaje de sujetos en quienes aumentó la intensidad de los síntomas clínicos de AEH entre 2 y 4 horas después del inicio del tratamiento con Berinert® en comparación con la situación basal fue muy bajo (el 4,7% en comparación con el 31% con placebo) (p = 0,0014). Además, el número de episodios de vómitos dentro de las 4 horas siguientes a la administración de Berinert® disminuyó de forma espectacular, al igual que el porcentaje de pacientes que recibieron Berinert® y describieron la aparición de cualquier síntoma nuevo de AEH no presente antes del tratamiento. Síntoma de AEH Grupo tratado con Grupo tratado con Grupo tratado Berinert® 20 U/kg de peso Berinert® 10 U/kg de peso con placebo (n = 42) (n = 43) (n = 39) N.º de sujetos (% de sujetos) Intensidad basal >0 (sí) Peor intensidad (sí) 39 (100%) 42 (100%) 2* (4,7%) 8 (20,5%) 13 (31,0%) * p = 0,0014. Tabla 15. Número de episodios de vómitos dentro de las 4 horas siguientes al inicio del tratamiento El hecho de que el estudio I.M.P.A.C.T. 1 fuera controlado aporta pruebas convincentes de que la dosis de 20 U/kg de Berinert® impide el angioedema de rebote, ya que ninguno de los pacientes del grupo tratado con 20 U/kg sufrió un empeoramiento de los síntomas relacionado con el tratamiento que obligara a volver a administrar el fármaco. Estadístico Grupo tratado con Grupo tratado con Grupo tratado Berinert® 20 U/kg de peso Berinert® 10 U/kg de peso con placebo n = 42 (n = 43) (n = 39) Media (DE) 0,1 (0,41) 0,2 (0,77) 0,8 (2,59) Mediana (intervalo) 0 (0-2) 0 (0-4) 0 (0-16) Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 37 Eficacia Ninguno de los sujetos tratados con Berinert® 20 U/kg de peso describió un empeoramiento de los síntomas a las 4 horas de la administración de la medicación del estudio en comparación con la situación basal. 43 (100%) 4.4 Alivio completo y duradero del dolor y del edema de los ataques en los ensayos clínicos 80 Figura 15. Mediana del tiempo hasta la resolución completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 Mediana del tiempo hasta una resolución completa del ataque (h) Tal como ilustra la Figura 15, la mediana del tiempo hasta la resolución completa de los síntomas del AEH en el ensayo clínico I.M.P.A.C.T. 1 fue significativamente menor (p = 0,0237) en el grupo tratado con Berinert® 20 U/kg de peso (4,9 horas) que en el grupo tratado con placebo (7,8 horas). Mediana del tiempo hasta una resolución completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 9 8 Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43) Placebo (n = 42) 7,8 7 6 5 4,9* 4 3 2 1 0 Grupo tratado con 20 U/kg de peso Grupo tratado con placebo * p = 0,0237. 4.5 Eficaz con independencia de la localización anatómica del ataque: estudio de extensión 81 Berinert® también se está evaluando en un estudio de extensión multicéntrico, abierto, prospectivo y no controlado, actualmente en curso, en 10 centros de Estados Unidos que participaron en el estudio fundamental. El objetivo del estudio de extensión es analizar la eficacia y seguridad de Berinert®, o placebo, en el tratamiento del angioedema en cualquier parte del organismo en pacientes que habían sido tratados con Berinert® o placebo en el estudio clínico en fase III fundamental. El estudio ha aportado datos que avalan la eficacia de 38 Berinert® en el tratamiento de varios tipos de ataques de AEH (abdominal, facial, periférico o laríngeo). Al igual que en el estudio en fase III, el criterio principal de valoración del estudio de extensión es el inicio del alivio de los síntomas, y el criterio secundario de valoración es el tiempo hasta la resolución completa del ataque. Los sujetos del estudio reciben una dosis de 20 U/kg de peso de Berinert® y son observados en el centro del estudio hasta el inicio del alivio de los síntomas del AEH. Figura 16. Tiempo indicado por los sujetos hasta el inicio del alivio de los síntomas según la localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) Figura 17. Tiempo descrito por los sujetos hasta la resolución completa según la localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) Mediana del tiempo (minutos) hasta el inicio del alivio en I.M.P.A.C.T. 2*† 75 60 45 30 26 32 32 25 15 0 Abdominal n = 242 Facial n=8 Periférico n = 94 Laríngeo n = 10 Mediana del tiempo (horas) hasta una resolución completa en I.M.P.A.C.T. 2*† 50 40 30 23.5 24 20 7.9 2.4 10 0 Abdominal n = 242 Facial n=8 Periférico n = 94 Laríngeo n = 10 * Estudio de extensión abierto. † Total = 355 ataques; 1 ataque se designó "otros". * Estudio de extensión abierto. † Total = 355 ataques; 1 ataque se designó "otros". Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 39 Eficacia Tal como muestra la Figura 16, aplicando el mismo criterio principal de valoración que se aplicó en el estudio fundamental y la posología de 20 U/kg de peso, en el estudio de extensión I.M.P.A.C.T. 2 se han La mediana del tiempo hasta la resolución completa ha sido de 2,4 horas en el caso de los ataques laríngeos y de 7,9 horas en el caso de los ataques abdominales. Las medianas de los tiempos hasta la resolución completa de los ataques periféricos y faciales han sido de aproximadamente 24 horas (Figura 17). Mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas (h) (Intervalo de confianza del 95%) obtenido unos resultados de eficacia similares en 242 ataques abdominales y 8 ataques faciales (frente a los 34 ataques abdominales y 9 ataques faciales en el estudio fundamental I.M.P.A.C.T. 1). Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (min) (Intervalo de confianza del 95%) En el análisis intermedio se ha evaluado a un total de 39 sujetos (13 hombres y 26 mujeres; edad comprendida entre los 10 y los 53 años) con 355 ataques de AEH. Hubo 33 sujetos con ataques abdominales, 5 con ataques faciales, 19 con ataques periféricos, 6 con ataques laríngeos y 1 con un ataque en la espalda. 4.6 Sólo Berinert® posee una trayectoria fiable de más de 400.000 tratamientos en todo el mundo Berinert® posee una fiable trayectoria de eficacia y seguridad probadas en su uso clínico internacional, con más de 400.000 tratamientos durante más de 30 años de uso clínico para el tratamiento del AEH.60 Los datos de I.M.P.A.C.T. 1 e I.M.P.A.C.T. 2 confirman las observaciones y los datos de Alemania, Hungría, Italia, Japón, España y otros países que han demostrado que Berinert® es eficaz en el tratamiento de los ataques de AEH (Figura 18).29,31,35,55,61- 67 4.61 Experiencia clínica con Berinert® en ataques cutáneos Además, en un estudio en parte retrospectivo y en parte prospectivo, Berinert® se utilizó para tratar 2104 episodios de edema cutáneo en 47 pacientes con AEH-I y AEH-II que se compararon con 9046 ataques cutáneos no tratados en los mismos pacientes (Tabla 16).31 Los resultados del estudio fueron los siguientes31: • La media del tiempo hasta la mejoría de los síntomas fue de 1,1 horas (DE ± 1,4) en los ataques tratados con Berinert® frente a 50,4 horas (DE ± 33) en los no tratados. Figura 18. Paciente de 18 años antes (izquierda) y después (derecha) del tratamiento con Berinert® • El edema cutáneo duró 1,7 días (DE ± 1,3) en los ataques tratados frente a 3,2 días (DE ± 1,7) en los no ataques tratados (p < 0,001). • La regresión del edema facial fue claramente más lenta que en las otras localizaciones de edema cutáneo. • En los episodios tratados con Berinert® no se observó efecto de rebote antes de transcurridas 48 horas. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo se describió la experiencia con Berinert® en el edema cutáneo, el edema laríngeo y los síntomas abdominales en 61 pacientes con AEH durante un período de 10 años. En el estudio se incluyó a 22 niños y a 4 mujeres embarazadas. La inyección de 500 U indujo una mejoría sustancial dentro de los primeros 15 a 60 minutos a la que siguió una regresión de los síntomas. La regresión completa de los síntomas clínicos se produjo entre las 12 y las 48 horas. En ninguno de los pacientes se describió progresión de los síntomas ni efecto de rebote dentro de las primeras 72 horas.64 Las diferencias en la duración del edema fueron estadísticamente significativas (p < 0,001). Tabla 16. Duración de 11.150 episodios de edema cutáneo en 47 pacientes con AEH no tratados o tratados con Berinert® 31 Localización del ataque N,º de ataques Media de la duración del edema (d) Tratados con No tratados Tratados con No tratados Berinert® Berinert® Rostro 35 483 628 3,9* 7,1 Manos y/o brazos 27 831 5084 1,0* 3,2 Pies y/o piernas 18 638 2692 1,1* 3,0 Genitales 14 123 505 1,5* 3,0 4 29 137 1,3* 3,4 47† 2104 9046 1,7* 3,2 Tronco Total † 40 N,º de pacientes * p < 0,001. Un mismo paciente puede haber sufrido edema en distintas localizaciones al mismo tiempo. 4.62 Experiencia clínica con Berinert® en ataques abdominales 4.63 Experiencia clínica con Berinert® en ataques laríngeos En una comparación retrospectiva intrasujeto de 75 pacientes con AEH se compararon 4834 ataques abdominales tratados con Berinert ® con 17.444 ataques abdominales no tratados.62 En una recopilación retrospectiva de datos de casos de pacientes con AEH que sufrían edema laríngeo, se comparó a los pacientes que habían recibido Berinert® con controles históricos que no habían recibido concentrado de C1-INH. En total, 18 pacientes recibieron 500 U o 1000 U de Berinert® durante 193 episodios laríngeos. Berinert® fue eficaz en todos los pacientes.35 • La media de la duración de los ataques fue de 39,9 horas (DE ± 30,0) con Berinert® y de 92 horas (DE ± 40,8) sin tratamiento. • La media del inicio de la mejoría de los síntomas fue de 42,2 minutos (DE ± 19,9; intervalo: 10 minutos a 4 horas). • La media del tiempo hasta la regresión completa de los síntomas fue de 15,3 horas (DE ± 9,3) en los pacientes tratados con Berinert® frente a 100,8 horas (DE ± 26,2) en el grupo control. • Aparecieron vómitos en el 6% de los ataques tratados, frente al 83,3% de los ataques no tratados. • Sólo se produjo diarrea en el 11% de los episodios tratados, frente al 41,8% de los no tratados. • Sólo se observó colapso circulatorio asociado a hipovolemia en el 0,1% de los ataques de AEH tratados con Berinert®, frente al 3,5% de los no tratados. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 41 Eficacia • El dolor máximo puntuado por los pacientes con una escala del 1 al 10 (1 = dolor muy leve; 10 = dolor extremadamente intenso, insoportable) fue claramente menor en los episodios tratados con Berinert® (4,5) que en los no tratados (8,6). 4.7 Baja tasa de acontecimientos adversos Como no todos los estudios clínicos se realizan en condiciones similares, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas de otros estudios clínicos y, además, pueden no reflejar las tasas que se observan en la práctica. 4.71 Seguridad en los ensayos clínicos fundamentales I.M.P.A.C.T. Tal como se ha mencionado, el ensayo clínico fundamental en fase III de Berinert® (I.M.P.A.C.T. 1) ha sido el mayor ensayo clínico controlado del tratamiento del AEH jamás realizado. A los sujetos de I.M.P.A.C.T. 1 se les trató durante ataques de moderados a graves de edema abdominal o facial y se les aleatorizó a los 3 grupos de tratamiento que se muestran en la página 35. En la Tabla 17 se resumen los acontecimientos adversos (AA) de I.M.P.A.C.T. 1. Se produjeron AA posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio en el 10,3% de los pacientes y en el 1,4% de todos los ataques. Ninguno fue grave y sólo en 1 sujeto se interrumpió el tratamiento por un AA posiblemente relacionado. Tabla 17. Resumen de los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos Tipo de acontecimiento adverso (AA) I.M.P.A.C.T. 1 n = 39 I.M.P.A.C.T. 2 n = 355 N.º de sujetos (% de sujetos) N.º de ataques (% de ataques) Cualquier AA 16 (41,0%) 35 (9,9%) AA posiblemente relacionado con el fármaco del estudio 4 (10,3%) 5 (1,4%) AA graves 2 (5,1%) 2 (0,6%) AA graves posiblemente relacionados con el fármaco del estudio 0 (0%) 0 (0%) Muertes 0 (0%) 0 (0%) Muertes posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio 0 (0%) 0 (0%) Interrupción permanente de la administración del fármaco por AA 1 (2,6%) 1 (0,3%) Interrupción permanente de la administración del fármaco por AA posiblemente relacionados 1 (2,6%) 1 (0,3%) Los AA descritos con mayor frecuencia fueron los síntomas de angioedema hereditario, infecciones y cefalea (Tabla 18). Tabla 18. Resumen de los acontecimientos adversos que sufrió al menos el 5% de los sujetos según la clasificación de órganos del sistema y el término preferente Clasificación de órganos del sistema / término preferente Sujetos (n = 39) N.º de sujetos (% de sujetos) Sujetos con al menos 1 acontecimiento adverso Trastornos congénitos, familiares y genéticos 16 (41,0%) 3 (7,7%) Angioedema hereditario 3 (7,7%) Infecciones e infestaciones 8 (20,5%) Nasofaringitis 3 (7,7%) Rinofaringitis 2 (5,1%) Micosis vulvovaginal 2 (5,1%) Trastornos del sistema nervioso Cefalea 5 (12,8%) 4 (10,3%) 4.72 Datos de farmacovigilancia Berinert® cuenta con un perfil de seguridad bien establecido. A las dosis recomendadas para el AEH es seguro y bien tolerado. Como la notificación de reacciones adversas para farmacovigilancia es voluntaria y éstas proceden de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad la frecuencia de las reacciones ni establecer una relación causal con la exposición al producto. Berinert® ha estado disponible en algunos países europeos durante casi 30 años.60 Durante este tiempo, las reacciones adversas descritas en los pacientes que recibieron el fármaco para el tratamiento del AEH son reacciones alérgicas/anafilácticas, dolor en el punto de inyección, enrojecimiento del punto de inyección, escalofríos y fiebre.69 42 perfil de seguridad conocido de Berinert®). En ninguno de estos casos se pudo establecer una relación causal (debido a la falta de una explicación fisiopatológica, una explicación alternativa, o porque no se había podido evaluar una posible relación causal debido a que en las notificaciones no se aportaban datos suficientes). A continuación se comentan los casos de interés especial.68 En total, 37 de las 57 reacciones adversas notificadas las cubre el perfil de seguridad conocido de Berinert® (reacciones alérgicas/anafilácticas [n = 7]; escalofríos y fiebre [n = 2]; ineficacia [n = 9]; sospecha de transmisión de virus [n = 5]; trombosis [n = 14]). La sospecha de transmisión de virus no se pudo demostrar en ninguno de los 5 casos, y se descartó una relación causal entre la administración de Berinert® y las virasis. De las 14 notificaciones de trombosis, 12 afectaban a recién nacidos, 1 a un niño de 6 años, y 1 a un adulto. Todos los sujetos habían recibido tratamiento a dosis altas para la profilaxis o el tratamiento de un síndrome de extravasación capilar tras cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, un uso y una posología que no están autorizados.68 De las 20 reacciones adversas, 10 procedieron de un estudio que realizaron unos investigadores en el área del shock séptico-tóxico mortal o enfermedades relacionadas. En todos los casos, el médico que las notificó indicó que la enfermedad subyacente (el shock séptico) era la causa más probable del acontecimiento adverso y también del desenlace mortal. Las otras 10 notificaciones consistieron en una posible interacción con acenocumarol (Rifampicin®), dolor lumbar derecho, dolor en el punto de inyección, exacerbación del AEH, enrojecimiento localizado en el punto de inyección, vértigo, hemorragia pulmonar mortal (en un lactante de 4 semanas de edad con una anomalía cardíaca congénita), muerte no especificada en un paciente de 95 años, trombosis de la arteria basilar, y síndrome de Stevens-Johnson en un niño de 20 meses con Morbus Farquhar (linfohistiocitosis hemofagocítica familiar) que sufrió una reacción de injerto-huésped tras un trasplante de médula ósea.68 En total, 20 de las 57 reacciones adversas notificadas se clasificaron como inesperadas (es decir, no las cubría el Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 43 Eficacia Entre enero de 1985 y diciembre de 2007 se recogieron 57 notificaciones espontáneas de posibles reacciones adversas en todo el mercado mundial. Durante este período se vendieron 208.965.800 unidades, lo que equivale a 417.932 dosis únicas estándar estimadas. Así, la tasa global de notificación de reacciones adversas es de 1 notificación por cada 7332 dosis únicas estándar estimadas.68 5.0 Posología y administración de Berinert® Puntos más importantes del Capítulo 5 • Berinert ® se suministra con un equipo de venoclisis completo que contiene el producto, el disolvente, un trasvasador con filtro (Mix2Vial™), una jeringa de un solo uso, un equipo de venopunción, 2 toallitas impregnadas de alcohol y un apósito. • El trasvasador con filtro Mix2Vial simplifica la preparación y, si se usa correctamente, elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas durante la reconstitución. ™ • La dosis recomendada de Berinert® es de 20 unidades (U) por kg de peso, administrada mediante inyección intravenosa para el tratamiento de los ataques agudos en pacientes con AEH. • Se recomienda administrar Berinert® mediante inyección intravenosa lenta a una velocidad de 4 ml/minuto. • A un paciente de 70 kg se le tendrían que administrar mediante perfusión 1400 U o 28 ml durante 7 minutos. 5.1 Formas farmacéuticas y dosis Berinert® es un concentrado liofilizado (500 U) que se suministra en un vial de un solo uso para reconstitución con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables (disolvente). Tal como muestra la Figura 19, Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo. Todos los materiales de acondicionamiento y componentes de Berinert® carecen de látex. Figura 19. Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo Envase de producto: Estuche con accesorios: • Vial con 500 U de Berinert® • Vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables (disolvente) • 1 trasvasador Mix2Vial™ con filtro • 1 jeringa de 10 ml de un solo uso • 1 equipo de venopunción • 2 toallitas impregnadas de alcohol • 1 apósito 44 En la Tabla 19 se indica el contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert®. Tabla 19. Contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert® Componente Figura 20. El sistema de trasvase Mix2Vial™ simplifica el proceso de administración de Berinert® y elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas durante la reconstitución Cantidad C1-INH, unidades (U) 500 C1-INH, mg/l 270 Proteína, mg 50-80 Glicina, mg 85-115 Cloruro sódico, mg 70-100 Citrato sódico, mg 25-35 Agua Lado azul del adaptador Filtro integrado Adaptador para el concentrado Concentrado Posología Se dispone del sistema de trasvase sin aguja Mix2Vial™ para reconstituir y a continuación extraer la solución de Berinert® (Figura 20). Ofrece las siguientes ventajas: • Simplifica la preparación del producto en aras de una reconstitución rápida y fácil. • Elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas, si se usa correctamente. • Incorpora un filtro (15 µm) que contribuye a asegurar que las partículas en solución sean de pequeño tamaño. • Funciona con todas las jeringas, así como en las que cuentan con conexión Luer-Lock™. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 45 5.2 Período de validez y conservación Berinert® es estable hasta la fecha de caducidad que se indica en el cartonaje y en la etiqueta del vial (hasta 30 meses). Berinert® debe conservarse en su cartonaje original hasta que esté preparado para su uso, y el cartonaje debe mantenerse cerrado para protegerlo de la luz. Berinert® no debe conservarse a una temperatura superior a 25°C ni congelarse. Berinert® no contiene conservantes. Berinert ® no debe refrigerarse después de su reconstitución. Una vez reconstituido, se puede mantener a temperatura ambiente durante hasta 8 horas antes de utilizarlo. Los viales que sólo se hayan utilizado en parte se deben eliminar cumpliendo la normativa local. 5.3 Preparación y manipulación En el resumen de características del medicamento de las páginas 65-66 se indican las instrucciones para la reconstitución de Berinert®. 5.4 Indicación, posología y administración Berinert® está indicado para el tratamiento de los ataques de pacientes con AEH. Berinert® no debe mezclarse con otros medicamentos y debe administrarse en una vía de perfusión aparte. La dosis recomendada de Berinert® es de 20 unidades (U) por kg de peso administradas mediante inyección intravenosa. Como Berinert® no contiene conservantes, los viales utilizados en parte se tienen que utilizar dentro de las 8 horas o eliminarse. Cualquier cantidad de producto que no se haya utilizado o cualquier material residual debe eliminarse cumpliendo la normativa local. Se recomienda administrar Berinert ® mediante inyección intravenosa lenta a una velocidad de 4 ml/ minuto. Así, la perfusión tarda aproximadamente 1 minuto por cada 10 kg de peso. 46 5.5 Consideraciones especiales 5.51 Uso en el embarazo y la lactancia 5.52 Uso en pacientes pediátricos No se han realizado estudios de la reproducción en animales con Berinert®. En un estudio de casos retrospectivo, 20 mujeres embarazadas (de 20 a 35 años de edad) que recibieron Berinert® para el tratamiento de los ataques de AEH con dosis repetidas de hasta 3500 U por ataque no describieron ninguna complicación durante el parto ni ningún efecto perjudicial en los 34 recién nacidos.82 No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad y eficacia de Berinert® en niños. No se han descrito diferencias aparentes entre los perfiles de seguridad y eficacia de niños y de adultos. En las mujeres embarazadas deben sopesarse los efectos beneficiosos del tratamiento con sus posibles riesgos. 5.53 Uso en pacientes geriátricos No se ha establecido la seguridad y eficacia de Berinert® en la población geriátrica. En los estudios clínicos de Berinert® se ha incluido a 4 personas mayores de 65 años de edad. El número de sujetos de este grupo fue insuficiente como para determinar si responden de forma distinta a los pacientes más jóvenes. Berinert® no se ha evaluado en madres con AEH que dan el pecho a sus hijos. Berinert® sólo debe administrarse a madres que dan el pecho a sus hijos si es claramente necesario. En los pacientes se debe monitorizar la presencia de signos precoces de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad. Si aparecen síntomas de reacciones alérgicas o signos precoces de reacciones de hipersensibilidad (como, por ejemplo, taquicardia, hipertensión o hipotensión, rubor, ronchas, disnea, cefalea, mareos, náuseas), se debe interrumpir inmediatamente la administración y se debe iniciar un tratamiento adecuado. En el Capítulo 3.4 (página 33) se indican las Advertencias y precauciones. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 47 Posología 5.6 Monitorización de los pacientes durante las perfusiones 6.0 Mecanismo de acción de Berinert® Puntos más importantes del Capítulo 6 • El C1-INH es un miembro de la familia de las serpinas, grupo de proteínas plasmáticas que inhiben las proteasas formando enlaces covalentes con éstas. • Como serpina, Berinert® (C1-INH) es el principal mediador de la cascada del complemento y el sistema (de contacto) calicreína-cinina; también inhibe las cascadas de la coagulación y fibrinolítica. • Estas 4 cascadas están conectadas entre sí, y durante los ataques de AEH están todas activadas. • Como Berinert® ejerce sus efectos en las fases iniciales cruciales de estas cascadas, es capaz de impedir la formación posterior de bradicinina, potente mediador de la permeabilidad vascular que se produce en el sistema de calicreína-cinina (SCC). • En su extremo N-terminal (dominio no serpínico) el C1-INH forma enlaces no covalentes con muchos sustratos; actualmente se están analizando los mecanismos bioquímicos y la importancia clínica de estas interacciones. Berinert® es C1-INH purificado y concentrado. Como aún se están realizando los estudios para caracterizar las actividades bioquímicas y fisiológicas del C1-INH tanto en caso de enfermedad como en estado de salud normal, todavía no es posible realizar una descripción completa de todas sus funciones y su importancia. Asimismo, todavía no se han acabado de averiguar los mecanismos bioquímicos precisos que causan todos los síntomas del AEH. Las funciones biológicas del C1-INH obedecen a su configuración y a su capacidad de unirse mediante enlaces covalentes con las proteasas diana y de interactuar mediante enlaces no covalentes con otras sustancias. Tal como muestra la Figura 21, la molécula del C1-INH se compone de lo siguiente70,71: De todos modos, es mucho lo que se sabe sobre una de las funciones del C1-INH: su función como inhibidor de las serin-proteasas. Precisamente debido a esta función Berinert® es un importante regulador en las primeras fases de varios sistemas enzimáticos. El C1-INH es un polipéptido soluble de cadena única con 478 residuos de aminoácidos. Las cadenas de carbohidratos constituyen del 26% al 35% de su peso molecular aparente, que es de aproximadamente 105 kDa.4 • Extremo N-terminal (dominio no serpínico), compuesto por aproximadamente 100 residuos de aminoácidos altamente glicosilados con 3 y 7 carbohidratos N-unidos y O-unidos, respectivamente. • Porción C-terminal (dominio serpínico), compuesto por 3 láminas beta y un lazo reactivo móvil expuesto que se une a las proteasas diana. • 2 puentes disulfuro, que conectan los extremos C-terminal y N-terminal de la molécula. 48 Figura 21. Estructura de la molécula de Berinert® (C1-INH) Lazo del centro reactivo Dominio C-terminal con 3 láminas beta Dominio N-terminal Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 49 Mecanismo de acción Puentes disulfuro 6.1 Actividad inhibidora gracias a su potencia como serpina El C1-INH es una proteína plasmática que es conocida, principalmente, por ser un inhibidor de proteasas. En un principio, la molécula recibió su nombre por su actividad supresora de la C1 esterasa en la vía clásica de la cascada del complemento (el sistema que interviene en la defensa del huésped frente a patógenos y a alteraciones de las células del huésped).27,71 En descubrimientos científicos posteriores, sin embargo, se ha determinado que el C1-INH también inhibe muchos sustratos además de la C1 esterasa, lo que hace que el nombre C1-INH sea poco apropiado. El C1-INH pertenece a una familia más numerosa de proteínas plasmáticas que inhiben a las proteasas uniéndose mediante enlace covalente a residuos de serina críticos en su zona activa.71-74 Estos inhibidores de serin-proteasas se denominan, en su conjunto, serpinas. Otros inhibidores de proteasas de la familia de las serpinas son, entre otros, la alfa1-antitripsina, la alfa2 -antiplasmina, el cofactor II de heparina y la antitrombina III.4,5,25,70 Al igual que las demás serpinas, el C1-INH posee un lazo reactivo, una secuencia cebo en la que el C1-INH actúa a modo de pseudosustrato, atrayendo y atrapando a la proteasa diana.25,70,71,74 Este lazo reactivo determina tanto la especificidad para las proteasas diana como la tasa de reacción.72 Cuando la proteasa diana se une a la molécula del C1-INH en el lazo reactivo, se escinde la cadena única, y la molécula se cierra de golpe como una ratonera, formando un enlace covalente entre la enzima y la molécula de C1-INH en el sitio del lazo reactivo. Así, se forma una cuarta lámina beta (Figura 22).70 Este cambio de conformación (y la capacidad de formar enlaces covalentes con las proteasas diana) es exclusivo de las serpinas, ya que la mayor parte de los demás inhibidores de enzimas funcionan mediante un simple mecanismo de llave y cerradura. Como serpina, Berinert® (C1-INH) inhibe 4 cascadas enzimáticas del organismo humano: el sistema del complemento, el SCC, el sistema fibrinolítico y la cascada de la coagulación.70 6.11 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema del complemento El sistema del complemento forma parte del sistema inmunitario. Se compone de 3 vías de activación que conducen a la generación de quimiotaxinas, a la activación de los leucocitos y a la formación de un “complejo de ataque a membrana” capaz de lisar células. Estas vías de activación incluyen la: • Vía clásica del complemento • Vía alternativa del complemento • Vía de la lectina de unión a manosa Como una hiperactivación del sistema del complemento puede ser dañina para el tejido huésped, su activación se tiene que regular de forma muy estrecha. El C1-INH es la principal proteína de control que regula las vías clásica y de la lectina en la activación del complemento y, por tanto, la respuesta inflamatoria.4,72 50 Figura 22. Mecanismo de acción de Berinert® como serpina Proteasa diana El CI-INH actúa a modo de pseudosustrato, atrayendo y atrapando a la proteasa diana en el lazo del centro reactivo. Nueva lámina beta formada a partir del lazo del centro reactivo Se escinde la cadena única y la molécula se cierra de golpe como una ratonera. El CI-INH y la proteasa diana se unen mediante enlace covalente y se crea una cuarta lámina beta. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 51 Mecanismo de acción Cambio de conformación En la vía clásica, el C1-INH es el único inhibidor de C1r y C1s (componentes de la molécula C1 que escinden y activan C2 y C4).4-7,11,24,70,71,73 Así, el C1-INH bloquea el consumo de C4. Tal como se comenta en el Capítulo 2, la presencia de niveles bajos de C4 reviste importancia diagnóstica en el AEH. El C1-INH también inhibe las serin-proteasas asociadas a la lectina de unión a manosa de la vía de la lectina, que se denominan MASP y son funcionalmente análogas a C1r y C1s.4,27,70-73 Aunque la alfa2-macroglobulina también puede inhibir MASP-2, el C1-INH es probablemente su inhibidor principal.71,73,74 Al bloquear las MASP, el C1-INH también bloquea la escisión y activación de C2 y C4 en esta vía.73,74 Hace poco se ha descubierto que el C1-INH también puede inhibir la vía alternativa. Sin embargo, el mecanismo de acción de esta tercera vía no es una serpina. En este caso, la molécula de C1-INH se une de forma reversible a C3b.27,71,74 Así, el C1-INH regula a la baja las 3 vías del sistema del complemento: la clásica, la de la lectina y la alternativa. 6.12 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema calicreína-cinina (SCC) Además de regular la angiogénesis y la permeabilidad vascular, el SCC posee propiedades antiadhesivas, profibrinolíticas, inflamatorias y antitrombóticas.75 Actuando como serpina, el C1-INH es el principal inhibidor de: • El factor XIIa en el SCC y la cascada intrínseca de la coagulación.4-7,11,24,27,70,71,76 • La calicreína en el sistema calicreína-cinina.4-7,11,24,27,70-72 En el SCC, el C1-INH es responsable de aproximadamente el 90% de la inhibición del FXIIa (alfa-FXIIa) y el FXIIf (beta-FXIIa), y es responsable del 42% al 84% de la inhibición de la calicreína plasmática activa.74 La molécula de C1-INH forma un enlace covalente 1:1 cuando inactiva la proteasa diana. 52 Como la conversión de la precalicreína (PC) en calicreína es activada por el FXIIa sobre la superficie de contacto o por el FXIIf en el plasma, la unión irreversible del C1-INH al FXIIa reduce la activación de calicreína. Así, como la calicreína es la enzima que libera bradicinina a partir del cininógeno de alto peso molecular (CAPM), la inhibición por parte del C1-INH se produce al principio del SCC, lo que impide la formación posterior de bradicinina. Sin un C1-INH adecuado, la activación no inhibida del SCC durante un ataque de AEH produce un exceso de cininas, sobre todo de bradicinina.24 Los estudios actuales indican que la bradicinina es un potente (aunque no exclusivo) mediador final de la permeabilidad vascular durante un ataque de AEH.4,5,11,26 Dos de las actividades más importantes de las cininas son aumentar la permeabilidad vascular y, en el tubo digestivo, intensificar la contracción de la musculatura lisa.24 Se produce una activación recíproca y una serie de interacciones entre el factor de coagulación XII (FXII o factor de Hageman) y la precalicreína, que adquieren actividad proteasa cuando se escinden. Una teoría es que la precalicreína es activada primeramente en calicreína por proteasas intracelulares y que, a continuación, la calicreína activa el FXII en FXIIa y, posteriormente, en FXIIf. Como mecanismo de potenciación, el FXIIa y el FXIIf, a su vez, escinden más precalicreína para generar calicreína. Así, si no se inhibiera la activación se instauraría un bucle de retroactivación. Otra teoría, no necesariamente excluyente, es que las superficies cargadas negativamente provocan la activación del FXII (FXIIa), con lo que el FXIIa escinde más FXII en FXIIa mediante autoactivación. Sólo en el segundo paso es escindida la precalicreína en calicreína.74,75 Independientemente de cuál sea el mecanismo presente o dominante en el AEH, ambos provocan, a través de la calicreína, la liberación de bradicinina a partir del CAPM.75 6.13 El C1-INH inhibe la cascada de la coagulación Como la calicreína, el FXIIa y el FXIIf son serin-proteasas activas, también pueden iniciar la activación de otras cascadas enzimáticas como las de la vía clásica del complemento, el sistema plasmático intrínseco de la coagulación, y el sistema fibrinolítico. Así, con frecuencia todos estos sistemas (que son regulados por el C1-INH) se activan a la vez. Por ejemplo, la calicreína y el FXIIa (del SCC) pueden activar C1r y C1s en el sistema clásico del complemento para formar C1-esterasa. Esta interconectividad de activación/ inhibición en las cascadas enzimáticas se ilustra en la Figura 23. Durante los ataques de AEH también se activa la cascada de la coagulación.4,74 El C1-INH ayuda a regular la cascada de la coagulación al inhibir: • El factor XIa (FXIa) de la coagulación.4-7,11,24,27,70 • La trombina.4,70 El C1-INH es un importante inhibidor del FXIa, responsable de casi la mitad de su inhibición plasmática.71,74 Sin embargo, la posible implicación del C1-INH en la inhibición de la trombina in vivo no reviste, probablemente, importancia alguna.4,71 Figura 23. Diagrama simplificado de la inhibición de las cascadas de serin-proteasas interrelacionadas de los sistemas del complemento, calicreína-cinina, de coagulación y fibrinolítico Complemento C4 C2 En la Figura 23 también se muestra la interconectividad entre el SCC y la cascada de la coagulación. Al inhibir el FXIIa, el C1-INH bloquea la activación de la cascada de la coagulación. Coagulación 6.14 El C1-INH inhibe el sistema fibrinolítico FXI C1 esterasa FXIa Sistema calicreína-cinina FXIIf Precalicreína FXIIa In vitro, el C1-INH inhibe: CAPM Calicreína FXII • La plasmina.4-7,27,70,71 • El activador tisular del plasminógeno (tPA).4-6,70,71 Bradicinina scuPA Plasmina Zona de acción del C1-INH En circunstancias normales, este efecto inhibidor de la plasmina in vivo es intrascendente en comparación con el de otra serpina, la alfa2-antiplasmina. De todos modos, en algunas situaciones como, por ejemplo, en los ataques de angioedema, en el shock endotóxico, o durante la realización de ejercicio intenso, parece ser más importante la actividad inhibidora del C1-INH.4,74 uPA Plasminógeno Fibrinólisis Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 53 Mecanismo de acción El sistema fibrinolítico también se activa durante un ataque de AEH, al igual que el sistema de la coagulación.4,74 Asimismo la calicreína, que se produce en el sistema de contacto, activa el sistema fibrinolítico. A su vez, el sistema fibrinolítico activa el sistema del complemento. Estas interacciones también se ilustran en la Figura 23. C1 En resumen, el C1-INH ejerce sus efectos en 4 cascadas enzimáticas interconectadas formando un enlace covalente entre el lazo reactivo móvil expuesto del C1-INH y la zona activa de la proteasa diana (Tabla 20). Estas interacciones se producen en la porción C-terminal, o dominio serpínico, de la molécula del C1-INH. Es esta inhibición en las primeras fases de estas cascadas, así como la capacidad del C1-INH de impedir que la calicreína libere bradicinina a partir del CAPM, lo que le permite a Berinert® controlar la permeabilidad vascular durante un ataque de AEH. Tabla 20. El C1-INH inhibe muchas proteasas diana en su dominio serpínico4,74 Cascada enzimática Diana de inhibición de proteasas del C1-INH Estimación de la magnitud de la inhibición por el C1-INH Sistema del complemento C1r C1s MASPs 100% 100% Principal inhibidor Sistema calicreína-cinina FXIIa (alpha-FXIIa) FXIIf (beta-FXIIa) Calicreína 90% 90% Principal inhibidor Cascada de la coagulación Trombina FXIa Leve en condiciones normales 47% Sistema fibrinolítico Plasmina tPA Normalmente leve, la inhibición aumenta durante los ataques de AEH No se sabe; la inhibición aumenta durante los ataques de AEH 54 6.2 Actividad bioquímica y fisiológica del C1-INH en el dominio no serpínico Tal como se ha visto en anteriores apartados de este capítulo, el C1-INH es un inhibidor de serin-proteasas. De todos modos, el C1-INH es una serpina única porque también puede formar interacciones no covalentes y reversibles en su extremo N-terminal (su dominio no serpínico). Esta capacidad obedece al hecho de que su extremo N-terminal está altamente glicosilado, lo que permite que se produzcan múltiples interacciones no específicas con diversas sustancias. Aunque se desconoce la importancia fisiológica de las interacciones entre el C1-INH y las células endoteliales y entre el C1-INH y los componentes de la matriz extracelular, se ha postulado que pueden contribuir a concentrar el C1-INH donde más se necesita: en las paredes de la vasculatura.70,71,78 La actividad del C1-INH como regulador a la baja de la activación del complemento y la respuesta inflamatoria ha animado a que se realizaran estudios en animales y en seres humanos en los ámbitos de la isquemia-reperfusión, shock séptico, supresión del rechazo hiperagudo de trasplantes u otras formas de rechazo mediadas por anticuerpos, y el síndrome de extravasación capilar.5,25,70,71,78 En la Tabla 21 se resumen las actividades del C1-INH en su dominio no serpínico. A medida que se obtengan más datos científicos, mejor se conocerá la importancia del C1-INH y sus numerosas funciones in vivo. Una de estas interacciones se ha mencionado ya, cuando se ha comentado la actividad inhibidora del C1-INH en la vía del complemento. El C1-INH se une de forma reversible a C3b en la vía alternativa del sistema del complemento.27,71,72,74 Tabla 21. El C1-INH se une de forma reversible a los sustratos diana en su dominio no serpínico71,78 • Agentes infecciosos, como las bacterias gramnegativas y sus endotoxinas.5,70-72 Categoría • Las proteínas de adhesión E-selectina y P-selectina de las células endoteliales.70-72 • Los componentes de la matriz extracelular, como el colágeno de tipo IV, la laminina, la entactina y la fibrina.71 El C1-INH puede unirse a las endotoxinas gramnegativas, limitando así la capacidad de éstas de unirse a los receptores de los macrófagos, que en caso contrario podrían causar shock endotóxico.78 Se cree que esta interacción entre las bacterias gramnegativas y el C1-INH es importante en el control de las manifestaciones de una sepsis.70,77,78 Se considera, asimismo, que las interacciones entre el C1-INH y la E-selectina y la P-selectina de las células endoteliales suprimen la adhesión leucocitaria.70,71 Diana de las interacciones con el dominio no serpínico del C1-INH Actividad bioquímica postulada Proteínas distintas de serin-proteasas C3b Media la respuesta inflamatoria en la vía alternativa del sistema del complemento Proteínas de la matriz extracelular Colágeno de tipo IV Laminina Entactina Fibrina Concentra el C1-INH en el foco de la inflamación Células circulantes Macrófagos Neutrófilos No se sabe Células del endotelio vascular E-selectina P-selectina Regula la adhesión y transmigración leucocitaria Agentes infecciosos Bacterias gramnegativas Protección frente a sepsis y shock Endotoxinas endotóxico gramnegativas Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 55 Mecanismo de acción También pueden producirse otras importantes interacciones antiinflamatorias importantes del C1-INH entre su extremo N-terminal y otras proteínas celulares, superficies celulares o lípidos como,70,71 por ejemplo, enlaces con: 7.0 Fabricación de Berinert® Puntos más importantes del Capítulo 7 • El proceso de fabricación de Berinert ® comporta múltiples pasos que reducen el riesgo de transmisión de virus y aumentan la pureza del concentrado final. • Para fabricar Berinert®, CSL Behring aplica un Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos para asegurar que el producto cumpla y/o supere los estándares industriales de calidad en la producción de proteínas plasmáticas. • Los pasos son: 1) Selección cuidadosa de los donantes y cribado riguroso de las donaciones 2) Procesos de fabricación para la inactivación y eliminación vírica 3) Adherencia estricta a las buenas prácticas de fabricación y medidas de garantía de calidad; y 4) Farmacovigilancia • Los pasos de inactivación/eliminación vírica de Berinert® se han validado en un estudio in vitro en el que se evidenció una media del intervalo de inactivación/reducción vírica de 10,0 a 13,8 log10 . 7.1 Proceso de fabricación de Berinert® La materia prima con la que se fabrica Berinert® es plasma humano. El C1-INH se aísla mediante adsorción en aminoetil cuaternario (QAE). Después de añadir sacarosa y glicina como estabilizadores, se realiza la inactivación vírica calentando la mezcla durante 10 horas en solución acuosa a 60°C (pasteurización). A continuación, la cromatografía de interacción hidrofóbica (CIH) es un paso crucial en el proceso de purificación y reducción vírica. Finalmente, la solución se dializa, filtra y liofiliza (Figura 24). Figura 24. Diagrama de flujo simplificado de la fabricación de Berinert® Adsorción en aminoetil cuaternario (QAE) Plasma humano Precipitación en sulfato de amonio Eluato de C1-INH 1. Estabilización con sacarosa / glicina para la pasteurización 2. Pasteurización en solución durante 10 h a 60°C Precipitado de C1-INH Cromatografía de interacción hidrofóbica C1-INH pasteurizado 56 1. Diálisis 2. Filtración 3. Liofilización C1-INH altamente purificado Concentrado de C1-INH Berinert® 7.2 El Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos de CSL Behring 7.21 Selección cuidadosa de los donantes y cribado riguroso de las donaciones La seguridad de los productos plasmáticos es muy alta, hoy en día, gracias a la introducción de tecnologías innovadoras de inactivación y eliminación de virus y priones. Así, los concentrados de inhibidores y factores plasmáticos que se comercializan actualmente plantean un riesgo mínimo, y existe únicamente un riesgo teórico de transmisión de enfermedades infecciosas. CSL Behring utiliza plasma fresco procedente de plasmaféresis y plasma recuperado de donaciones de sangre completa. El primer paso del Sistema de Seguridad Integrado incluye todas las medidas para la selección de donantes y donaciones. Selección juiciosa de los centros de donación e inspección con regularidad de éstos Estas medidas de seguridad empiezan por la selección juiciosa e inspección con regularidad de los centros de donación, tanto por parte de las autoridades competentes como mediante auditorías de CSL Behring. Tal como indica la Figura 25, CSL Behring utiliza un Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos para garantizar la calidad de sus proteínas plasmáticas: • Selección cuidadosa de los donantes y cribado riguroso de las donaciones • Procesos de fabricación avanzados • Implementación de controles de calidad • Monitorización de los productos comercializados Figura 25. Sistema de Seguridad Integrado de CSL Behring para los productos derivados del plasma, desde la donación hasta el producto terminado comercializado 2. 3. 4. Selección del plasma y control de las donaciones Procesos de fabricación Control de calidad Monitorización de los productos comerciales Selección de los centros de donación Documentación de uso Exclusión de los donantes que plantean un riesgo Análisis de los donantes Control de calidad interno Pruebas serológicas de cada donación Eliminación e inactivación de la contaminación potencial presente 5 pruebas de NAT/PCR de las donaciones Conservación del plasma fresco procedente de plasmaféresis con procedimiento de retrospección Certificado oficial y liberación Notificación y evaluación de reacciones adversas e implementación de las medidas adecuadas Contaminación potencial Monitorización informática de la selección del plasma Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 57 Producción 1. Selección cuidadosa de los donantes 7.22 Procesos de fabricación para la inactivación y eliminación (reducción) vírica En el marco de su Sistema de Seguridad Integrado, CSL Behring también se esfuerza al máximo por seleccionar cuidadosamente a donantes sanos. Este paso incluye la realización de análisis de los donantes, la conservación del plasma fresco procedente de plasmaféresis durante un mínimo de 60 días tras la donación, y el cuarentenado de todas las primeras donaciones procedentes de plasmaféresis. Los donantes son sometidos a una rigurosa evaluación antes de la donación que incluye una exploración física y una batería de preguntas en profundidad para realizar su anamnesis y analizar su posible exposición a actividades de alto riesgo. El segundo paso del Sistema de Seguridad Integrado de CSL Behring tiene por objeto la producción comercial de Berinert®, y consiste en la aplicación de procedimientos de purificación específicos para cada producto y pasos de inactivación y eliminación vírica. Durante la producción de Berinert®, la solución proteica estabilizada se calienta durante 10 horas a 60°C en una solución acuosa para inactivar los contaminantes potenciales (pasteurización). La cromatografía de interacción hidrofóbica (CIH) es otro importante paso para la reducción vírica. Análisis de cada donación Validación del proceso de fabricación Otra precaución de seguridad en el primer paso del Sistema de Seguridad Integrado es el análisis de cada una de las donaciones. Todas las donaciones se criban conforme a los requisitos de las autoridades competentes del país donde se han hecho las donaciones, con kits de diagnóstico autorizados para anticuerpos frente al VIH-1 y VIH-2, al VHC y al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Sólo se liberan para las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAT) las unidades de plasma no reactivas en las pruebas anteriores. Las unidades de plasma positivas se descartan y destruyen. La validación de la capacidad de inactivación y eliminación vírica del proceso de fabricación se realiza en un laboratorio de virología, con un modelo reducido validado del proceso de fabricación que emula con exactitud el proceso a escala de fabricación. Análisis de todas las minimezclas Además, las muestras de donaciones de plasma se mezclan (minimezclas) y son sometidas a pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAT) / reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el ARN del VHA, el ADN del VHB, el ARN del VHC, el ARN del VIH-1 y el ADN del parvovirus B19 de alto título (B19V). Si se detecta una señal de NAT/PCR positiva en una minimezcla, se analizan submezclas y se rechaza la donación o donaciones positivas. En un paso adicional, las mezclas para fraccionamiento son sometidas a pruebas de NAT/PCR. En los procesos posteriores sólo se utilizan las mezclas no reactivas conforme a la prueba NAT. Todas estas medidas conducen a una reducción progresiva de estos virus de transmisión hemática que pueden haber estado presentes de forma inadvertida en las materias primas. 58 Se realizan estudios de validación de virus para evaluar la capacidad del proceso de fabricación de eliminar o inactivar diversos virus. Virus empleados en los estudios de validación Los virus elegidos para los estudios de validación son virus potencialmente contaminantes del plasma como el VIH, el VHA y el B19V, o son virus modelo de virus transmitidos por transfusiones como, por ejemplo, el VHC, que no se puede analizar en sistemas de cultivos celulares. Además, para cubrir una amplia gama de virus con distintas propiedades fisicoquímicas, se utiliza un virus modelo no específico como el herpesvirus VPR, un virus ADN de gran tamaño con cubierta. Así se garantiza que, en caso de que hubiera virus en el plasma, durante el proceso de fabricación éstos se eliminarían o inactivarían. Tabla 22. Media de los factores de reducción de patógenos de Berinert®79 Metodología de la validación de la reducción vírica Los pasos principales del proceso de fabricación de Berinert® se validaron en un laboratorio de virología. A la materia prima que se obtuvo directamente de la planta de fabricación, se le "inoculó" una cantidad conocida de virus de ensayo, y se midió la capacidad de inactivación / eliminación del virus en cada etapa del proceso. A continuación, se añadieron los factores de reducción vírica de cada paso para obtener el factor de reducción total del proceso. Etapas Media del factor de inactivación/reducción de patógenos (log10) Virus Los resultados de los estudios de validación de virus se expresan en reducciones de x log10. El valor x se calcula comparando la carga viral de la materia prima con la carga viral de la materia tras el paso de inactivación/ eliminación vírica. El log10 del cociente entre estas cargas es el factor de reducción. Cada incremento de 1 significa que la carga disminuye 10 veces. Así, un factor de reducción log10 de 5 significa que el número de virus que quedan tras el proceso se ha reducido 100.000 veces (10 5 veces). VIH-1a VDVBb Crioprecipitación NDh NDh NDh NDh NDh NDh Cromatografía de intercambio iónico en DEAEE i NDh NDh NDh NDh NDh NDh Cromatografía de intercambio iónico (QAE)j NDh NDh NDh NDh NDh NDh Precipitaciones en sulfato de amonio NDh NDh NDh NDh NDh NDh ≥6,6 ≥9,2 ≥6,3 ≥7,0 ≥6,4 3,9g NDh NDh NDh NDh NDh Cromatografía de interacción ≥4,5 hidrofóbica ≥4,6 ≥6,5 NDh NDh NDh NDh Pasteurización Precipitaciones en sulfato de amoniok Concentración / filtración estéril / llenado / liofilizaciónk Media del factor de reducción de patógenos total (log10) NDh VPRc ≥11,1 ≥13,8 ≥12,8 VNOd VHAe Micro- PrPSC somas purificada ~2 ~2 3,1 3,2 NDh ~3k ~3k 4,5 6,1f PDl PDl NDh NDh ~1k ~1k NDm ≥10,9 10,0 9,1 9,2 a VIH-1, virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1, modelo del VIH-1 y el VIH-2. VDVB, virus de la diarrea viral bovina, modelo del VHC. c VPR, virus de la pseudorrabia, modelo de virus ADN de gran tamaño con cubierta (como el herpesvirus). d VNO, virus del Nilo Occidental. e VHA, virus de la hepatitis A. f PVC, parvovirus canino. g B19V, parvovirus B19. h ND, sin determinar. i DEAE, dietilaminoetilcelulosa. j QAE, aminoetil cuaternario. k Factores de reducción de priones basados en datos de CSL Behring (de otros productos) y/o datos publicados. l PD, por determinar. m ND, datos no disponibles. b Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 59 Producción En una serie de experimentos de inoculación in vitro, se evaluó la capacidad de reducción vírica de la pasteurización (en solución acuosa a 60ºC durante 10 horas) y la CIH. Tal como indica la Tabla 22, la media de la reducción vírica total osciló entre 10,0 y 13,8 log10. Estos datos de validación de Berinert® muestran que tanto la pasteurización como la CIH eliminan con eficacia un amplio espectro de virus, lo que no hace sino subrayar el alto margen de seguridad de Berinert® respecto a la transmisión de virus. Priones PVCf/ B19Vg 7.23 Reducción del riesgo de otros patógenos La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) puede ser una encefalopatía espongiforme transmisible que es causada por la isoforma patológica de la proteína priónica (PrPsc). En los seres humanos reviste básicamente 2 formas: la esporádica (ECJe) y la variante (ECJv), esta última es secundaria (a efectos del número total de casos). En el Reino Unido se ha descrito la transmisión de ECJv por hemoderivados primarios. CSL Behring implementa las siguientes medidas específicas en las donaciones de plasma para minimizar el riesgo teórico de transmisión de la ECJv: • Dado el riesgo geográfico, se excluye a los donantes que han estado durante un tiempo en el Reino Unido entre 1980 y 1996, en consonancia con las estipulaciones de las diversas autoridades estatales que regulan los centros de donaciones. • Se excluye a los donantes que recibieron sangre después de 1980 en el Reino Unido o sometidos a cirugía en el Reino Unido después de 1980. • Se excluye a los donantes que han recibido un trasplante de duramadre o de córnea o somatotropina humana. • También se excluye a los donantes con ECJ o con antecedentes familiares de ECJ. • Además, se excluyen los donantes a quienes se hayan inyectado productos de origen bovino (como, por ejemplo, insulina) procedentes de países en los que la encefalopatía espongiforme bovina es endémica. • En estrecha colaboración con las autoridades, se retirarán del mercado los lotes en los que se haya procesado plasma de personas potencialmente infectadas por la ECJv. Partiendo de los estudios de CSL Behring y de los datos publicados sobre pasos de fabricación comparables, se ha demostrado que el factor de reducción total de priones del proceso de fabricación de Berinert® es alto (Tabla 22) y plantea un riesgo extremadamente remoto de transmisión de la ECJv por la aplicación de ECJv.79 60 7.24 Adherencia estricta a las buenas prácticas de fabricación y medidas de garantía de calidad vigentes La adherencia estricta a las buenas prácticas de fabricación y medidas de garantía de calidad más avanzadas contribuyen a garantizar que se sigan todos los procedimientos descritos, con la finalidad de que todos los lotes de Berinert® fabricados reúnan las altas características de seguridad. 7.25 Farmacovigilancia En los últimos 30 años, en más de 400.000 tratamientos en todo el mundo no se ha demostrado ningún caso de infección por VIH-1, VIH-2, VHA, VHB, VHC o B19V con el uso de Berinert®.68 8.0 Información de producto 8.1 Resumen del producto Contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert® Componente Cantidad C1-INH, unidades (U) 500 C1-INH, mg/l 270 Proteína, mg 50-80 Glicina, mg Farmacocinética de Berinert® 57 C1-INH* Tmáx, h Cloruro sódico, mg 70-100 Citrato sódico, mg 25-35 0,8 (0,1-32,0) t-½, h 36,1 (7,3-96,0) TMP, h 52,1 (10,5-138,5) Vee, ml/kg de peso 45,4 (23,3-69,2) Aclaramiento sistémico, ml/(kg•h) Recuperación in vivo, % 85-115 Mediana (intervalo) 1,0 (0,2-5,2) 86,7 (54,0-254,1) En adultos, ≥ 18 años (n = 34) 82,5 (54,0-254,1) En niños, < 18 años (n = 6) 98,2 (69,2-106,8) t-½, h En adultos, ≥ 18 años (n = 34) 36,1 (10,3-96,0) En niños, < 18 años (n = 6) 32,9 (7,3-70,5) Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo Estuche con accesorios: • Vial con 500 U de Berinert® • Vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables (disolvente) • 1 trasvasador Mix2Vial™ con filtro • 1 jeringa de 10 ml de un solo uso • 1 equipo de venopunción • 2 toallitas impregnadas de alcohol • 1 apósito Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 61 Información de producto Envase de producto: 8.2 RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL MEDICAMENTO PARA LA UE – UE-SPC (EDS/UE/ESPAÑOL) (infección fetal) así como para individuos con inmunodeficiencia o con un aumento de la eritropoyesis (p.ej. anemia hemolítica). Es posible que su médico le recomiende la vacunación contra la hepatitis A y B si usted se trata periódicamente/repetidamente con medicamentos derivados del plasma humano. Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Berinert® a un paciente, se registre el nombre y número de lote del producto con el fin de mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote de producto. INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO BERINERT.® 500 unidades. Polvo y disolvente para solución inyectable o perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Principio activo: Inhibidor de la C1 esterasa, humano. Berinert® contiene 500 unidades de inhibidor de la C1 esterasa por vial. 1 U equivale a la actividad inhibidora de la C1 esterasa presente en 1 ml de plasma fresco citratado de donantes sanos. 1 U es equivalente a 6 unidades Levy-Lepow. El medicamento contiene 50 U de inhibidor de la C1 esterasa /ml tras la reconstitución con 10 ml de agua para preparaciones inyectables. El contenido de proteína total de la solución reconstituida es 6,5 mg/ml. Excipientes con efecto conocido: Hasta 486 mg (aproximadamente 21 mmol) de sodio por 100 ml de solución. Para consultar la lista completa de excipientes ver la Sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo blanco (liofilizado) y disolvente para solución inyectable o perfusión. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacción. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo Se dispone de información limitada sobre la ausencia de incremento de riesgo del uso de Berinert® durante el embarazo. Berinert es un componente fisiológico del plasma humano. Por lo que no se han realizado estudios toxicológicos en animales sobre la reproducción y el desarrollo, y no se esperan efectos nocivos sobre la fertilidad, desarrollo pre y posnatal en humanos. Por lo tanto, Berinert® solo deberá usarse durante el embarazo si está claramente indicado. Lactancia Se desconoce si Berinert® se elimina a través de la leche materna, pero debido a su alto peso molecular el paso a la leche materna parece improbable. Sin embargo, la lactancia está cuestionada en mujeres que padecen angioedema hereditario. La decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el tratamiento con Berinert® debe basarse en el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Angioedema hereditario de tipo I y II (AEH). Tratamiento de episodios agudos. 4.2 Posología y método de administración El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa. Posología 20 unidades por kilo de peso corporal (20 U/kg de peso). Posología para neonatos, bebés y niños La dosis para niños es 20 unidades por kilo de peso corporal (20 U/kg de peso). Forma de administración Berinert® debe reconstituirse siguiendo las instrucciones incluidas en la Sección 6.6. La solución reconstituida debe administrarse por inyección o perfusión intravenosa lenta. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso A los pacientes con predisposición conocida a alergias se les deben administrar antihistamínicos y corticoesteroides como tratamiento profiláctico. Si se producen reacciones alérgicas o anafilácticas, la administración de Berinert® se debe interrumpir inmediatamente (por ejemplo, interrumpiendo la inyección o perfusión) y se debe iniciar un tratamiento adecuado. Las medidas terapéuticas dependen del tipo y la gravedad de la reacción adversa. Se deben aplicar las pautas médicas estándares para el tratamiento del shock. Los pacientes con edema de laringe necesitan una supervisión especialmente cuidadosa y tener tratamiento de urgencia listo para usar. No se aconseja el tratamiento del Síndrome de extravasación capilar (SEV) con Berinert®, ya que no se ha aprobado (consulte la Sección “4.8 Reacciones adversas”) Berinert® contiene hasta 486 mg de sodio (aproximadamente 21 mmol) por 100 ml de solución. Esto deberá ser tenido en cuenta por los pacientes bajo dieta controlada de sodio. Seguridad vírica Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándares como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en la donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar /inactivar virus . A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a virus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida Las medidas aplicadas se consideran eficaces para los virus envueltos tales como el virus VIH, VHB y VHC y virus no envueltos como el virus VHA. Las medidas aplicadas pueden resultar de valor limitado frente a otros virus no envueltos tales como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave en mujeres embarazadas 62 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas siguientes se basan en la experiencia postcomercialización, así como en la literatura científica. Se utilizan las siguientes categorías estándares de frecuencia: Muy frecuentes: ³ 1/10 Frecuentes: ³ 1/100 y < 1/10 Poco frecuentes: ³ 1/1000 y < 1/100 Raras: ³ 1/10.000 y < 1/1000 Muy raras: < 1/10.000 (incluidas notificaciones individuales) Las reacciones adversas con Berinert® son raras. Para mayor información sobre seguridad en relación con agentes transmisibles, véase la Sección 4.4 Órgano Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Trastornos vasculares Desarrollo de trombosis* Trastornos generales y en el sitio de administración Incremento de la temperatura corporal, reacción en el punto de inyección Trastornos del Sistema inmunitario Reacciones alérgicas o anafilácticas (por ejemplo, taquicardia, hipertensión o hipotensión, enrjecimiento, ronchas, disnea, cefalea, mareos, náuseas) Muy raras Shock *Cuando se ha intentado aplicar altas dosis de Berinert® en el tratamiento o profilaxis del Síndrome de extravasación capilar (SEC) antes, durante o después de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea (indicación y posología no aprobadas), en casos individuales con desenlace fatal. 6.2 Incompatibilidades Berinert® no debe mezclarse con otros medicamentos y diluyentes en la misma jeringa o equipo de perfusión. 4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: C1-inhibidor. Código ATC: B02A B03 El inhibidor de la C1 esterasa es una glicoproteína plasmática con un peso molecular de 105 kD y una fracción media de carbohidratos del 40%. Su concentración aproximada en el plasma humano es de 240 mg/l. Además de estar presente en el plasma humano, la placenta, los hepatocitos, los monocitos y las plaquetas también contienen inhibidor de la C1 esterasa. El inhibidor de la C1 esterasa pertenece al sistema inhibidor de las serin-proteasas (serpinas) del plasma humano, igual que otras proteínas como la antitrombina III, la alfa-2-antiplasmina, la alfa-1-antitripsina y otras. En condiciones fisiológicas, el inhibidor de la C1 esterasa bloquea la ruta clásica del sistema del complemento al inactivar los componentes enzimáticos activos C1s y C1r. La enzima activa forma un complejo con el inhibidor en proporción estequiométrica 1:1. Además, el inhibidor de la C1 esterasa es el inhibidor más importante de la activación de la coagulación por contacto al inhibir el factor XIIa y sus fragmentos. También actúa como el principal inhibidor de la calicreína plasmática, junto con la alfa-2-macroglobulina. El efecto terapéutico de Berinert® en el angioedema hereditario se consigue por la sustitución de la deficiente actividad del inhibidor de la C1 esterasa. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Berinert® contiene el inhibidor de la C1 esterasa como principio activo. Se obtiene a partir de plasma humano y actúa como el constituyente endógeno del plasma. Las administraciones de dosis únicas de Berinert® en ratas y ratones así como las administraciones de dosis repetidas en ratas no mostraron ningún síntoma de toxicidad en estos animales de laboratorio. Los estudios preclínicos con administraciones de dosis repetidas para investigar la cancerogenicidad y la toxicidad reproductiva son impracticables en modelos animales convencionales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de proteínas humanas heterólogas. La prueba in vitro de Ouchterlony y la prueba PCA in vivo en cobayas no mostraron evidencia de la aparición de nuevos determinantes antigénicos en Berinert® tras la pasteurización. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar. Mantener el envase en el cartonaje para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Polvo: Vial de inyección de vidrio incoloro (tipo II) sellado con un tapón de goma para perfusión de bromobutilo de tipo I, cápsula de aluminio y precinto de plástico. Disolvente: 10 ml de Agua para preparaciones inyectables en un vial de vidrio incoloro tipo I sellado con un tapón de goma para perfusión de clorobutilo, cápsula de aluminio y precinto de plástico. Estuche con accesorios: 1 trasvasador con filtro 20/20, 1 jeringa de 10 ml de un solo uso, 1 equipo de venopunción, 2 toallitas impregnadas de alcohol y 1 apósito. 6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación Cualquier cantidad de producto que no se haya usado o cualquier material residual debe eliminarse cumpliendo la normativa local. Método de administración Instrucciones generales - La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente. Después del filtrado o trasvase (consulte más adelante), el producto reconstituido debe inspeccionarse visualmente para comprobar que no contiene partículas ni presenta decoloración antes de administrarlo al paciente. - No use soluciones turbias o que contengan depósitos. - La reconstitución y el trasvase deben realizarse bajo condiciones asépticas. Reconstitución Atempere el disolvente a temperatura ambiente. Asegúrese de que se han retirado los precintos de los viales de polvo y de disolvente y que se han desinfectado los tapones con una solución aséptica y se han dejado secar antes de abrir el envase que contiene el Mix2Vial. 1. Abra el envase del Mix2Vial desprendiendo el precinto. No retire el Mix2Vial del blister. 3. Retire con cuidado el blister del Mix2Vial sujetando el borde y tirando verticalmente hacia arriba. Asegúrese de que sólo retira el blister y no el Mix2Vial. 2. Coloque el vial del disolvente sobre una superficie limpia y plana y sujételo con firmeza. Sujete el Mix2Vial junto con el blister y empuje el terminal azul hacia abajo haciéndolo encajar en el tapón del vial del disolvente. 4. Coloque el vial del polvo sobre una superficie plana y firme. Invierta el vial del disolvente con el Mix2Vial acoplado y empuje el terminal del adaptador transparente hacia abajo encajándolo en el tapón del vial del polvo. El disolvente se transferirá automáticamente al vial del polvo. 6.1 Lista de excipientes Polvo: Glicina, cloruro sódico y citrato sódico. Disolvente: Agua para preparaciones inyectables. Inhibidor de la C1 esterasa, Humano 63 Información de producto 5.2 Propiedades farmacocinéticas El medicamento se debe administrar por vía intravenosa y se encuentra disponible inmediatamente en el plasma con una concentración que se corresponde con la dosis administrada. Las propiedades farmacocinéticas se han investigado en 40 pacientes (6 pacientes < 18 años) con angioedema hereditario. De estos pacientes, 15 estaban en tratamiento profiláctico (con ataques frecuentes/graves) y los otros 25 en tratamiento “a demanda” con ataques menos frecuentes/moderados. Los datos se obtuvieron en un intervalo sin ataques. La mediana de la recuperación in-vivo (RIV) fue del 86,7% (rango: 54,0 – 254,1 %). La RIV para niños fue ligeramente superior (98,2% rango: 69,2 – 106,8 %) que para adultos (82,5% rango: 54,0 – 254,1 %). Los pacientes con ataques graves tenían una RIV más alta 101,4% que los pacientes con ataques moderados (75,8% rango: 57,2 – 195,9 %). La mediana del incremento de la actividad fue 2,3%/ U/Kg p. c. (rango: 1,4 – 6,9 %/U/Kg. p. c.) No se observaron diferencias significativas entre adultos y niños. Los pacientes con ataques graves mostraron un incremento ligeramente mayor de actividad que los pacientes con ataques moderados (2,9, rango: 1,4 – 6,9 versus 2,1, rango: 1,5 – 5,1 %/U/kg. p.c.) La concentración máxima de la actividad inhibidora de la C1 esterasa en plasma se alcanzó a las 0,8 horas después de la administración de Berinert® sin diferencias significativas entre grupos de pacientes. La mediana de la semivida fue de 36,1 horas. Fue ligeramente más corta en niños que en adultos (32,9 horas en comparación con 36,1) y en pacientes con ataques graves que en pacientes con ataques moderados (30,9 horas en comparación con 37,0). 6.3 Periodo de validez 30 meses. Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico y como Berinert® no contiene ningún conservante, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente. Se ha demostrado su estabilidad físico-química durante 48 horas a temperatura ambiente (máx. 25 °C). Sin embargo, si no se administra inmediatamente, no debe conservarse más de 8 horas a temperatura ambiente. 5. Con una mano, sujete el lado del vial del polvo con el Mix2Vial y, con la otra mano,sujete el lado del vial del disolvente y desenrosque con cuidado el sistema de transferencia separándolo en dos piezas. Deseche el vial del disolvente con el adaptador azul del Mix2Vial acoplado. 8. Mientras mantiene el émbolo de la jeringa presionado, invierta el sistema y aspire la solución reconstituida al interior de la jeringa haciendo retroceder lentamente el émbolo de la jeringa. 6. Someta el vial de la solución con el adaptador transparente acoplado a movimientos de rotación suaves hasta que la sustancia se haya disuelto por completo. No lo agite. 7. Llene de aire una jeringa vacía y estéril. Manteniendo el vial con la solución reconstituida en posición vertical, conecte la jeringa al adaptador Luer Lock del Mix2Vial acoplado. Inyecte el aire al vial de la solución. 9. Una vez que la solución se haya transferido a la jeringa, sujete con firmeza el cuerpo de la jeringa (manteniendo el émbolo hacia abajo) y desconecte el adaptador transparente del Mix2Vial de la jeringa. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 35041 Marburg Alemania 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nº de Registro, 70.695 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de autorización, marzo 2009. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2008. 64 Bibliografía 1. Quincke H. Concerning the acute localized oedema of the skin [en alemán]. Monatshe Prakt Dermatol. 1882;1:129-132. 2. Osler W. Hereditary angio-neurotic oedema. Am J Med Sci. 1888;95:362-367. 3. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C’1-esterase. Am J Med. 1963;35:37-44. 4. Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, et al. 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