Vida media de eliminación

BASES FARMACOCINÉTICAS PARA EL
DISEÑO DE UNA PAUTA TERAPÉUTICA
Dr. Pedro Guerra López
Pautas terapeuticas
•
Objetivos de esta lección.
•
Conocer el interés clínico de la farmacocinética en general en cuanto a su
relación con el establecimiento de una pauta terapéutica.
•
Conocer los los parámetros farmacocinéticos de los que depende la
concentración máxima y el intervalo de dosificación.
•
Conocer la cinética de eliminación de fármacos. Los parámetros que la
definen: vida media, aclaramiento.
•
Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango terapéutico. Conocer
sus dependencias de la dosis y de la vida media.
•
Conocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionario con dosis
de ataque, intervalo de dosificación e intervalo de administración.
Eliminación de fármacos. Farmacocinética
cuantitativa
• Parámetros farmacocinéticos
– Ke- Constante de eliminación.
– Aclaramiento.
– Vida media de eliminación.
• Tipos de cinética de eliminación
– Eliminación de primer orden o lineal
– Eliminación de orden 0.
Parámetros de eliminación
• Ke, Constante de eliminación: indica en términos porcentuales la
velocidad a la que se elimina un fármaco.
• Vida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada
concentración plasmática en reducirse a la mitad
• Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado
por unidad de tiempo
Cinética de Eliminación
• De orden Cero: la tasa de eliminación es constante,
independientemente de la concentración en plasma.
• De primer orden: la tasa de eliminación es
proporcional a la concentracion plasmatica.
LINEAL= Se elimina una fracción constante por
unidad de tiempo.
Principio
La eliminación de fármacos usualmente sigue
una cinética de primer orden con una constante
de eliminación (Kel) y una vida media de
eliminación característica (t1/2).
Concentracion Plasmatica
Eliminación de Primer Orden
14
12
10
8
6
4
2
0
0
5
10
Tiempo (h)
15
20
Eliminación de Primer Orden
Concentracion Plasma
Ct = C0 . e – Kel •t
10000
lnCt = lnC0 – Kel • t
logCt = logC0 – Kel •t
2.3
1000
100
y
=
b
10
1
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo
– a.x
lnCt = lnCo – Kel.t
Vd = Dosis/C0
Cuando t = 0, C = C0, i.e., La concentracion a tiempo 0, t0
(cuando se ha completado la distribucion y no ha
empezado la eliminacion) sirve para calcular el volumen
de distribucion (Vd).
lnCt = lnC0 – Kel.t
t1/2 = 0.693/Kel
Cuando Ct = ½ C0, entonces, - Kel.t = 0.693. Es decir,
el tiempo que tarda una concentracion en alcanzar la
mitad de la anterior, vida media de eliminación.
Velocidad de eliminación = Kel x cantidad en el cuerpo
Velocidad de eliminación = CL x Concentración Plasma
De donde,
Kel x cantidad en el cuerpo = CL x Concentración Plasma
Vd = D/Cp
Kel = CL/Vd
0.693/t1/2 = CL/Vd
t1/2 = 0.693 x Vd/CL
Principio
La vida media de eliminación de un farmaco depende
de su aclaramiento y del volumen de distribución.
t1/2 es proporcional a Vd
t1/2 es inversamente proporcional a CL
t1/2 = 0.693 x Vd/CL
Parámetros farmacocinéticos
• Volumen de distribución Vd = DOSIS / C0
• Aclaramiento Plasmático
• Vida media
Cl = Kel .Vd
t1/2 = 0.693 / Kel
• Biodisponibilidad = (AUC)x / (AUC)iv
DOSIS
FARMACOCINÉTICA
MODELO DE
UNIÓN PK/PD
ABSORCIÓN
Distribución
CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA
Eliminación
E
CONCENTRACIÓN
EN BIOFASE
FARMACODINAMIA
C
Farmacocinética. Resultado= Curva de concentraciones
plasmaticas versus tiempo
Lugar de acción
“receptores”
receptores”
Unido
Libre
Reservorios
tisulares
Unido
Libre
Circulación
Sistemica
Absorción
Fármaco Libre
Fármaco Unido
Eliminación
Metabolitos
Biotransformación
Concepto de pauta terapéutica
• Una vez conocidos los parámetros farmacocinéticos de
un fármaco (fundamentalmente volumen de distribución
y vida media) estamos en condiciones de diseñar una
pauta terapéutica (dosis e intervalo de administración)
que nos permita alcanzar una concentración plasmática
en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango
terapéutico adecuado.
Concentración
El Curso temporal de los niveles plasmáticos de
un fármaco: dosis múltiple
Equilibrio Estacionario
Cmax EE
Cmax
Cmin EE
AUC0-∞
AUC0-
t
Tiempo
Equilibrio estacionario
•
Equilibrio estacionario
•
Situación en las que las concentraciones plasmáticas oscilan en cada
intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el que la
cantidad de fármaco eliminada en cada intervalo de dosificación se iguala
con la cantidad administrada en cada intervalo de dosificación.
•
•
•
D / Tao
D/Tao
CEE = -------------- = ------------------CL
Ke x Vd
Rango terapeutico
• Es aquel intervalo de concentraciones plasmáticas
comprendido entre la concentración mínima eficaz
(aquélla por encima de la cual se inicien los efectos
terapéuticos) y la concentración mínima tóxica
(aquélla por encima de la cual empiezan a
observarse efectos tóxicos).
Equilibrio estacionario- Administración un fármaco por
vía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administración
coincide con la vida media
Equilibrio estacionario- Administración un fármaco por
vía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administración es
cada dos vidas medias
el % del equilibrio estacionario (e.e.) que
alcanzamos en cada vida media
•
% e-e- = (1 - (1/2)n)
Oscilaciones en CEE- Cmáxss y la Cminss
•
•
•
D
Cmax ss = -------------------------Vd (1 - e - Ke . Tao)
•
•
•
•
Cmin ss = Cmax . (e - Ke . Tao)
Plasma Concentration
12
TOXIC RANGE
10
8
THERAPEUTIC RANGE
6
4
2
0
SUB-THERAPEUTIC
0
1
2
3
4
5
Dose
6
7
8
9
Dosis de carga
Concentración plasmatica
7
Rango
terapeutico
6
5
4
3
Dosis repetida, dosis
de mantenimiento
2
1
0
0
5
10
15
tiempo
20
25
30
Dosis de ataque y dosis de mantenimiento
•
La relación entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depender
del intervalo de administración y de la vida media. Como norma general lo
podemos calcular mediante la siguiente fórmula:
•
•
•
•
•
Dosis de mantenimiento
Dosis de ataque = -----------------------------------1 - (1/2)P
Donde P es igual al intervalo de administració
administración dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1 )
Dosis de ataque y dosis de mantenimiento
•
Tetraciclina t1/2 = 8 horas, TAO 8h
•
250
•
------------------------ = 500 mg
•
1 - (1/2)l
•
•
Digoxina t1/2 = 36horas, TAO 24h.
•
(P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 mg. La dosis de ataque será igual a:
•
•
0'25
•
----------------------------- =
•
1 - (1/2)0.66
•
0'25
------------------ = 0'75
0'36
Intervalos de administración según la vida
media
•
Aquéllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 h
•
En estos fármacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de
administración. Dosis de ataque.
•
Aquéllos cuya vida media es inferior a 4h
– Indice terpéutico pequeño. - infusión contínua.
– Indice terapéutico es grande, cada tres o cuatro vidas medias
•
Aquéllos cuya vida media es superior a 24h
– En los fármacos con vida media
administración debe ser diaria para
terapéutico
•
larga
evitar
(superior
fallos en
a
el
24 horas) la
cumplimiento
Monitorización Terapéutica
• ¿PARA QUE? (OBJETIVOS):
– Conseguir un mejor cuidado del Paciente, INDIVIDUALIZANDO el Tto
Farmacológico.
– Comprobar si la RESPUESTA TERAPEUTICA.
– MINIMIZAR los efectos no deseados.
– Comprobar el CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.
• MEJORAR LA EFICACIA DE LOS FARMACOS MEDIANTE LA
DETERMINACION DE SUS CONCENTRACIONES EN FLUIDOS
BIOLOGICOS Y ASI PODER PREDECIR Y AJUSTAR LAS PAUTAS
DE ADMINISTRACION INDIVIDUALIZADAS PARA CADA PACIENTE.
Monitorización Terapéutica
• ¿QUE FARMACOS SE PUEDEN MONITORIZAR?
– Amplia VARIABILIDAD interindividual.
– Buena CORRELACION entre concentración
EFECTO TERAPEUTICO O TOXICO.
plasmática
– RANGO TERAPEUTICO ESTRECHO.
– Dificultad para identificar Efectos Terapéuticos y Tóxicos.
– Fármacos con METABOLITOS ACTIVOS.
y
Monitorización Terapéutica
• ¿CUANDO? (INDICACIONES)
– INDIVIDUALIZACION DE LA PAUTA TERAPEUTICA
• Al inicio del tratamiento.
• Cuando las circunstancias del paciente se modifiquen.
• Cuando se añadan otros fármacos que puedan interactuar.
– SI SE SOSPECHA TOXICIDAD.
– CONTROL DEL CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.
Monitorización Terapéutica
• ¿COMO? (PROCEDIMIENTO)
– TIEMPO DE EXTRACCION DE LAS MUESTRAS.
– TIPO DE MUESTRA.
– METODO ANALITICO.
• Preciso
• Seguro
• Sensible
• Específico
• Reproducible
– INTERPRETACION DE RESULTADOS.