Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIDAD CIENTÍFICA AVANCES FARMACOLÓGICOS Citoprotección gástrica MARIÁN CARRETERO Vocal de Distribución del COF de Barcelona. El concepto de citoprotección gástrica se define como la propiedad de ciertos fármacos de proteger la parte de la mucosa gástrica localizada bajo el epitelio, más que al propio epitelio, y evitar la aparición de lesiones hemorrágicas o necróticas tras la exposición a diferentes agentes nocivos, sin que ello comporte necesariamente ningún cambio en la actividad secretora gástrica. E l estómago, encargado de digerir los alimentos, es el primer punto de contacto prolongado del tubo digestivo para los alimentos y por ello posee importantes mecanismos de defensa frente a la agresión exógena (alimentos, agentes tóxicos como alcohol, fármacos). La barrera mucosa gástrica mantiene la integridad del epitelio superficial. Desde un punto de vista conceptual y didáctico los mecanismos de defensa se pueden clasificar en aquellos localizados a nivel preepitelial, epitelial y postepitelial. En cada uno de estos niveles existen importantes mecanis122 OFFARM mos encaminados a mantener la junto con otras proteínas y lípidos homeostasis de la mucosa: constituye un gel continuo en cuyo interior se segrega un fluido – Nivel preepitelial. Secreción de rico en bicarbonato que proporciomoco y bicarbonato. na un gradiente de pH protector. – Nivel epitelial. Resistencia del La mucina es una glucoproteína epitelio, prostaglandinas y factores viscosa con unas propiedades fiside crecimiento. coquímicas que la hacen relativa– Nivel postepitelial. Flujo sanguí- mente resistente a la barrera ácida. neo gástrico. Las células epiteliales de la superficie segregan constantemente moco para cubrir su superficie luminal Nivel preepitelial con una capa de gelatina continua que protege el epitelio de la acción La superficie de la mucosa gástrica del ácido, enzimas peptídicas y está compuesta por mucina, que abrasiones. La secreción de moco JULIO/AGOSTO 2001 Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. AVANCES FARMACOLÓGICOS varía en función de diferentes facLocalización, tipo y prevalencia de las lesiones gastroduodenales tores y algunos fármacos, los estímás frecuentes inducidas por AINE mulos más potentes de la secreción de la mucosa son las prostaglandinas y los agentes colinérgicos. Por otro lado, algunos AINE inhiben la actividad de las enzimas biosinÚlceras téticas productoras de moco. 24% Lesiones de El bicarbonato se secreta por la 24% la mucosa mucosa gástrica y duodenal por un mecanismo dependiente de la 37% anhidrasa carbónica. La barrera moco-bicarbonato es la primera línea de defensa de la mucosa gástrica y duodenal y esta14% 9% blece un gradiente de pH con valores de 2 a 7 desde la luz gástrica a la superficie epitelial. Cualquier agente que altere significativamente esta capa protectora es 4% 10% potencialmente gastrolesivo ya que la pérdida de la integridad de la Estómago + duodeno capa moco-bicarbonato facilita el paso de los hidrogeniones desde la luz a la mucosa, y la difusión de los iones sodio y potasio en sentido un microambiente alcalino y se inverso, lesionando el epitelio. – Estabilizan las membranas de inhibe en caso de isquemia mucosa lisosomas. o pH bajo. Las lesiones de la mucosa gastroduodenal inducen la formación de Nivel postepitelial una capa mucoide, mezcla de moco, lípidos, fibrina y restos celulares que Es de gran importancia la microcirEn la actualidad proporciona un microambiente culación gástrica en los mecanismos se sabe que las propicio para la reparación y rege- de defensa de la mucosa. La preserneración. La regeneración requiere vación de la integridad vascular prostaglandinas, celular que depende gástrica y el subsiguiente manteniespecialmente la PGE2, proliferación parcialmente de las prostaglandi- miento de la circulación sanguínea son un elemento clave nas tisulares y es la que permite es uno de los elementos clave de la reparar los defectos epiteliales más citoprotección. Probablemente las en la defensa importantes. prostaglandinas pueden ayudar a de la mucosa gástrica En la actualidad se sabe que las pros- mantener el flujo sanguíneo de la taglandinas, especialmente la PGE2, mucosa al preservar la microcircuson un elemento clave en la defensa de lación endotelial gástrica. la mucosa gástrica, ya que actúan potenciando la mayor parte de los mecanismos involucrados a todos Lesiones gastroduodenales Nivel epitelial los niveles. Sus acciones son las producidas por AINE El equilibrio entre pérdida y reno- siguientes: vación celular es otro importante Junto a la infección por Helicobacter – Aumentan la secreción de pylori, los AINE constituyen en la factor de defensa de la mucosa. Se ha comprobado que la exposición moco y bicarbonato. actualidad los principales agentes – Aumentan la secreción de fos- que lesionan la mucosa gastroduode la mucosa a agentes nocivos como el etanol, el ácido o los folípidos de membrana. denal. Existen otros factores pato– Aumentan la regeneración y génicos como la hipersecreción AINE aumenta la pérdida de DNA del estómago, y que el tratamiento restitución del epitelio. ácido-gástrica, el alcohol o el taba– Mantienen y elevan el flujo co. Las situaciones de estrés como preventivo de la mucosa con prossanguíneo mucoso en función de las que ocurren en politraumatizataglandinas evita esta pérdida. El proceso conocido como renova- las necesidades. dos, quemados o ingresados en UCI – Reducen la secreción del ácido. se asocian también a ulceración y ción de mucosa repara los pequeños – Ejercen citoprotección del hemorragia gastroduodenal en un defectos epiteliales mediante migración celular. La reparación requiere endotelio gástrico. contexto patogénico diferente. JULIO/AGOSTO 2001 OFFARM 123 Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. AVANCES FARMACOLÓGICOS La pared gástrica dispone de tres niveles de protección Agresión Alimentos H. pylori Fármacos Luz gástrica H+ Pepsina Pepsina H+ pH=1,5 - 2 H+ H+ AINE Barrera preepitelial • Moco soluble • Moco insoluble • Bicarbonato HCO3– pH=7 Glucosamida Barrera epitelial PGS PGS PGS • Uniones intercelulares • Epitelio PGS • Prostaglandinas • Factores de crecimiento Barrera postepitelial • Flujo sanguíneo gástrico Mecanismos locales desarrollados por los AINE para debilitar y agredir la mucosa gastroduodenal AINE en medio ácido H+ Alteracón de fosfolípidos Medio alcalino H+ H+ H+ (+++) Permeabilidad Atrapamiento AINE 124 OFFARM Alteración de la fisiología celular Edema Citólisis H+ Los AINE son fármacos indispensables para el tratamiento de procesos reumáticos, de enorme prevalencia en la población general y que incluyen artrosis, reumatismos de partes blandas, lumbalgias, artropatías inflamatorias, artritis reumatoide, etc. El tratamiento con AINE se asocia a lesión de la mucosa gastroduodenal que pueden ser agudas y crónicas. Los AINE inducen casi en el 100% de las ocasiones lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal como petequias, equimosis o erosiones que tienden a desaparecer con el uso continuado de los mismos en un proceso de adaptación. Sin embargo, la frecuencia de daño severo (úlceras gástricas y duodenales) que potencialmente se pueden complicar con hemorragias y perforaciones, llegan al 30% de los pacientes que toman AINE de manera continuada lo que contrasta con la prevalencia de estas úlceras en la población general que no supera el 1%. Los mecanismos de lesión de los AINE se producen por dos vías claramente diferenciadas: la tópica y la sistemática. Las lesiones agudas se explican por el efecto tópico de los AINE aunque también están involucradas sus acciones sistémicas. Los AINE son ácidos débiles con una constante de disociación baja que son lipofílicos al encontrarse en un estado no ionizado en el medio ácido del estómago. Este hecho favorece su capacidad de difusión a través de las membranas hasta alcanzar el citoplasma de las células mucosas, donde el pH se sitúa alrededor de 7. A este pH, los AINE se ionizan y pasan a ser hidrosolubles, quedando atrapados en el interior de las células. Este atrapamiento celular lesiona la célula, originando un aumento de la permeabilidad celular, paso de hidrogeniones y flujo iónico, con el consecuente edema celular y citolisis. Además de este efecto, los AINE alteran la barrera mucosa afectando a otros mecanismos como la secreción de moco y bicarbonato, reduciendo la hidrofobicidad del moco y permitiendo el paso de ácido y pepsina para lesionar la superficie epitelial. Las lesiones de la mucosa gástrica debidas a los AINE incluyen prinJULIO/AGOSTO 2001 Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. AVANCES FARMACOLÓGICOS Ciclo de producción de prostaglandinas en la mucosa gastrointestinal y sus efectos sobre la elaboración de elementos protectores locales sobre la COX-2, muestran mejor perfil de seguridad gastrointestinal. Prevención de la gastropatía producida por AINE HCI H+ Pepsina Moco Ácidos HCO3– Fosfolípidos (+) (+) Ácido araquidónico (+) (–) Prostaglandinas Leucotrienos (+) Tromboxanos Arteriolas Recambio celular cipalmente hemorragias mucosas, erosiones agudas y, menos frecuentemente, úlceras gastroduodenales agudas o crónicas. No se conoce con exactitud la patogenia de la gastropatía por AINE, pero se atribuye a una lesión directa de estos fármacos sobre las células mucosas o a una inhibición de la ciclooxigenasa. Los AINE lesionan también la mucosa por otros mecanismos que incluyen la lesión vascular mucosa, al potenciar la activación de la adherencia leucocitaria al endotelio por aumento de expresión de moléculas de adhesión y la liberación de radicales libres. De todos los efectos que provocan los AINE, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas parece el más relevante ya que es un efecto sistémico que prevalece con el tiempo y se asocia al desarrollo de lesiones ulcerosas. La importancia JULIO/AGOSTO 2001 del efecto sistémico se refuerza con la evidencia de que las preparaciones con cubierta entérica, rectales o parenterales no inducen menos úlceras o complicaciones a largo plazo que los preparados por vía oral. Además el daño local tiende a desaparecer en muchos pacientes con el tiempo ya que la mucosa genera una adaptación al daño continuado. La aparición de una úlcera u otra complicación supone el fracaso del proceso de adaptación. La ciclooxigenasa es una enzima que limita la velocidad de síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico esterificado de las membranas y que es liberado en condiciones fisiológicas. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2. Los AINE, por lo general, reducen la actividad de ambas isoformas. Los fármacos con una mayor selectividad La estrategia más eficaz para prevenir la gastropatía inducida por AINE es evitarlos. La salicilatos no acetílicos también son eficaces como agentes antirreumáticos y son inhibidores débiles de la ciclooxigenasa, por lo que suelen causar una toxicidad gastrointestinal mínima. Sin embargo, muchos pacientes deben ser tratados con AINE o ácido acetilsalicílico, con lo que poseen un riesgo elevado de desarrollar lesiones aunque se administren a dosis bajas. Las directrices actuales sobre el tratamiento de los pacientes tratados crónicamente con AINE son las siguientes: – Los pacientes deben ser avisados del riesgo potencial de desarrollar complicaciones gastrointestinales asociadas al tratamiento antiinflamatorio. – Todos los pacientes de riesgo deben recibir tratamiento profiláctico; entre ellos, los ancianos, los que poseen historial de úlcera, los tratados con corticoides, anticoagulantes o que reciben dos o más AINE o altas dosis de uno de ellos. – Como tratamiento preventivo puede utilizarse omeprazo o misoprostol. En la actualidad, se cuenta con un nuevo fármaco, dosmalfato, con una excelente capacidad local de citoprotección gastroduodenal y mejor tolerancia que misoprostol. Otra opción es la administración de famotidina (antagonista de los receptores H2) a altas dosis, ya que la ranitidina a altas dosis no ha demostrado su efectividad en la reducción de incidencia de úlceras gástricas ni frente a complicaciones graves del tracto digestivo asociadas al consumo de AINE. – Erradicar H. Pylori en los pacientes que toman AINE. Pese a la terapia preventiva disponible en la actualidad, una proporción de pacientes, próxima al 40%, debe abandonar el tratamiento antiinflamatorio o reducir la dosis de fármaco debido a la aparición de efectos secundarios. ■ OFFARM 125