Citoprotección gástrica

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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Citoprotección gástrica
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
El concepto de citoprotección gástrica se define como la propiedad de
ciertos fármacos de proteger la parte de la mucosa gástrica localizada bajo
el epitelio, más que al propio epitelio, y evitar la aparición de lesiones
hemorrágicas o necróticas tras la exposición a diferentes agentes nocivos,
sin que ello comporte necesariamente ningún cambio en la actividad
secretora gástrica.
E
l estómago, encargado de digerir
los alimentos, es el primer punto
de contacto prolongado del tubo
digestivo para los alimentos y por
ello posee importantes mecanismos
de defensa frente a la agresión exógena (alimentos, agentes tóxicos
como alcohol, fármacos). La barrera
mucosa gástrica mantiene la integridad del epitelio superficial. Desde
un punto de vista conceptual y
didáctico los mecanismos de defensa
se pueden clasificar en aquellos localizados a nivel preepitelial, epitelial
y postepitelial. En cada uno de estos
niveles existen importantes mecanis122 OFFARM
mos encaminados a mantener la junto con otras proteínas y lípidos
homeostasis de la mucosa:
constituye un gel continuo en
cuyo interior se segrega un fluido
– Nivel preepitelial. Secreción de rico en bicarbonato que proporciomoco y bicarbonato.
na un gradiente de pH protector.
– Nivel epitelial. Resistencia del La mucina es una glucoproteína
epitelio, prostaglandinas y factores viscosa con unas propiedades fiside crecimiento.
coquímicas que la hacen relativa– Nivel postepitelial. Flujo sanguí- mente resistente a la barrera ácida.
neo gástrico.
Las células epiteliales de la superficie segregan constantemente moco
para cubrir su superficie luminal
Nivel preepitelial
con una capa de gelatina continua
que protege el epitelio de la acción
La superficie de la mucosa gástrica del ácido, enzimas peptídicas y
está compuesta por mucina, que abrasiones. La secreción de moco
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varía en función de diferentes facLocalización, tipo y prevalencia de las lesiones gastroduodenales
tores y algunos fármacos, los estímás frecuentes inducidas por AINE
mulos más potentes de la secreción
de la mucosa son las prostaglandinas y los agentes colinérgicos. Por
otro lado, algunos AINE inhiben
la actividad de las enzimas biosinÚlceras
téticas productoras de moco.
24%
Lesiones
de
El bicarbonato se secreta por la
24%
la mucosa
mucosa gástrica y duodenal por un
mecanismo dependiente de la
37%
anhidrasa carbónica.
La barrera moco-bicarbonato es
la primera línea de defensa de la
mucosa gástrica y duodenal y esta14%
9%
blece un gradiente de pH con
valores de 2 a 7 desde la luz gástrica a la superficie epitelial. Cualquier agente que altere significativamente esta capa protectora es
4%
10%
potencialmente gastrolesivo ya que
la pérdida de la integridad de la
Estómago + duodeno
capa moco-bicarbonato facilita el
paso de los hidrogeniones desde la
luz a la mucosa, y la difusión de
los iones sodio y potasio en sentido
un microambiente alcalino y se
inverso, lesionando el epitelio.
– Estabilizan las membranas de
inhibe en caso de isquemia mucosa lisosomas.
o pH bajo.
Las lesiones de la mucosa gastroduodenal inducen la formación de Nivel postepitelial
una capa mucoide, mezcla de moco,
lípidos, fibrina y restos celulares que Es de gran importancia la microcirEn la actualidad
proporciona un microambiente culación gástrica en los mecanismos
se sabe que las
propicio para la reparación y rege- de defensa de la mucosa. La preserneración. La regeneración requiere vación de la integridad vascular
prostaglandinas,
celular que depende gástrica y el subsiguiente manteniespecialmente la PGE2, proliferación
parcialmente de las prostaglandi- miento de la circulación sanguínea
son un elemento clave nas tisulares y es la que permite es uno de los elementos clave de la
reparar los defectos epiteliales más citoprotección. Probablemente las
en la defensa
importantes.
prostaglandinas pueden ayudar a
de la mucosa gástrica
En la actualidad se sabe que las pros- mantener el flujo sanguíneo de la
taglandinas, especialmente la PGE2, mucosa al preservar la microcircuson un elemento clave en la defensa de lación endotelial gástrica.
la mucosa gástrica, ya que actúan
potenciando la mayor parte de los
mecanismos involucrados a todos Lesiones gastroduodenales
Nivel epitelial
los niveles. Sus acciones son las producidas por AINE
El equilibrio entre pérdida y reno- siguientes:
vación celular es otro importante
Junto a la infección por Helicobacter
– Aumentan la secreción de pylori, los AINE constituyen en la
factor de defensa de la mucosa. Se
ha comprobado que la exposición moco y bicarbonato.
actualidad los principales agentes
– Aumentan la secreción de fos- que lesionan la mucosa gastroduode la mucosa a agentes nocivos
como el etanol, el ácido o los folípidos de membrana.
denal. Existen otros factores pato– Aumentan la regeneración y génicos como la hipersecreción
AINE aumenta la pérdida de DNA
del estómago, y que el tratamiento restitución del epitelio.
ácido-gástrica, el alcohol o el taba– Mantienen y elevan el flujo co. Las situaciones de estrés como
preventivo de la mucosa con prossanguíneo mucoso en función de las que ocurren en politraumatizataglandinas evita esta pérdida.
El proceso conocido como renova- las necesidades.
dos, quemados o ingresados en UCI
– Reducen la secreción del ácido. se asocian también a ulceración y
ción de mucosa repara los pequeños
– Ejercen citoprotección del hemorragia gastroduodenal en un
defectos epiteliales mediante migración celular. La reparación requiere endotelio gástrico.
contexto patogénico diferente.
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La pared gástrica dispone de tres niveles de protección
Agresión
Alimentos
H. pylori
Fármacos
Luz gástrica
H+
Pepsina
Pepsina
H+
pH=1,5 - 2
H+
H+
AINE
Barrera preepitelial
• Moco soluble
• Moco insoluble
• Bicarbonato
HCO3–
pH=7
Glucosamida
Barrera epitelial
PGS
PGS
PGS
• Uniones intercelulares
• Epitelio
PGS
• Prostaglandinas
• Factores de crecimiento
Barrera postepitelial
• Flujo sanguíneo gástrico
Mecanismos locales desarrollados por los AINE para debilitar
y agredir la mucosa gastroduodenal
AINE en medio ácido
H+
Alteracón de
fosfolípidos
Medio
alcalino
H+
H+
H+
(+++)
Permeabilidad
Atrapamiento
AINE
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Alteración de la
fisiología celular
Edema
Citólisis
H+
Los AINE son fármacos indispensables para el tratamiento de
procesos reumáticos, de enorme
prevalencia en la población general
y que incluyen artrosis, reumatismos de partes blandas, lumbalgias,
artropatías inflamatorias, artritis
reumatoide, etc. El tratamiento
con AINE se asocia a lesión de la
mucosa gastroduodenal que pueden ser agudas y crónicas.
Los AINE inducen casi en el
100% de las ocasiones lesiones
agudas de la mucosa gastroduodenal como petequias, equimosis o
erosiones que tienden a desaparecer con el uso continuado de los
mismos en un proceso de adaptación. Sin embargo, la frecuencia de
daño severo (úlceras gástricas y duodenales) que potencialmente se pueden complicar con hemorragias y
perforaciones, llegan al 30% de los
pacientes que toman AINE de
manera continuada lo que contrasta
con la prevalencia de estas úlceras
en la población general que no
supera el 1%.
Los mecanismos de lesión de los
AINE se producen por dos vías claramente diferenciadas: la tópica y
la sistemática. Las lesiones agudas
se explican por el efecto tópico de
los AINE aunque también están
involucradas sus acciones sistémicas. Los AINE son ácidos débiles
con una constante de disociación
baja que son lipofílicos al encontrarse en un estado no ionizado en
el medio ácido del estómago. Este
hecho favorece su capacidad de
difusión a través de las membranas
hasta alcanzar el citoplasma de las
células mucosas, donde el pH se
sitúa alrededor de 7. A este pH, los
AINE se ionizan y pasan a ser hidrosolubles, quedando atrapados en el
interior de las células. Este atrapamiento celular lesiona la célula, originando un aumento de la permeabilidad celular, paso de hidrogeniones y flujo iónico, con el consecuente
edema celular y citolisis. Además
de este efecto, los AINE alteran la
barrera mucosa afectando a otros
mecanismos como la secreción de
moco y bicarbonato, reduciendo la
hidrofobicidad del moco y permitiendo el paso de ácido y pepsina
para lesionar la superficie epitelial.
Las lesiones de la mucosa gástrica
debidas a los AINE incluyen prinJULIO/AGOSTO 2001
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Ciclo de producción de prostaglandinas en la mucosa
gastrointestinal y sus efectos sobre la elaboración de elementos
protectores locales
sobre la COX-2, muestran mejor
perfil de seguridad gastrointestinal.
Prevención de la gastropatía
producida por AINE
HCI
H+ Pepsina
Moco
Ácidos
HCO3–
Fosfolípidos
(+)
(+)
Ácido araquidónico
(+)
(–)
Prostaglandinas
Leucotrienos
(+)
Tromboxanos
Arteriolas
Recambio celular
cipalmente hemorragias mucosas,
erosiones agudas y, menos frecuentemente, úlceras gastroduodenales
agudas o crónicas. No se conoce
con exactitud la patogenia de la
gastropatía por AINE, pero se atribuye a una lesión directa de estos
fármacos sobre las células mucosas
o a una inhibición de la ciclooxigenasa. Los AINE lesionan también
la mucosa por otros mecanismos
que incluyen la lesión vascular
mucosa, al potenciar la activación
de la adherencia leucocitaria al
endotelio por aumento de expresión de moléculas de adhesión y la
liberación de radicales libres.
De todos los efectos que provocan los AINE, la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas parece
el más relevante ya que es un efecto
sistémico que prevalece con el
tiempo y se asocia al desarrollo de
lesiones ulcerosas. La importancia
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del efecto sistémico se refuerza con
la evidencia de que las preparaciones con cubierta entérica, rectales o
parenterales no inducen menos
úlceras o complicaciones a largo
plazo que los preparados por vía
oral. Además el daño local tiende a
desaparecer en muchos pacientes
con el tiempo ya que la mucosa
genera una adaptación al daño continuado. La aparición de una úlcera
u otra complicación supone el fracaso del proceso de adaptación.
La ciclooxigenasa es una enzima
que limita la velocidad de síntesis de
prostaglandinas a partir del ácido
araquidónico esterificado de las
membranas y que es liberado en
condiciones fisiológicas. Se han
identificado dos isoformas de la
ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2.
Los AINE, por lo general, reducen la
actividad de ambas isoformas. Los
fármacos con una mayor selectividad
La estrategia más eficaz para prevenir la gastropatía inducida por
AINE es evitarlos. La salicilatos no
acetílicos también son eficaces como
agentes antirreumáticos y son inhibidores débiles de la ciclooxigenasa,
por lo que suelen causar una toxicidad gastrointestinal mínima. Sin
embargo, muchos pacientes deben
ser tratados con AINE o ácido acetilsalicílico, con lo que poseen un
riesgo elevado de desarrollar lesiones
aunque se administren a dosis bajas.
Las directrices actuales sobre el
tratamiento de los pacientes tratados crónicamente con AINE son
las siguientes:
– Los pacientes deben ser avisados del riesgo potencial de desarrollar complicaciones gastrointestinales asociadas al tratamiento
antiinflamatorio.
– Todos los pacientes de riesgo
deben recibir tratamiento profiláctico; entre ellos, los ancianos, los
que poseen historial de úlcera, los
tratados con corticoides, anticoagulantes o que reciben dos o más
AINE o altas dosis de uno de ellos.
– Como tratamiento preventivo
puede utilizarse omeprazo o misoprostol. En la actualidad, se cuenta con un
nuevo fármaco, dosmalfato, con una
excelente capacidad local de citoprotección gastroduodenal y mejor tolerancia que misoprostol. Otra opción es
la administración de famotidina (antagonista de los receptores H2) a altas
dosis, ya que la ranitidina a altas dosis
no ha demostrado su efectividad en la
reducción de incidencia de úlceras gástricas ni frente a complicaciones graves
del tracto digestivo asociadas al consumo de AINE.
– Erradicar H. Pylori en los
pacientes que toman AINE.
Pese a la terapia preventiva disponible en la actualidad, una proporción de pacientes, próxima al 40%,
debe abandonar el tratamiento
antiinflamatorio o reducir la dosis
de fármaco debido a la aparición de
efectos secundarios. ■
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