cfc centro de farmacología clínica Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina U.A.M. Tratamiento farmacológico de la Esquizofrenia. ANTIPSICOTICOS Sinapsis ? Zonas de Contacto Especializadas en el intercambio de información. ? Transformación de señal eléctrica Presináptica en señal química Postsináptica. Neurotransmisor ? Sintetizado por las Neuronas. Presente en el terminal Presináptico. ? Liberado del terminal Presináptico como consecuencia de un proceso eléctrico. ? Capaz de unirse a un receptor específico Postsináptico. ? Asociado con un mecanismo de inactivación específico en la sinápsis. Transmisión Sináptica ? Potencial de acción en el terminal Presináptico. ? Apertura de canales de Calcio VoltajeDependientes. ? Adhesión de vesículas a la membrana Presináptica. ? Liberación de Mediadores Químicos. ? Difusión del Neurotransmisor. ? Unión Neurotransmisor-Receptor. ? Excitación-Inhibición-Modulación. Tipos de Neurotransmisores ? Clásicos. ? Moléculas Pequeñas ? Aminas, Aminoácidos. ? AcH, DA, NE, 5HT, Histamina. GABA, ? Péptidos Neuroactivos ? Papel NEUROMODULADOR ? Más de 40 sustancias. Glutamato, Tipos de Receptores ? Ligandos-Canales Iónicos. ? Transmisores sinápticos Rápidos. ? Receptores acoplados a Proteína G ? Transmisores sinápticos lentos. ? Segundos mensajeros. ? Efectos más diversificados. ? Autoceptores. SISTEMAS MODULADORES DIFUSOS ? Distribuyen Información hacia áreas corticales y subcorticales. ? Esenciales para: ? Regulación Funciones Motoras. ? Memoria. ? Conducta, Motivaciones. ? Control Metabólico. ? Efecto de los Neurotransmisores. ? Relevancia en las alteraciones Psiquiátricas, en el efecto Terapéutico y en la toxicidad de los Psicofármacos. DIANAS del efecto de los Fármacos ? RECEPTORES. ?Agonistas:Selectividad, Afinidad, Actividad Intrínseca. ?Antagonistas: Selectividad, Afinidad. ?Agonistas Parciales: Actividad Intrínseca Debil. ? CANALES IONICOS. ? ENZIMAS. ? PROTEINAS DE TRANSPORTE. SISTEMAS DOPAMINERGICOS ? Mesocortical-Mesolímbico: ? Razonamiento, juicio, conciencia social, motivación. ? Sistema de “Recompensa”. ? Emociones. ? Nigroestriado: ? Sistema motor Extrapiramidal. ? Tuberoinfundibular: ? Funciones Endocrinas. SISTEMAS SEROTONINERGICOS ? Cortex Cerebral, Sistema Límbico, Ganglios Basales, Médula espinal: ? Funciones: ? Regulación ciclo Sueño-Vigilia. ? Regulación comportamiento emocional. ? Regulación “actitud”. ? Regulación de la Ingesta de Alimentos. EFECTO DE LOS FARMACOS SOBRE LOS SISTEMAS SEROTONINERGICOS ? Bloqueo 5HT1a: ? Efecto Antidepresivo. ? Efecto Ansiolítico. ? Control de la Agresividad. ? Bloqueo 5HT2: ? Efecto Antipsicótico. ? Fármacos que bloquean la síntesis o liberación de 5HT potencian conductas agresivas. SISTEMAS NORADRENERGICOS ? SNC: ? Aprendizaje y Memoria. ? “Recompensa”/Sistemas de Refuerzo. ? Sueño-Vigilia. ? SNA: ? Lucha/Huida. ? Bloqueo receptores α: ? Discinesias. ? Hipotensión Ortostática. ? Bloqueo receptores β: ? Efecto Atihipertensivo. ? Disminución Reactividad. SISTEMAS COLINERGICOS ? SNC: ? Aprendizaje y Memoria. ? Vigilia-Atención. ? SNA: ? Regulación Parasimpático. ? Transmisión Neuromuscular ? Efectos Anticolinérgicos: ? Sequedad de Boca, Enlentecimiento motilidad intestinal, Retención Urinaria, Sequedad Vaginal, Visión Borrosa, Ojo Seco, Congestión Nasal, Confusión, Amnesia. ? Intoxicación aguda: Emergencia Cardiaca. HISTAMINA ? SNC: ? Cortex, Sistema Límbico, Hipotálamo. ? Funciones Autonómicas y neuroendocrinas. ? Alerta. ? ANTIHISTAMINICOS: ? Bloqueo de efectos Postsinápticos. ? Sedación. ? Aumento Peso. ? Hipotensión. Esquizofrenia ? Afecta al 1% de la Población. ? Carácter crónico, evolución a deterioro intelectual. ? Síntomas Positivos: ? Mecanismo Teórico: Exceso de Dopamina en el sistema mesolímbico y mesocortical (Carlsson 2000). ? Ideación Delirante, Alucinaciones, Trastornos del pensamiento, Conductas Anormales. ? Síntomas Negativos: ? ? ? ? Resultado de otras alteraciones Cerebrales. Atrofia Cerebral. Alteraciones Lóbulo Frontal y Temporal. Aislamiento social, Depresión, Ausencia de Respuesta Emocional. Antipsicóticos ? 1950 Clorpromacina (Laborit 1947). ? Grupo Heterogeneo. ? Fenotiacinas: Clorpromacina, Tioridacina. ? Efecto Calmante diferente de la “sedación”. ? Tioxantenos: Clopentixol. ? Butirofenonas: Haloperidol. ? Benzamidas: Sulpiride. ? Indoles: Molindona. Neurolépticos/Antipsicóticos ? La Mayoría tratan los Síntomas Positivos: ? Antagonistas Dopaminérgicos. ? Disminución de Agresividad, Agitación. ? Disminución de “Tics” motores. Farmacología de los Neurolépticos Típicos ? Mecanismo de Acción: ? Bloqueo de Receptores D2 (Se necesita bloquear a más del 80%). ? Similitud en Eficacia. ? Efecto Clínico en 30-60 min. ? Efecto Antipsicótico: 7-10 días. ? Efecto Terapéutico pleno: 4-6 semanas. ? Eliminación lenta. ? Amplio rango de Potencia. ? Eficacia: 30% de Pacientes Responden al Tratamiento. NO Efectos Adversos de los Neurolépticos Típicos ? Extrapiramidales: 50-75%. ? Diskinesia Tardía: 32-68%. ? SNM:0.01-1% ? Sedación. ? Alteraciones Cardiacas: Arritmias. ? Hepáticos: ? GOT/GPT. ? Ictericia, Colestasis: 1-2% ? Hematológicos: ? Leucositosis/Leucopenia. ? Endocrinos: ? Amenorrea-Galactorrea. ? Ginecomastia. ? Impotencia, Disminución Libido. ? Aumento Peso. Efectos Adversos Extrapiramidales ? Distonía: ? Aumento Tono Muscular. ? Desarrollo en Días. ? Parkinsonismo: ? Rigidez, Acinesia, Temblor. ? Aparición en los 30 primeros días. ? Acatisia ? Ansiedad, Incapacidad de Relajación. Tratamiento de los Efectos Adversos Extrapiramidales ? Mecanismo: ? El Bloqueo de los receptores D2, aumenta la actividad Colinérgica. ? Anticolinérgicos: ? Reestablecen el balance Dopamina-ACh. ? Mesilato de Benztropina. ? Betabloqueantes. ? Clonidina. Síndrome Neuroléptico Maligno ? Rigidez muscular, distonía akinesia, mutismo Agitación ? Hipertermia, sudoración, hipertensión ? Actitud ? Interrupción Inmediata del Tratamiento. ? Mantenimiento funciones vitales. ? Enfriamiento. Diskinesia Tardía ? Periodo de “latencia” prolongado. ? Hasta 6 meses o más. ? Movimientos Anormales, Involuntarios, Incoordinados. ? Periorales ? 20% pacientes Instucionalizados. ? Reducción de Dosis. ? Cambio de fármaco. DIFERENCIAS ESTRUCTURALES Mecanismo de Acción ? Tipicos ? Inhibidores Inespecíficos de Receptores D2. ? Efectos Extrapiramidales. ? Sin efecto apreciable sobre sistemas 5HT. ? Efecto sobre Síntomas Positivos. ? Efectos Endocrinos marcados ? Atípicos ? Inhibidores Específicos de Receptores D2 límbicos. ? Menos Efectos Extrapiramidales. ? Bloqueantes de Receptores 5HT2A. ? Efecto sobre síntomas Positivos y negativos. ? Menos efectos Endocrinos. Antipsicóticos Atípicos ? Mecanismo de Acción: ? Antagonistas de Serotonina y Dopamina. ? Fármacos: ? Clozapina. ? Risperidona. ? Olanzapina. ? Seguridad: ? Efectos Adversos Neurológicos menos graves y menos frecuentes. ? Agranulocitosis (Clozapina). NEUROLEPTICOS ATIPICOS Consideraciones Clínicas ? Vía de Administración: ? Oral. ? IM, Acción Corta. ? IM, Depot. ? Tratamiento Inicial: ? Reducir Sint. Psicóticos + Sedación. ? Neurioleptización rápida. ? Monitorización ? Semanal con Clozapina. Efectos y Efectos Adversos ? Antagonismo Dopaminérgico: ? Disminución Sínt. psicóticos. ? Mejora Funciones Cognitivas (¿?). ? Mejora Sínt. Extrapiramidales. ? Sïnt Endocrinos. ? Antagonismo Serotoninérgico. ? Anticolinérgico. ? Antiadrenérgico. ? Antihistaminérgico. Antipsicóticos Atípicos Efectividad (1) BMJ. 2000; 321: 1371-1376. ? Revisión Sistemática de 52 EE. CC. ? 12.649 Pacientes. ? Fármacos: ? ? ? ? ? ? Amisulpiride. Clozapina. Olanzapina. Quetiapina. Risperidona. Sertrindol. ? Medidas de Efecto: ? Escalas Globales de Síntomas. ? Tasa de Abandonos. ? Efectos Adversos Extrapiramidales. Antipsicóticos Atípicos Efectividad (2) BMJ. 2000; 321: 1371-1376. ? Conclusiones ? Mejor tolerados y ligeramente más eficaces que los Antipsicóticos Típicos. ? Poseen un riesgo menor de desarrollo de efectos Extrapiramidales. ? No presentan diferencias relevantes en eficacia entre ellos. ? Comparándoles con dosis altas de Antipsicóticos Típicos, su eficacia es similar.Persiste la ventaja solo en Efectos Adversos Extrapiramidales . Antipsicóticos Atípicos Efectividad (3) BMJ. 2000; 321: 1371-1376. ? Conclusiones ? Más eficaces y seguros en pacientes que No responden a Antipsicóticos Típicos . ? Alternativa si existen efectos Extrapiramidales. ? Aparición de otros efectos adversos ? Aumento de Peso. ? Alt. Hematológicas (Clozapina). ? Costes más elevados. ? Sesgo de Publicación. ? Resultados de revisionesglobales menos favorables que los resultados de EE.CC. Aislados. Antipsicóticos Atípicos Efectividad (4) BMJ. 2000; 321: 1371-1376. ? Conclusiones ? Diseño de los EE.CC: ? Duración Corta-Media: 6 semanas. ? Criterios de Inclusión-Exclusión de pacientes: ? Mejoría Síntomas Extrapiramidales. ? Datos Escasos sobre mejora de la calidad de vida. ? Datos insuficientes sobre recurrencia de la enfermedad. Antipsicóticos Atípicos Efectividad (5) BMJ. 2000; 321: 1371-1376. @Los Antipsicóticos son esenciales en el tratamiento de la Esquizofrenia. @Los Antipsicóticos Atípicos presentan ventajas de tolerabilidad extrapiramidal. @Su eficacia es similar a la de los Antipsicóticos Típicos. @ Los Antipsicóticos Típicos deberían permanecer como fármacos de Primera Elección, salvo si existen problemas de tolerancia.