Número Volumen 29 I • Enero-Febrero de 1987 Salud mental Disfunción cerebral mínima 111.Tratamiento (reporte preliminar) DR. DRA. Rafael Cruz H, Valadez MT: Disfunción cerebral mínima IIJ. Tratamiento Pública Méx., 1987; 29: Resumen: Presentamos un reporte preliminar de una nueva conducta terapéutica de 50 niños con Disfunción Cerebral Mínirm (DeB). En 24 meses de tiempo promedio en el tratamiento hemos conseguido que en el 76r:-r de los casos. la respuesta sea buena (J excelente sólo con las benzodiazepinas (8Z). En e[50r;} hemos usado el clonacepum. en el 16t¡~ el ñunitracepam y en el 10('; el diacepam. En el 24r;} restante. conseguirnos los mismos resultados con las HZ y carbamazepínas (CBZ). o con las CBZ E l tratamiento de la Disfunción Cerebral Mínima (OCM) se inicia en 1937, cuando Bradley' informó del efecto benéfico de las anfetaminas en los pacientes que sufren hipercinesia. Desde entono ces diversos autores." J. 4. ~ comenzaron a reportar buenos resultados con las anfetaminas y sus derivados. como el metilfenidato y las fenotiacinas, entre otras. Paine ' y Wender." en estudios bien controlados (1) Neurocirujano del Departamento de lnvesugación del Instituto Nacional de Ortopedia. Secretaría de Salud. México. (2) Psicóloga del Departamento de Neurología y Neurocirugía del Hospital Juárez. Secretaría de Salud, México. ENERO-FEBRERO 1987 HERNANDO MARIA RAFAEL TERESA (reporte preliminar). CRUZ(l) V ALADEZ(2) Salud como ú nico tratamiento. La respuesta fue excelente en todos los niños con desórdenes del sueño. mientras que sólo conseguirnos resultados regulares o buenos con los demás síntomas. Los niños que reciben piracctum. además del tratamiento de fondo, mejoran aún más el aprendizaje y la memoria. Las anomalías del electroencefalograma (EEG) han mejorado y en algunos casos han llegado a la normalidad. llegan a concluir que los niños hipercinéticos mejoran en 50 a 80% cuando utilizan anfetaminas y el' metilfenidato en forma apropiada. Sin embargo, los mismos autores describen también que estas sustancias estimulantes al principio no producen buena tolerancia y ocasionan efectos colaterales como: anorexia, insomnio y fenómenos de rebote, entre otras. Bancalari," desde otro punto de vista, informa que el medicamento que tiene mejor efecto benéfico en los niños con OCM, son las carbamacepinas (CBZ), mientras que Kahn y asociados/ concluyen que el diacepam es capaz de reducir o aholir las pesadillas que padecen gran número de estos pacientes. Al analizar la Iisiopatología de la qCM,' concluirnos que la inmadurez y/o la esclerosis de la 55 Rafael Cruz H. Valadez M corteza orbitofrontal, así como de las estructuras' mediales del lóbulo temporal, son las causantes principales de la hipercinesia, la falta de atención, los desórdenes del sueño, la dificultad para el' aprendizaje, las alteraciones de la memoria y las formas subclínicas de epilepsia. Decidimos por tanto, utilizar otro esquema de tratamiento en los niños que padecen DCM. Para tal proyecto, contábamos ya con 3 aportaciones terapéuticas importantes: primero, el efecto .del diacepam sobre -los trastornos del sueño, demostradas por Kahn y asociados;' segundo, el efecto benéfico de la CBZ informada por Bancalari," y tercero, el amplio margen terapéutico del clonacepam sobre varias formas de epilepsia señaladas por Eadie.' Por esta razón, decidimos que todos nuestros pacientes recibieran benzodiazepinas (BZ) como tratamiento inicial y, según la respuesta, valorarel uso de las CBZ. Sin embargo, debemos aclarar que nuestra nueva modalidad terapéutica no ha concluido, porque necesitamos mayor número de pacientes y mayor duración del tratamiento antes de llegar a una conclusión final. MATERIAL Y METODO Se estudiaron 50 pacientes con DCM entre enero de 1982 y diciembre de 1984, de tal manera que el tiempo del tratamiento en algunos casos fue de 32 meses, mientras que en otros la duración promedio (en 40 casos, 80%) fue aproximadamente de 24 meses (hasta el 19 de septiembre de 1985). Todos recibieron benzodiazepinas como único tratamiento inicial y sólo cuando la respuesta no fue favorable, se le agregó o cambió a carbamacepina. Las benzodiazepinas usadas en este grupo de pacientes fueron el clonacepam (rivotril), diacepam (valium) y el flunitraceparn (rohypnol). La mitad de los pacientes con dificultad en el aprendizaje y memoria, se encuentran recibiendo además el piracetam (nootropil) a una dosis promedio de 1,200 mg diarios repartidos en 3 tomas. No se indicó a todos los pacientes por falta de recursos económicos en el seno familiar. La forma de inicio del tratamiento, tanto para las BZ como para las carbamacepinas, fue a dosis creciente y comenzando por la noche. Así, la dosis del clonacepan varió de I a 4 mg diarios, diacepam de 5 a 7.5 mg y del flunitrazeparn de I a 3 mg diarios. La dosis total o preferencial de estas BZ, la recibieron 56 generalmente alrededor de las 22 horas. La dosis diaria de la CBZ fue de 200 a 500 mg repartidos en 3' tomas al día. Una vez que todos los pacientes adquirieron la tolerancia tanto a las BZ como a las CBZ, se inició tratamiento educativo especial a cada paciente como orientación educativa a los padres. A estos últimos se les recornendó mayores exigencias para con sus hijos en las tareas escolares y de preferencia, una hora antes de dormir por las noches. RESULTADOS No todos los pacientes tuvieron la misma tolerancia al clonacepam. En el 50% de los casos, la tolerancia y la mejoría clínica se observaron alrededor de 2 a 4 semanas, mientras que en el resto' se presen'taren reacciones secundarias como somnolencia 'durante el día, inestabilidad en la marcha y la exaltación de varios síntomas del cuadro clínico, En el 50% restante, la tolerancia y la mejoría clínica se consiguieron parcialmente con otras BZ: así,' en 5 casos (10%) la mejoría se logró con el diacepam yen 8 casos más (16%) con flunitraceparn. Es decir, en 38 pacientes (76%), la tolerancia y la mejoría clínica se lograron con las BZ. En los 12 pacientes restantes (24%), no hubo mejoría con las BZ como único tratamiento, sino ,que en 8 casos lo consiguieron con la combinación CBZ y BZ, Y en los otros 4, con sólo CBZ. Es interesante señalar que los pacientes que reciben CBZ, son niños mayores de 9 años de edad, en los que las alteraciones del sueño son escasas o están ausentes y, por el contrario, padecen fundamentalmente de cefalea y cambios en la labilidad emocional. Con estos esquemas de tratamiento, todos los niños que presentaron desórdenes del sueño (68%), cambiaron a un sueño nocturno normal y los demás síntomas mejoraron en más del 60%. Sin embargo, como el tiempo del tratamiento fue incompleto, en la mayoría de casos no es posible concluir en forma definitiva el resultado de esta conducta terapéutica. Lo evidente es que las BZ mejoran y en algunos casos desaparecen varios síntomas de la nCM. Es interesante señalar que los pacientes que corrigieron las anomalías del sueño, han mejorado también el aprendizaje y la memoria, la hipercinesia y la falta de atención. En este sentido, tanto padres. como maestros informan que las tareas escolares las aprenden con mayor facilidad y presentan rna- SALUD PUBLICA DE MEXICO Disfunción cerebral mínima III. Tratamiento (reporte preliminar) yor iniciativa para el estudio. Todos los pacientes que padecieron de cefalea y labilidad emocional han mejorado y sólo en ocasiones persisten ambos síntomas, pero son de mayor intensidad y duración. Al respecto algunos· padre! informan que sus hijos son actualmente más tranquilos, menos irritables y más obedientes. La mitad de los pacientes que padecieron alteraciones del lenguaje mejoraron, en especial aquellos que presentaron dislexia y DCM. A este grupo de niños se les estaran aplicando pruebas especiales con la finalidad de mejorar la lectura y la escritura. La mayoría de zurdos o ambidiestros y con DCM también han mejorado. En la actualidad, algunos persisten con igual dominancia cerebral, debido probablemente al poco tiempo de tratamiento médico y educación especial que han recibido. En el grupo de 22 pacientes que recibieron piracetam, observamos una mayor facilidad para el aprendizaje y memoria a corto plazo, en relación al grupo de pacientes que sólo reciben BZ y/o CBZ como tratamiento de fondo. La diferencia fue clara, cuando se les a plica ron las pruebas psicométricas de Bender y Wechsler. Posteriormente a las anomalías electroencefalográficas (EEG) que señalamos en el primer artículo, 10 se les practicó 2 a 3 EEG más de control. Observamos que las anomalías EEG difusas que constituyeron el 50% antes del tratamiento, mejoraron a tal punto que en cerca de la tercera parte de los casos, el EEG fue considerado normal. En los EEG focales, observamos igualmente una disminución en la cantidad de ondas lentas y una mayor organización de ondas alfa y beta. En los niños con EEG paroxístico, dicho estudio se corrigió llegando a presentar en ocasiones, escasas descargas. A la mayoría de niños con alteraciones EEG no ha sido posible continuar su control desde septiembre de 1985. DlSCUSION Y COMENTARIO Desde la primera parte, 10 nuestra opinión ha sido que las diferentes manifestaciones de la DCM se deben a la disfunción de una o varias áreas del encéfalo. En la segunda." al analizar la etiología y la fisiopatología, llegamos a concluir que los principales factores etiológicos se encuentran alrededor del nacimiento y, que aparte de la inmadurez del sistema nervioso central (SNC), se puede presentar esclerosis en las estructuras mediales del lóbulo ENERO-FEBRERO 1987 temporal como de la corteza orbitofrontal. En dichas áreas, al existir menor cantidad de terrninaciones axónicas y producir deformación mecánica de las dendritas por procesos cicatriza les, la superficie dendrítica se vuelve eléctricamente excitable y por tanto altamente epileptógena. Al respecto, Riback y col' 1 han llegado a demostrar que esta reducción de axones terminales en el foco epileptógeno son de tipo GABA:érgico. Luego, con la DCM las alteraciones son más funcionales que morfológicas, se explica así, la falta casi por completo de hallazgos anatornopatológicos, señalados por Paine.' Por tanto, el diagnóstico se basa exclusivamente en el análisis de los síntomas y signos, y en segundo término, en los hallazgos EEG. Aunque algunos autores niegan el valor del EEO en los niños con DCM, nosotros pensarnos lo contrario por los siguientes hechos. En nuestro estudio, del 82% de pacientes que presentaron alteraciones EEG, en el 50% las anomalías fueron difusas, en el 22% focales y en el 10% paroxísticas. Lerman y coJ12 encuentran hallazgos semejantes en niños no epilépticos, pero que tienen síntomas de DCM. En tanto que Laplante y asociados," informan de 2 pacientes que padecieron de cefalea yanormalidades EEG en la región temporal. La cefalea desapareció al practicarles lobectomía temporal (extirpación del hipocampo y de la amígdala), por lo que los autores concluyen que en estos casos la cefalea es una manifestación clínica de actividad paroxística. Por tanto, a todos los niños con DCM se les deben practicar EEG antes y durante el tratamiento, en especial en aquellos que tienen síntomas subclínicos de epilepsia. De ahí que, basados en estos hallazgos clínicos, EEG y del conocimiento de la disminución patológica del umbral convulsivo! en el allocortex, decidimos emplear las BZ como tratamiento inicial en todos los pacientes con DCM. Para lo cual, merece recordar que ya en condiciones normales, tanto el núcleo amigdalino como el hipocampo y en menor grado, en la corteza orbitofrontal, se encuentran altas concentraciones de receptores opiáceos, como también de la presencia de receptores GABA y receptores BZ, que en conjunto van a originar una disminución del Potencial Postsináptico Inhibitorio (PPSI) en estas estructuras cerebrales. Por tanto, cuando existe inmadurez o esclerosis la disminución del potencial se incrementa hasta llegar a un nivel patológico, determinando de esta forma un 57 Rafael Cruz H, Valadez M mayor grado de disminución del umbral convulsivo." Escogimos a las BZ, porque potencian los rnecanismos inhibitorios fisiológicos y es difícil que lleguen a ocasionar efectos serios por sobredosificación. Diversos autores, entre los que se mencionan a Adamec y asociados.!" Enna," Tuff'," Segal y col," Gahwlier!" y Chweh y col, 19 han demostrado que las BZ potencian y prolongan la inhibición medida por el ácido gamma-aminobutírico(GABA), debido a que cuando el GABA activa en su receptor (receptor-GABA), lo hace también al receptor BZ y a la inversa. En este estudio, Medina y De Robertis" opinan que probablemente existe un complejo receptor GABA-BZ, localizado en las membranas de la sinapsis. Por tanto, las BZ prolongan la duración del PPSl a tra,k~de receptores BZ, que sólo existen en el SNC. Sin embargo, pareee que la afinidad de las diferentes BZ por el receptor BZ es igualmente diferente, porque la respuesta del clonazepan en todos los pacientes fue distinto. Así explicamos que e150% de casos tuvo buena tolerancia al clonazepam, el 10% al diacepam y el 16% al flunitracepam. De esta manera, las BZ, al actuar en el complejo receptor GABA-BZ, como esquematizamos en la figura 1, provocan un efecto inhibitorio directo sobre las células granulares de giro dentado, piramidales del hipocampo y del núcleo amigdalina, entre FIGliRA 1 LA FIGURA SEÑALA LA ACCION DE LAS BENZODlAZEPINAS SOBRE LAS NEURONAS DEL HIPOCAMPO DG e>---------lr------ .." !8 l C REO SI te, RN , N -REM SI eu ....._-«GABA C---.--~,- ez "'--ACO BC 5HT~ ----'--<] s p----"" '---------1....::..:......------=---<:] FINBRI A ~- ~L- Muestra el efecto inhibitorio de las células en cesta (OC) sobre jlas neuronas piramidales acción del GABA y Benzodiazepinas (BZ) sobre el complejo receptor GABA~BZ. 58 '" TEMPORAl ~_~.EOCORTEl TN del asta de Ammón, así como la SALUD PUBLICA DE MEXICO Disfunción cerebral mínima 111. J ratamiemo (reporte preliminar) las principales. Luego, mediante este mecanismo terapéutico, bloqueamos la excitación de estas células activadas durante el sueño N-REM. mediante el mecanismo de la desinhibición," dando como resultado que las BZ provoquen la inducción al sueño, con pequeña o nula alterción del patrón fisiológico, y por tanto, logrando que se consolide la memoria, como lo han remarcado Fowler y asociados" y Grosvener.P Así explicamos la desaparición de las alteraciones del sueño, que presentó el 68% de nuestros pacientes. Del mismo modo, explicamos la mejoría en el aprendizaje y memoria, hipercinesia, falta de atención. cefalea. labilidad emocional y del EEG. entre las principales. Estas últimas respuestas, se deben a la interacción que establece la circunvolución del hipocampo con la corteza orbitofrontal, neocorteza temporal y con estructuras subcorticales." En el 24% restante que no mejoró con las BZ como único tratamiento de fondo, se debió probablemente a que en este grupo de niños, las alteraciones del sueño fueron escasas o estuvieron ausentes; pero sí mejoraron cuando se les indicó CBZ como único tratamiento o agregado al de las BZ. Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Czuczwar y col" y Albright." en el sentido de que tanto las CBZ como las difenilhidantoínas (DFH) actúan en la neocorteza, donde aumentan el umbral convulsivo, y sus acciones son prácticamente independientes tanto del hipocampo como de la amígdala. En relación a las alteraciones del EEG que encontrarnos en e182% de pacientes, las anomalías se debieron a la presencia de ondas lentas de tipo theta y delta. En tal sentido. Bentorr" describe que la mayoría de los autores están de acuerdo en que la dificultad en el aprendizaje se encuentra asociada fundamentalemnte a un lentecimiento del EEG. Esto explicaría la concordancia que existe entre la dificultad en el aprendizaje y memoria que encontrarnos en el 860/0 de nuestros pacientes y en el lentecimiento del EEG. Por tanto, basados en los estudios realizados por Bente y col," quienes demostraron que el piracetam reduce la cantidad de ondas lentas y aumenta la actividad alta y beta, decidimos utilizar el piracetam en la mitad de los niños con problemas de aprendizaje y memoria. Nuestros resultados, marcadamente favorables con respecto al de la otra mitad. que sólo recibió BZ y/o CBZ. apoyan los hallazgos encontrados por Kunneke y Malan " en un grupo de epilépticos quienes al igual que nosotros, observaron mejoría del aprendizaje con el piracetamo Sin embargo, hasta la fecha no se conoce con certeza el porqué el piracetam mejora el aprendizaje. Richardsorr'? sostiene que el piracetam aumenta la relación ATP/ADP, así como el consumo de glucosa en las células cerebrales. Mientras que Fontani y col," opinan que se debe a la acción sobre el sistema septo-hipocámpico, afectando a la actividad rítmica lenta. Esperamos que al tratamiento médico empleado por nosotros, se sumen los efectos de la terapia educacional que reciban, porque consideramos que es necesario mejorar la plasticidad cerebral, en especial, en aquellos que tienen dislexia y dominancia cerebral no definida. Rafael Cruz H, Valadez MT: Mtnimal brain dysfunct;on and tts treatment. Summary: The article reports the resulrs of a new therapeutic program in 50 children with mini mal brain dysfunction (MBD). During an average 24 months of treatment. 76 per cent uf cases have shown good or exccllent results with benzodiazepines (BZ). Fifty per cent also received clonacepan. 16 per cent flunirrazepan and 10 per cent diazepan. The remaining 24 per cent achieved the same results with BZ and carbamazepines ENERO-FEBRERO 1987 Salud Pública Méx., 1987; 29: (CBZ) or with CBZ as a single treatment. The response was exceltcnt in all children with slecp disorders. while up íill now. only good or medium results ha ve been obtained with rhe other symptorns. Children receiving pyracetan in addirion ro basic trearment. bave further improved tbeir memory and learning. The EEG anomalies were also seen to improve and in sorne cases bave retumed to normal. 59 Rafael Cruz H, Valadez M REFERENCES 1. Bradley C: The behavior ofcnitdren receiving Benzedrine. Am J Psychiarry 1937; 94: 577-585. 2. Clements SD, Peters JE, Rock L: Minimal brain dysfunctions in the scñoot-age child. Arch Gen Psychiatry 1962; 6: 185197. 3. Paine RS: Síndromes de "lesión cerebral mínima". Clin Ped Norteamer 1968; /5: 779-801. 4. Wender PH: Disfunción cerebral mínima en niños. Clin Ped Norteamer 1973: 20: 187-202. 5. K rager J M, Safer DJ: Type and prevatence of medícatíon used in the trearmem of nyperactive chiidren. New Engl J Medie 1974: 291: 1118-1120. 6. Bancalari E: Simposium sobre "disrritmia cerebral". 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