Aportaciones de la genética a las epilepsias

J.J. POZA-ALDEA
XLI REUNIÓN ANUAL DE LA LIGA
ESPAÑOLA CONTRA LA EPILEPSIA
Valencia, 6-8 de noviembre de 2003
PONENCIA: EPILEPSIA ANTE EL NUEVO MILENIO
Aportaciones de la genética a las epilepsias
J.J. Poza-Aldea
CONTRIBUTIONS TO EPILEPSY GENETICS
Summary. Introduction and development. In recent years the progress made in genetics has revolutionised our knowledge of the
physiopathological mechanisms governing epilepsy. Just 20 years ago, none of the genes involved in epilepsy were known. Since
then 11 genes have been identified and this has enabled us to better understand the mechanisms that generate the seizures. This
is not only of interest to academics but can also have a practical application by helping when it comes to making a rational choice
of a drug in a particular epileptic syndrome, or by allowing new drugs to be developed as new therapeutic targets are identified.
Conclusions. Genetics can help us to understand the mechanisms that cause resistance to drugs and to determine the risk of a
patient’s suffering from idiosyncratic side effects or not. It is therefore to be expected that over the next few years it will become
a fundamental body of doctrine for the daily management of epileptic patients. [REV NEUROL 2004; 38: 162-6]
Key words. Epilepsy. Genetics.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años, los avances en genética molecular han
revolucionado el mundo de las epilepsias, ayudándonos a comprender mejor los factores que influyen en su aparición. Desde
un punto de vista genético, podemos clasificar las epilepsias en
tres grandes grupos:
1. Epilepsias monogénicas. Hay un gen causal que al mutar, es
decir, al sufrir una alteración en su secuencia que ocasiona
una pérdida o disminución significativa de su función o la
ganancia de una nueva que no poseía, induce a la aparición de
un síndrome epiléptico.
2. Epilepsias oligogénicas. Son epilepsias familiares, habitualmente sin un claro patrón mendeliano de herencia, que sólo
aparecen cuando coinciden en un mismo individuo unos pocos genes (2-5) mutados.
3. Epilepsias poligénicas. Constituyen la gran mayoría. En este
caso, el mecanismo genético no es la mutación sino el polimorfismo, y no están relacionadas con un gen o unos pocos
genes, sino con un gran número de ellos. Los polimorfismos
son la base de la variabilidad genética de una población.
Constituyen pequeñas modificaciones en la estructura de un
gen que llevan aparejadas distinta eficacia en la realización de
su función, pero sin que ésta se pierda. En estos casos, uno o
varios factores ambientales, con frecuencia inductores de algún tipo de lesión neuronal, actuando en un individuo con una
determinada dotación genética, ocasionan la aparición de crisis
epilépticas. Los mismos factores ambientales al actuar en otro
individuo con otra dotación genética no inducirían a la aparición de crisis epilépticas.
Recibido: 02.10.03. Aceptado: 03.10.03.
Servicio de Neurología. Hospital Donostia. San Sebastián, España.
Correspondencia: Dr. J.J. Pozo Aldea. Servicio de Neurología. Hospital
Donostia. P.º Dr. Beguiristain,s/n. E-20014 San Sebastián (Guipúzcoa).
E-mail: jpozaa@wanadoo.es
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
162
Esta revisión no pretende hacer un repaso exhaustivo de las epilepsias de base genética (que de alguna manera lo son todas) o de
los genes y loci genéticos con los que se han relacionado (que en
estos momentos constituyen una lista interminable), sino analizar
las aportaciones de la genética al conocimiento de las epilepsias.
LAS EPILEPSIAS SURGEN POR ALTERACIONES
EN LOS CANALES QUE CONTROLAN
SU POTENCIAL DE MEMBRANA
La gran mayoría de los genes implicados en la aparición de
síndromes epilépticos tienen relación con un canal que interviene en la excitabilidad neuronal. En este sentido, podríamos incluir a las epilepsias en un amplio grupo de enfermedades, denominado canalopatías, que afectan a las células excitables del
organismo (neuronas, fibras musculares y cardíacas), en el que
se incluyen desde enfermedades paroxísticas del sistema nervioso central, como distonías, ataxias episódicas o migrañas,
hasta enfermedades musculares, como parálisis periódicas o
miotonías, y arritmias cardíacas. De hecho, la asociación en una
misma familia o un mismo individuo de varios trastornos neurológicos paroxísticos no es rara. Por ejemplo, las ataxias periódicas se pueden asociar a epilepsia y migraña hemipléjica [1],
la epilepsia benigna de paroxismos occipitales se asocia con
frecuencia a la migraña [2], y se han descrito varias familias con
epilepsia y distonías paroxísticas [3-6].
A continuación describiremos brevemente los síndromes
epilépticos en los que se ha identificado un gen relacionado con
un canal iónico.
Epilepsias generalizadas idiopáticas
La epilepsia generalizada idiopática (EGI) es un síndrome hereditario que puede presentarse con cuatro fenotipos: epilepsia de ausencias infantil (EAI), epilepsia de ausencias juvenil (EAJ), epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) y epilepsia de gran mal del despertar
(EGMD). Con frecuencia, estos subtipos se mezclan, y en una
REV NEUROL 2004; 38 (2): 162-166
XLI REUNIÓN DE LA LECE: EPILEPSIA ANTE EL NUEVO MILENIO
misma familia aparecen miembros con distintos fenotipos, e incluso un mismo paciente puede presentar un fenotipo en un momento
de su vida y luego evolucionar hacia otro. La importancia de la
herencia en la EGI se sospecha desde hace mucho tiempo, pero su
base genética todavía no se ha podido descifrar. Se ha encontrado
ligamiento con varios loci en algunas familias con EGI, pero en la
mayoría de los casos no se ha identificado el gen mutado [7-12].
Recientemente se han podido identificar dos genes implicados en la aparición de EGI, y los dos codifican subunidades de
un canal iónico.
El primero, situado en el cromosoma 5, codifica la síntesis de
la subunidad a1 del receptor de GABAA (GABRA1) [13]. Las
mutaciones en este gen disminuyen la amplitud de las corrientes
inducidas por GABA, de manera que las crisis podrían ser el resultado de una menor respuesta a este neurotransmisor inhibidor.
El segundo, situado en el cromosoma 3q26 [14], codifica la
síntesis del canal de cloro dependiente de voltaje ClC-2 [15].
Hasta el momento se han descrito tres mutaciones en este gen,
que ocasionan una alteración en la función del canal, lo que
impide la respuesta inhibitoria que en condiciones normales
induce el GABA [16].
Epilepsia generalizada con crisis febriles plus
Scheffer y Berkovic describieron varias familias australianas con
un síndrome epiléptico denominado epilepsia generalizada con
crisis febriles plus, transmitido con un patrón autosómico dominante con una elevada penetrancia, en el que son posibles varios
fenotipos: unos pacientes presentan crisis febriles típicas, que
aparecen exclusivamente con fiebre entre los 3 meses y los 6 años
de edad; la mayoría de los pacientes tienen crisis febriles plus, es
decir, crisis con fiebre que se extienden más allá de los 6 años de
edad asociadas a crisis generalizadas tonicoclónicas afebriles.
Por último, algunos pacientes presentan crisis febriles plus asociadas a otros tipos de crisis epilépticas (ausencias, mioclónicas,
atónicas, crisis parciales de lóbulo temporal). Un pequeño número de pacientes presenta formas graves de epilepsia, como síndrome mioclonicoastático o síndrome de Dravet [17,18].
Hasta el momento se han identificado cuatro genes relacionados con este síndrome. Tres de ellos, SCN1A, SCN2A y SCN1B,
codifican la síntesis de distintas subunidades de canal de sodio
dependiente de voltaje [19,20]. Las mutaciones en estos genes
tienen un efecto similar: aumentar la permeabilidad al sodio, con
lo que se incrementa la excitabilidad neuronal. El cuarto codifica
la síntesis de la subunidad gamma del receptor de GABA, que
hace reducir la respuesta a este neurotransmisor y, por tanto,
aumentar la excitabilidad neuronal [21].
Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante (EFNAD)
La EFNAD se describió en 1994-1995 en varias familias australianas, canadienses y británicas [22,23]. Posteriormente se han
descrito gran cantidad de familias de diferentes orígenes (anglosajones, francocanadienses, noruegos, franceses, italianos, españoles y japoneses), que han confirmado la distribución mundial
del síndrome [24-29].
La EFNAD es una enfermedad hereditaria, con un patrón de
transmisión autosómico dominante, pero de penetrancia incompleta (70-80%). Uno de sus rasgos más característicos es su gran heterogeneidad clínica intra e interfamiliar, tanto en lo que se refiere
a la edad de inicio como a la intensidad de las crisis, a la evolución
de la epilepsia o a la respuesta al tratamiento. Habitualmente se
inicia al final de la infancia o adolescencia (7-12 años). Las crisis
REV NEUROL 2004; 38 (2): 162-166
son breves, habitualmente nocturnas, y aparecen en racimos al
inicio o al final de la noche. Los pacientes con formas más graves
pueden presentar crisis generalizadas tonicoclónicas diurnas precipitadas por déficit de sueño o estrés. La mayoría de los pacientes
perciben un aura que se sigue de una vocalización, y luego de una
actividad motora muy llamativa con posturas distónicas del tronco,
la cabeza o los miembros, y actividad hipercinética. Habitualmente
el paciente mantiene la conciencia durante el episodio.
La EFNAD tiene una evolución favorable, con tendencia a la
disminución del número de crisis en la edad adulta, e incluso
desaparece hacia la cuarta o quinta década de la vida.
La exploración neurológica es normal, aunque si se hace un
estudio neuropsicológico con detenimiento se puede encontrar
una leve disfunción frontal. Se ha descrito una tendencia a presentar cuadros esquizofrénicos o psicóticos [30,31]. El EEG intercrítico diurno es casi siempre normal, y la monitorización videopolisomnográfica suele ser la única forma de evidenciar actividad
epiléptica. La resonancia magnética (RM) cerebral ha sido normal en todos los pacientes en los que se ha realizado.
Habitualmente responde bien al tratamiento antiepiléptico.
La carbamacepina constituye el fármaco de elección, si bien hasta
un 20-30% de los pacientes son refractarios al tratamiento con
este fármaco [32]. El ácido valproico es ineficaz.
La EFNAD es genéticamente heterogénea. En 1994 se identificó el primer gen en el cromosoma 20q13.3, que codifica la subunidad a 4 del receptor nicotínico colinérgico neuronal (CHRNA4).
Posteriormente se localizó un segundo locus en el cromosoma
15q24, cuyo gen aún no se ha identificado [33]. Finalmente, en
el año 2000 se clonó un segundo gen en el cromosoma 1 [34], que
codifica la síntesis de la subunidad b 2 del receptor nicotínico
(CHRNB2) [35]. Desde el punto de vista clínico, las familias con
mutaciones en este gen son indistinguibles de las que tienen
mutaciones en el gen CHRNA4 [36]. No obstante, la mayoría de
las familias no presentan mutaciones en los genes CHRNA4 ni
CHRNB2, ni ligamiento con el cromosoma 15 [37].
El efecto de todas las mutaciones que se describen en las
subunidades de receptores colinérgicos es un aumento de la sensibilidad del receptor a la ACh, e incluso a los metabolitos de la
misma habitualmente inactivos, como la colina [38-41]. La carbamacepina revierte este efecto, pero esto no ocurre con el ácido
valproico, lo que explica la distinta sensibilidad de la EFNAD a
estos dos fármacos antiepilépticos, e indica un camino para el
establecimiento de estrategias racionales de tratamiento en los
síndromes epilépticos cuya base molecular va siendo determinada [42]. La diferente composición del receptor nicotínico, constituido por una proporción variable de distintas subunidades en
las distintas regiones de la corteza cerebral, podría explicar la
naturaleza focal de las crisis. Y finalmente, la reducción progresiva del número de receptores colinérgicos en el lóbulo frontal
que ocurre fisiológicamente explicaría la evolución favorable,
con tendencia a la reducción del número de crisis, que experimenta la EFNAD con la edad [43].
Convulsiones neonatales benignas
Es un síndrome epiléptico benigno, de herencia autosómica dominante. Se inicia en la primera semana de vida y suele desaparecer antes de la sexta, aunque un 10-15% de los casos vuelven a
sufrir crisis epilépticas en la edad adulta [44,45]. Cuando el parto
es prematuro, el inicio y la remisión de las crisis se retrasa, lo que
indica que la presencia de crisis está muy relacionada con una
etapa de la maduración cerebral.
163
J.J. POZA-ALDEA
Se han identificado dos genes implicados en la aparición de
este síndrome, uno situado en el cromosoma 20q13.3 [46,47],
con el que ligan la mayoría de las familias que se han estudiado,
y otro en el cromosoma 8q24 [48,49]. Ambos codifican la síntesis
de subunidades (KCNQ2 y KCNQ3) [50-52], que se ensamblan
para formar canales lentos de potasio, responsables de la llamada
corriente M, que controla el número de descargas con las que
responde una neurona tras recibir un intenso estímulo excitatorio.
El descubrimiento de estos canales ha permitido conocer un nuevo mecanismo de control de la excitabilidad neuronal, al establecer una nueva diana para el desarrollo de fármacos antiepilépticos
[53]. De hecho, existe ya un fármaco en fase de investigación, la
retigabina, que actúa modificando esta corriente.
Estos canales pertenecen a una familia en la que se incluye
el KCNQ1, uno de los genes implicados en la aparición del
síndrome de QT largo [54], lo que demuestra una vez más la
relación existente entre las enfermedades provocadas por hiperexcitación celular.
EXCEPCIONES
Entre 1995 y 1999 se describieron dos familias, una norteamericana y otra española, con una forma de epilepsia temporal hereditaria; el grupo español la denominó epilepsia lateral temporal
autosómica dominante (ELTAD), y el americano epilepsia parcial autosómica dominante con síntomas auditivos [55-57].
El cuadro se inicia habitualmente en la adolescencia o juventud. Las crisis empiezan con un pródromo auditivo simple
o visual. Lo habitual es que haya una generalización secundaria.
Algunos pacientes presentan otro tipo de pródromo sensitivo
(olfativo, vertiginoso), o crisis parciales complejas, y en algunos casos sólo se evidencian crisis generalizadas tonicoclónicas, si bien todas ellas son poco frecuentes. La exploración
neurológica es normal. El electroencefalograma (EEG) intercrítico frecuentemente es normal, o presenta alteraciones discretas, en forma de ondas agudas aisladas, de localización temporal
o temporooccipital. Los estudios de neuroimagen no detectan
anomalías. Las crisis generalmente responden muy bien a cualquier fármaco antiepiléptico, incluso en dosis bajas, pero si se
suspende el tratamiento lo habitual es que las crisis recurran.
A diferencia con el resto de los genes relacionados con la
epilepsia que se han identificado hasta ahora, el gen responsable
de la ELTAD, situado en el cromosoma 10q y denominado LGI1,
no participa en la formación de ningún canal iónico [58,59]. Se
describió en 1998 y se consideró un gen supresor de la aparición
de tumores, pues con frecuencia aparece mutado en los glioblastomas multiformes, mientras que no suele presentar alteraciones
en los astrocitomas de bajo grado [60]. Sin embargo, en ninguna
de las familias con ELTAD que se han descrito se ha apreciado
una mayor frecuencia de tumores.
Desde un punto de vista estructural, el rasgo más representativo de la proteína codificada por LGI1 es la presencia de una
serie de repeticiones ricas en leucina, flanqueadas por dominios
ricos en cisteína. Esta característica aparece en varias proteínas
implicadas en la regulación del crecimiento, la adhesión y la
migración celular, y ésta podría ser también la función de la
proteína que codifica LGI1 [61]. Si las mutaciones en este gen
aparecen en la etapa de desarrollo del cerebro, podrían originar
alteraciones sutiles en la migración neuronal, no detectables
mediante las técnicas de RM actuales, que serían las responsables de la epileptogenésis. Sin embargo, cuando el gen muta en
164
un cerebro maduro, solo afectaría a las células gliales, que iniciarían una proliferación y migración descontrolada, responsable de la transformación de astrocitomas de bajo grado en glioblastomas invasivos.
Recientemente se han descrito dos familias con ligamiento en
el cromosoma 10q y mutaciones en el mismo gen que las que se
han referido, con un fenotipo clínico ligeramente diferente, pues
las crisis se inician con una afasia sensorial, que también sugiere
un inicio lateral temporal [62,63].
NO TODAS LAS EPILEPSIAS
DE BASE GENÉTICA SON FAMILIARES
La mayoría de las encefalopatías epilépticas graves de la infancia
son sintomáticas. Sin embargo, hay un pequeño grupo en el que
no se llegan a determinar alteraciones anatómicas o metabólicas,
y se clasifican como criptogénicas. El síndrome de Dravet es una
de estas encefalopatías epilépticas criptogénicas de la infancia.
Cursa con múltiples tipos de crisis farmacorresistentes que se
inician en el primer año de vida, asociadas a un retraso en el
desarrollo. En los últimos años se ha evidenciado que este síndrome tiene una base genética. Por un lado, aparece en algunos miembros de familias con GEFS+, y constituye el extremo más grave
del espectro de manifestaciones clínicas con que puede cursar
este síndrome familiar. Pero, además, el 80% de los pacientes con
síndrome de Dravet esporádico presentan mutaciones de novo en
el gen SCNA1, y en un paciente se ha encontrado una mutación
de novo en el gen GABRG2 [64,65]. Por tanto, el origen de algunos síndromes epilépticos sin un patrón familiar podría ser la
aparición de mutaciones de novo en genes implicados en el control de la excitabilidad neuronal.
HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA
Como hemos ido viendo a lo largo de toda la exposición, los
síndromes epilépticos son clínica y genéticamente heterogéneos. Por un lado, un mismo fenotipo puede estar en relación
con mutaciones en genes diferentes. En algunos casos esto es
fácilmente comprensible, pues actúan al mismo nivel, y es previsible que tengan el mismo resultado final. Así, resulta fácil de
entender que las mutaciones en distintas subunidades del canal
de sodio tengan como resultado la aparición de un mismo síndrome (GEFS+), que las mutaciones en subunidades del receptor colinérgico se manifiesten de la misma forma (EFNAD) y
que las mutaciones en los dos genes que regulan la síntesis de
las subunidades que forman el canal M de potasio cursen con el
mismo fenotipo (convulsiones neonatales benignas). Pero en
otros casos, la forma por la que las mutaciones en distintos
genes ocasionan un mismo fenotipo es más difícil de entender.
Así, no es fácil de explicar cómo el GEFS+ puede deberse a
mutaciones en las subunidades del canal de sodio o en el receptor de GABA, o cómo las convulsiones neonatales benignas
pueden producirse por mutaciones en el canal M de potasio o en
un canal de sodio (SCN2A) [66].
Por otro lado, mutaciones en un mismo gen, incluso la misma mutación, puede dar lugar a formas clínicas muy diferentes.
Por ejemplo, en familias con GEFS+, la misma mutación puede
ocasionar un fenotipo tan leve como las crisis febriles en un
individuo, y tan grave como un síndrome de Dravet en otro
miembro de la familia. Esto demuestra hasta qué punto nos
faltan piezas del rompecabezas. El fenotipo no depende sólo del
REV NEUROL 2004; 38 (2): 162-166
XLI REUNIÓN DE LA LECE: EPILEPSIA ANTE EL NUEVO MILENIO
tipo de mutación, sino de cómo se regula la expresión de ese gen
mutado, y de la forma en que se modifica su alteración por el
resto del ambiente genético.
LA RESPUESTA A FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
TAMBIÉN DEPENDE DE LA CARGA GENÉTICA
Aproximadamente un 30% de los pacientes con epilepsia no se
controla con fármacos [67]. A pesar de la introducción de nuevos
fármacos en la última década, esta situación no ha cambiado. Las
causas de la resistencia al tratamiento pueden ser múltiples, pero la
heterogeneidad en los síndromes epilépticos de los pacientes resistentes, y el hecho de que sean resistentes a fármacos diferentes, con
distintos mecanismos de acción, hace pensar que en muchos casos
la mala respuesta al tratamiento no depende del tipo de epilepsia,
sino de factores intrínsecos del paciente. Se ha visto que los pacientes resistentes expresan en mayor medida proteínas que impiden la
entrada del fármaco al sistema nervioso [68], esta sobreexpresión
puede adquirirse o mediarse a través de factores genéticos [69].
Por otro lado, también la aparición de determinados efectos
secundarios inducidos por fármacos, los llamados idiosincráticos, tienen relación con la dotación genética del individuo. En
este momento, sólo podemos advertir al paciente de que estos
efectos secundarios pueden ocurrir. Es de esperar que en el futuro,
gracias a los avances en el conocimiento y la mejora de las técnicas de diagnóstico genético que ha permitido el desarrollo informático, se puedan seleccionar a priori los pacientes susceptibles
de sufrir estos efectos secundarios.
BIBLIOGRAFÍA
1. Holtmann M, Opp J, Tokarzewski M, Korn-Merker E. Human epilepsy, episodic ataxia type 2 and migraine. Lancet 2002; 359: 170-1.
2. Kuzniecky R, Rosenblatt B. Benign occipital epilepsy: a family study.
Epilepsia 1987; 28: 346-50.
3. Szepetowski P, Rochette J, Berquin P. Familial infantile convulsions
and paroxysmal choreoathetosis (ICCA): a new neurological syndrome
linked to the pericentromeric region of human chromosome 16. Am J
Hum Genet 1998; 61: 889-98.
4. Caraballo R, Pavek S, Lemainque A. Linkage of benign familial infantile convulsions to chromosome 16p12-q12 suggests allelism to the infantile convulsions and choreoathetosis syndrome. Am J Hum Genet
2001; 68: 788-94.
5. Swoboda KJ, Soong B, McKenna C. et al. Paroxysmal kinesigenic dyskinesia and infantile convulsions: clinical and linkage studies. Neurology 2000; 55: 224-230.
6. Guerrini R, Bonanni P, Nardocci N. Autosomal recessive rolandic epilepsy with paroxysmal exercise-induced dystonia and writer’s cramp:
delineation of the syndrome and gene mapping to chromosome 16p1211.2 Ann Neurol 1999; 45: 344-52.
7. Westling B, Weissbecker K, Serratosa JM, Jara-Prado A, Alsonso ME,
Cordova S, et al. Evidence for linkage of juvenile myoclonic epilepsy with
absence to chromosome 1p. Am J Hum Genet 1996; 59 (Suppl 4) A: 1392.
8. Fong GCY, Shah PU, Gee MN, Serratosa JM, Castroviejo IP, Khan S,
et al. Childhood absence epilepsy with tonic-clonic seizures and EEG
3-4 Hz spike and multispike slow wave complexes: linkage to chr 8q24.
Am J Hum Genet 1998; 63: 1117-29.
9. Zara F, Labuda M, Garofalo PG, Durisotti C, Bianchi A, Castellotti B,
et al. Unusual EEG pattern linked to chromosome 3p in a family with
idiopathic generalized epilepsy. Neurology 1998; 51: 493-8.
10. Liu AW, Delgado-Escueta AV, Gee MN, Serratosa JM, Zhang QW, Alonso
ME, et al. Juvenile myoclonic epilepsy in chromosome 6p12-p11: locus
heterogeneity and recombinations. Am J Med Genet 1996;63: 438-46.
11. Serratosa JM, Delgado-Escueta AV, Medina MT, Zhang Q, Iranmanesh
R, Sparkes RS. Clinical and genetic analysis of a large pedigree with
juvenile myoclonic epilepsy. Ann Neurol 1996; 39: 187-95.
12. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, Kerr M, Kjeldsen MJ, Pang KA,
et al. Genetic mapping of a major susceptibility locus for Juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Mol Genet 1997; 6: 1329-34.
13. Cossette P, Liu L, Brisebois K, Dong H, Lortie A, Vanasse M, et al.
Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet 2002; 31: 184-9.
14. Sander T, Schulz H, Saar K, Gennaro E, Riggio MC, Bianchi A, et al.
Genome search for susceptibility loci of common idiopathic generalized epilepsies Hum Mol Genet 2000; 9: 1465-72.
15. Sik A, Smith RL, Freund TF. Distribution of chloride channel-2-immunoreactive neuronal and astrocytic process in the hippocampus Neuroscience 2000; 101: 51-65.
16. Haug K, Warnstedt M, Alekov AK, Sander T, Ramírez A, Poser B, et al.
Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies. Nat Genet 2003; 33: 527-32.
17. Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures
plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain
1997; 120: 479-90.
18. Singh R, Scheffer IE, Crossland K, Berkovic SF. Generalized epilepsy
with febrile seizures plus: a common childhood-onset genetic epilepsy
syndrome. Ann Neurol 1999; 45: 75-81.
19. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George Jr Al, Phillips
REV NEUROL 2004; 38 (2): 162-166
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a
mutation in the Na +-channel beta 1 subunit gene SCN1B. Nature Genet
1998; 19: 366-70.
Escayg A, MacDonald BT, Meisler H, Baulac S, Huberfeld G, AnGourfinkel I, et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium
channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet 2000; 24: 343-5.
Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, Mitropoulou G, Beranger A,
Prud’homme JF, et al. First genetic evidence of GABAA receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the g2-subunit gene. Nat Genet 2001;
28: 46-8.
Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I, Fish DR, Marsden CD, Andermann F, et al. Autosomal dominant frontal epilepsy misdiagnosed
as sleep disorder. Lancet 1994; 343: 515-7.
Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I, Fish DR, Marsden CD, Andermann E, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy. A
distinctive clinical disorder. Brain 1995; 118: 61-73.
Magnusson A, Nakken KO, Brubakk E. Autosomal dominant frontal
epilepsy. Lancet 1996; 347: 1191-2.
Berkovic SF, Phillips HA, Scheffer IE, Lopes-Cendes I, Bhatia KP,
Fish DR, et al. Genetic heterogeneity in autosomal dominant nocturnal
frontal lobe epilepsy. Epilepsia 1995; 36 (Suppl 4): 147.
Lozano P, Garzón F, Montes E, Gil-Néciga E, Boza F, Errazquin F, et
al. Epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante. Presentación de un caso. Rev Neurol 1998; 26: 276.
Peraita R, Piñeiro P, Diaz F, Serratosa J. Epilepsia nocturna frontal autosómica dominante. Aspectos electroclínicos. Rev Neurol 1998; 26: 290.
Oldani A, Zucconi M, Asselta R, Modugno M, Bonati MT, Dalprà L, et
al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A video-polysomnographic and genetic appraisal of 40 patients and delineation of
the epileptic syndrome. Brain 1998; 121: 205-23.
Ito M, Kobayashi K, Fujii T, Okuno T, Hirose S, Iwata H, et al. Electroclinical picture of autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy in a Japanese family. Epilepsia 2000; 41: 52-8.
Magnusson A, Stordal E, Brodtkorb E, Steinlein O. Schizophrenia, psychotic illness and other psychiatric symptoms in families with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy caused by different mutations. Psychiatr Genet 2003; 13: 91-5.
Picard F, Baulac S, Kahane P, Hirsch E, Sebastianelli R, Thomas P, et
al. Dominant partial epilepsies. A clinical, electrophysiological and genetic study of 19 European families. Brain 2000; 123: 1247-62.
Picard F, Chauvel P. L’épilepsie frontale nocturne autosomique dominante: le syndrome. Rev Neurol (Paris) 1999; 155: 445-9.
Phillips HA, Scheffer IE, Crossland KM, Bhatia KP, Fish DR, Marsden CD, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy:
genetic heterogeneity and evidence for a second locus at 15q24. Am J
Hum Genet 1998; 63: 1108-16.
Gambardella A, Annesi G, De Fusco M, Patrignani A, Aguglia U, Annesi F, et al. A new locus for autosomal dominant nocturnal frontal
lobe epilepsy maps to chromosome 1. Neurology 2000; 55: 1467-71.
De Fusco M, Becchetti A, Patrignani A, Annesi G, Gambardella A,
Quattrone A, et al. The nicotinic receptor b2 subunit is mutant in nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 2000; 26: 275-6.
McLellan A, Phillips HA, Rittey C, Kirkpatrick M, Mulley JC, Goudie
D, et al. Phenotypic comparison of two Scottish families with mutations in different genes causing autosomal dominant nocturnal frontal
lobe epilepsy. Epilepsia 2003; 44: 613-7.
Duga S, Asselta R, Bonati MT, Malcovati M, Dalpra L, Oldani A, et al.
165
J.J. POZA-ALDEA
Mutational analysis of nicotinic acetylcholine receptor beta2 subunit gene
(CHRNB2) in a representative cohort of Italian probands affected by autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Epilepsia 2002; 43: 362-4.
38. Raggenbass M, Bertrand D. Nicotinic receptors in circuit excitability
and epilepsy. J Neurobiol 2002; 53: 580-9.
39. Matsushima N, Hirose S, Iwata H, Fukuma G, Yonetani M, Nagayama
C, et al. Mutation (Ser284Leu) of neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit associated with frontal lobe epilepsy causes faster desensitization of the rat receptor expressed in oocytes. Epilepsy Res
2002; 48: 181-6.
40. Phillips HA, Favre I, Kirkpatrick M, Zuberi SM, Goudie D, Heron SE,
et al. CHRNB2 is the second acetylcholine receptor subunit associated
with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Am J Hum
Genet 2001; 68: 225-31.
41. Bertrand D, Picard F, Le Hellard S, Weiland S, Favre I, Phillips H, et
al. How mutations in the nAChRs can cause ADNFLE epilepsy. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 5): 112-22.
42. Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D. Mutated nicotinic receptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy
are more sensitive to carbamazepine. Epilepsia 1999; 40:1198-209.
43. Gotti C, Fornasari D, Clementi F. Human neuronal nicotinic receptors.
Prog Neurobiol 1997; 53: 199-237.
44. Commission on the Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-99.
45. Berkovic SF, Kennerson ML, Howell RA, Scheffer IE, Hwang PA,
Nicholson GA. Phenotypic expression of benign familial neonatal convulsions linked to chromosome 20. Arch Neurol 1994; 51: 1125-8.
46. Leppert M, Anderson VE, Quattlebaum T, Stauffer D, O’Connel P,
Nakamura Y, et al. Bening familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20. Nature 1989; 337: 647-8.
47. Malafosse A, Leboyer M, Dulac O, Navelet Y, Plouin P, Beck C, et al.
Confirmation of linkage of benign familial neonatal convulsions to
D20S19 and D20S20. Hum Genet 1992; 89: 54-8.
48. Lewis TB, Leach RJ, Ward K, O’Connell P, Ryan SG. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a new
locus on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1993; 53: 670-5.
49. Steinlein O, Schuster V, Fischer C, Häussler M. Benign familial
neonatal convulsions: confirmation of genetic heterogeneity and
further evidence for a second locus on chromosome 8q. Hum Genet
1995; 95:411-5.
50. Singh NA, Charlier C, Stauffer D, DuPont BR, Leach RJ, Melis R, et
al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 1998; 18: 25-9.
51. Charlier C, Singh NA, Ryan SG, Lewis TB, Reus BE, Leach RJ, et al.
A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an
idiopathic epilepsy family. Nat Genet 1998; 18: 53-5.
52. Biervert C, Schroeder BC, Kubisch C, Berkovic S, Propping P, Jentsch
TJ, et al. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy.
Science 1998; 279: 403-6.
53. Cooper EC, Jan LY. M-channels. Neurological diseases, neuromodulation and drug development. Arch Neurol 2003; 60: 496-500.
54. Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, Van Raay
TJ, et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1
mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 1996; 12: 17-23.
55. Ottman R, Risch N, Hauser WA, Pedley TA, Lee JH, Barker-Cummings C, et al. Localization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q. Nat Genet 1995; 10: 56-60.
56. Poza JJ, Sáenz A, Martínez-Gil A, Cheron N, Cobo AM, Urtasun M, et
al. Autosomal dominant lateral temporal epilepsy: clinical and genetic
study of a large Basque pedigree linked to chromosome 10q. Ann Neurol 1999; 45: 182-8.
57. Winawer MR, Ottman R, Hauser WA, Pedley TA. Autosomal dominant partial epilepsy with auditory features: defining the phenotype.
Neurology 2000; 54: 2173-6.
58. Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B, Winawer M, Barker-Cummings C,
Martinelli-Boneschi F, et al. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features. Nat Genet 2002; 30: 335-41.
59. Morante-Redolat JM, Gorostidi-Pagola A, Piquer-Sirerol S, Saénz A,
Poza JJ, Galán J, et al. Mutations in the LGI1/Epitempin gene on 10q24
cause autosomal dominant lateral temporal epilepsy. Hum Mol Genet
2002; 11: 1119-28.
60. Chernova OB, Somerville RP, Cowell JK. A novel gene, LGI1, from
10q24 is rearranged and downregulated in malignant brain tumors.
Oncogene 1998; 17: 2873-81.
61. Hocking AM, Shinomura T, McQuillan DJ. Leucine-rich repeat glycoproteins of the extracelular matrix. Matrix Biol 1998; 1: 1-19.
62. Brodtkorb E, Gu W, Nakken KO, Fischer Ch, Steinlein OK. Familial
temporal lobe epilepsy with aphasic seizures and linkage to chromosome 10q22-q24. Epilepsia 2002; 43: 228-35.
63. Gu W, Brodtkorb E, Steinlein OK. LGI1 is mutated in familial temporal lobe epilepsy characterized by aphasic seizures. Ann Neurol 2002;
52: 364-7.
64. Scheffer IE, Wallace R, Mulley JC, Berkovic SF. Clinical and molecular genetics of myoclonic-astatic epilepsy an severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome) Brain Dev 2001; 23: 732-5.
65. Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, Fukushima K, Shimomura J, Fujiwara T, Hamano S, et al. Frequent mutations of SCN1A in severe myoclonic epilepsy in infancy. Neurology 2002; 58: 1122-4.
66. Heron SE, Crossland M, Andermann E, Phillips HA, Hall AJ, Bleasel
A, et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile
seizure. Lancet 2002; 360; 851-2.
67. Sander JWAS. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review.
Epilepsia 1993; 34: 1007-16.
68. Sisodiya SM, Lin W-R, Harding BN, Squier MV, Thom M. Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common
causes of refractory epilepsy. Brain 2002; 125: 22-31.
69. Siddiqui A, Kerb R, Weale ME, Brinkmann U, Smith A, Goldstein DB, et
al. Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism in
the drug-transporter gene ABCB1. N Engl J Med 2003; 348: 1442-8.
APORTACIONES DE LA GENÉTICA A LAS EPILEPSIAS
Resumen. Introducción y desarrollo. En los últimos años los avances
en la genética han supuesto una revolución en el conocimiento de los
mecanismos fisiopatológicos de la epilepsia. Hace sólo 20 años no se
conocía ninguno de los genes implicados en la epilepsia. Desde entonces se han identificado 11 genes, lo que ha permitido comprender mejor
los mecanismos por los que se generan las crisis. Esto no sólo tiene
interés académico, sino que puede tener una aplicación práctica, al
ayudar a una elección racional de un fármaco en un determinado
síndrome epiléptico, o al permitir el desarrollo de nuevos fármacos al
identificar nuevas dianas terapéuticas. Conclusión. La genética puede
ayudarnos a comprender mecanismos de resistencia a fármacos y
determinar el riesgo de un paciente de sufrir o no efectos secundarios
idiosincráticos, de modo que es de esperar que en los próximos años se
convierta en un cuerpo de doctrina fundamental para el manejo diario
de los pacientes epilépticos. [REV NEUROL 2004; 38: 162-6]
Palabras clave. Epilepsia. Genética
CONTRIBUIÇÃO DA GENÉTICA PARA AS EPILEPSIAS
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Nos últimos anos os avanços na genética supuseram uma revolução no conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da epilepsia. Há apenas 20 anos não se
conhecia qualquer um dos genes envolvidos na epilepsia. Desde então
foram identificados 11 genes, o que permitiu compreender melhor os
mecanismos pelos quais se geram as crises. Isto tem interesse não só
académico, como também pode ter uma aplicação prática, ao ajudar
a escolha racional de um fármaco numa determinada síndrome epiléptica, ou ao permitir o desenvolvimento de novos fármacos ao identificar novos alvos terapêuticos. Conclusão. A genética pode ajudarnos a compreender mecanismos de resistência a fármacos e determinar
o risco de um doente sofrer ou não efeitos secundários idiossincrásicos, de modo que é de esperar que nos próximos anos se converta
num corpo de doutrina fundamental para a abordagem diária dos
doentes epilépticos. [REV NEUROL 2004; 38: 162-6]
Palavras chave. Epilepsia. Genética.
166
REV NEUROL 2004; 38 (2): 162-166