CT05-METABOLISMO y EXCRECION - U

21-03-2012
Metabolismo y Excreción de
Fármacos
FARMACOLOGIA-ENFERMERIA
2012
DIEGO BUSTAMANTE
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
•ABSORCIÓN
•FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
•DISTRIBUCIÓN Y REDISTRIBUCIÓN
•BIOTRANSFORMACIÓN (Metabolismo)
•EXCRECIÓN
...dan cuenta de la ELIMINACIÓN de
los fármacos u otra sustancia xenobiótica
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• XENOBIÓTICO: toda sustancia extraña a la naturaleza del organismo.
• Los FÁRMACOS son, generalmente, xenobióticos
• El organismo dispone de un sistema muy eficiente de
BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN cuyo objetivo es la eliminación
de fármacos u otros xenobióticos.
• Tratamientos prolongados (multidosis) se debe establecer un régimen de
dosificación que permita mantener niveles efectivos del fármaco.
...se necesita reponer periódicamente lo eliminado
en un determinado período de tiempo
DATOS FARMACOCINETICOS
Apéndice II: Cuadro A-II-1
Goodman & Gillman, VII Edicion
AMOXICILINA
AMPICILINA
BD oral (%)
93
62
Excreción Orina (%)
52
82
Unido Albumina (%)
18
18
Clearance
(mL/min/kg)
5,3
1,7
VD (L/kg)
0.41
0.28
1
1,3
T1/2(h)
Ampicilina se absorbe menos, se excreta mejor por riñón
pero la Amoxicilina se elimina mas rápido.
[Amoxicilina]pl decae mas rápidamente
¿…?
Amoxicilina se depura mas porque se metaboliza mejor
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FÁRMACOS (Fraccion Libre) EN LA CIRCULACIÓN GENERAL
COMPUESTOS
LIPOSOLUBLES
FILTRACION GROMERULAR
METABOLISMO
HEPATICO
SECRECIÓN
TUBULAR
REABSORCIÓN
TUBULAR
LOS FÁRMACOS LIPOSOLUBLE SON
REABSORBIDOS PERMANECIENDO
EN LA CIRCULACIÓN GENERAL
EXCRECIÓN URINARIA
FÁRMACOS (Fraccion Libre) EN LA CIRCULACIÓN GENERAL
COMPUESTOS
HIDROSOLUBLES
FILTRACION GROMERULAR
METABOLISMO
HEPATICO
SECRECIÓN
TUBULAR
SÓLO SE PUEDE EXCRETAR POR VÍA
RENAL LOS FÁRMACOS
BIOTRANSFORMADOS EN
SUSTANCIAS HIDROSOLUBLES
(así, NO pueden ser re-absorbidos)
EXCRECIÓN URINARIA
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FÁRMACOS EN LA CIRCULACIÓN GENERAL
COMPUESTOS
LIPOSOLUBLES
FILTRACION GROMERULAR
METABOLISMO
HEPATICO
SECRECIÓN
TUBULAR
REABSORCIÓN
TUBULAR
METABOLISMO y EXCRECIÓN SON
PROCESOS COMPLEMENTARIOS QUE
DAN CUENTA DE LA ELIMINACIÓN
EXCRECIÓN URINARIA
MODELOS DE METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
F activo
Ej.: Etanol
-->biotransformación
Acetaldehido
F inactivo
Ac. Acético
F activo
-->biotransformación
F activo
(metabolito activo)
Oxazepam
Ej.: Diazepam
F inactivo
(PRODROGA)
Ej.: Fenacetina
Nor-Diazepam
-->biotransformación
F activo
-->biotransformación
Ej.: Paracetamol
p-Benzo-quinona-imina
F activo
(DROGA)
Paracetamol
Metabolito TÓXICO
Esterificacion Proteica
(Altas DOSIS que saturan sistemas alternativos)
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NHCOCH3
NHCOCH3
Sulfato
-Glut
CONJUGACIÓN
NHCOCH3
NHCOCH3
HIDROLISIS
CONJUGACIÓN
Con GLUTATION
Acido
Mercaptoúrico
OH
NCOCH3
OXIDASA P-450 N-Acetil-
benzoquinonaimina
OC2H5
Fenacetina
O
OH
Paracetamol
ESTERIFICACIÓN
CONJUGACIÓN
NHCOCH3
NHCOCH3
Macromoléculas
OC2H5
MUERTE
CELULAR
Glucuronato
REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN
FASE 1: Polarizaciones ó modificaciones de la molécula para exponer
grupos reactivos
NHCOCH3
NHCOCH3
-Oxidaciones/Reducciones
-Hidrolisis
HIDROLISIS
OC2H5
FASE 2: Reacciones de síntesis, acoplamiento o conjugación
-Glucuronizaciones
-Acetilaciones
-Sulfataciones
-Glutation
OH
NHCOCH3
Glucuronato
FASE 3: Síntesis de Mercapto-Uratos
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REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN
Fase 1
-Oxidaciones: ocurren principalmente en el hígado por enzimas
MICROSOMALES
enzimas adosadas al RELiso
(cit P-450, Fe**,Flavonoides)
Ej.: Metabolismo del diazepam
Diazepam -----cit P450 ----
NO MICROSOMALES
enzimas solubles el citoplasma
Ej.: Metabolismo del etanol
Etanol -ADH
Acetaldehído -AlDH
Acético
Oxazepam
Ej.: Oxidación de monoaminas SNC
Dopamina
MAO
DOPAC
COMT
HVA
Características del Sistema de Oxidación Microsomal 1
-Catalizan oxidaciones: Insertan átomos de O2
-Muy abundante en REL de hepatocitos (tb. mucosa G-I)
-Genéricamente son llamadas proteínas CYP que tiene varios subtipos:
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5
-Inducibles: genes cyp son activados por el fármaco en uso lo cual resulta en
una mayor cantidad de proteína cit P 450 (efecto reversible…!)
Ej.: Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, alcohol, cigarrillo, rifampicina,
Yerba de San Juan (Hypericum Perforatum)
-Presentan Polimorfismos:
-Ej.: Cyp 3A4 *1A, CYP 3A4*1B
-Poco específicas: Modifican sustratos variados
-Saturables: alcanzan una tasa maxima
-Puede formar ROS potencialmente tóxicos
-Existen fármacos Represores que inhiben su actividad:
Ej.: ketoconazol, fluconazol, fluoxetina, cimetidina, eritromicina, cloramfenicol,
disulfiram, Jugo de Pomelo.
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ORGANOS O TEJIDOS METABOLIZADORES
Hígado
Tracto Gastrointestinal
Plasma
Pulmón
Cerebro
Corazón
Placenta
ORGANOS O TEJIDOS EXCRETORES
ORINA
Heces
Pulmón
Saliva
Sudor
Lágrimas
Leche
Piel-Pelo
Ciclo Entero Hepático:
EXCRECIÓN BILIAR + Reabsorcion Intestinal + Excreción Fecal
Algunos glucurónidos luego de secretarse con la bilis pueden
hidrolizarse en el intestino, entonces gran parte de lo
excretado puede reabsorberse en un circuito entero-hepático.
Ejs.: Morfina,
Etinilestradiol,
Rifampicina.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS
•INTERNOS
Idiosincrasia, Herencia, Genética
Edad
Efecto de las Hormonas Sexuales
Enfermedades
•EXTERNOS
Dieta
Consumo de Alcohol y Cigarrillos
Ttos. Farmacologicos
Medio Ambiente, Contaminantes Ambientales
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS
•Flujo Sanguíneo o Hemodinamia:
Clearence o Depuración hepática/renal flujo dependiente
Ej.: Pacientes ICC
•Condicionantes genéticos (Idiosincrasia):
Ej.: Acetiladores rápidos y lentos
•Edad: Farmacología especial en extremos de la vida
Recién nacidos no glucuronizan
Ancianos son metabolizadores lentos
•Estado Nutricional:
Ayuno/Desnutrición: reacciones microsomales lentas
•Enfermedades Hepáticas...e Intoxicación Alcohólica
•Interacciones de Fármacos en expresión/actividad cit p-450:
Inductores: barbitúricos, cigarrillo, etanol, fenitoina, etc.
Represores: cloramfenicol, isoniazida, cimetidina, etc.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS
+Eritromicina
+Rifampicina
Rifampicina (+) metabolismo TZM
Eritromicina (-) metabolismo APZM
CLEARANCE o DEPURACION Plasmática de Fármacos
Volumen de plasma depurado de fármaco por
unidad de tiempo
Cl total = Cl hepático + Cl renal + Cl otros órganos
(ml/min/kg)
Cl hepático máximo
Cl renal máximo
Cl biliar
Total
=
=
=
1500 ml/min
700 ml/min*
1 ml/min
2201 ml/min/70 kg
(~30 ml/min/kg)
*Clcreatinina = 120ml/min
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VÍAS DE EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
al servicio de la eliminación de xenobióticos
•Renal/Urinaria: la más importante
se puede manejar modificando el pH de la orina y diuréticos.
•Biliar/Digestiva: importante en fármacos liposolubles
Atención: en un circuito entero-hepático, parte de lo excretado
se puede reabsorber luego de la hidrólisis de glucuronatos.
Ej.: Morfina
•Pulmonar/Respiratoria: importante para gases anestésicos
•Láctea/Mamaria: acumulación de aminas en la leche
•Salival: acumulación de antibióticos en cavidad oral
•Sudoral: interés en medicina forense. Ej.: THC
•Extracorpóreo pelo-uñas: interés forense. Ej.: Cocaína
EXCRECIÓN RENAL de FÁRMACOS
Grandes diferencias entre distintos fármacos:
Desde la Penicilina (100%) al Diazepam (<1%)
*: Generalmente los metabolitos son mejor excretados que las
drogas de origen
•Filtración Glomerular
•Secreción Tubular
•Reabsorción Tubular
•Efecto de Fármacos Diuréticos (Dopping)
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EXCRECIÓN URINARIA
Fármacos que son excretados como tal (sin cambios) por la orina
Porcentaje
100-75%
Fármacos_____________________________
Penicilina, Gentamicina, Tiazidas
Furosemida,
Furosemida Atenolol, Metotrexato, Digoxina
75-50%
BenzilPenicilina, OxiTetraciclina, Cimetidina, Neostigmina
20-50%
Cloramfenicol, Fenobarbital
5-10%
Betametasona, Rifampicina
2-0%
Amiodarona, Amitriptilina, Aspirina, Valproato
Etanol
EXCRECIÓN RENAL de FARMACOS
Manejo de intoxicaciones por modificación de pH
•Acidos Orgánicos
Ej.:Acido acetil salicilico
tto. del salicilismo en niños con bicarbonato
HA
H+
+ A¡La alcalinización de la orina favorece la formación de
la especie que no se reabsorbe!
•Bases
Ej: Anfetamina
tto. de sobredosis e intoxicaciones con Vit C
RNH3 +
H+
+ RNH2
¡La acidificación de la orina favorece la formación de
la especie que no se reabsorbe!
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ELIMINACIÓN de FÁRMACOS
Desaparición del plasma (↓ [Cpl]) por Metabolismo o Excreción
Dosis Única
Cpl
Fase de
Eliminación => Vabs < Veli
Cmax
CME
0
Horas
Dosis Múltiple
Cpl
Fin del Régimen de
Dosificación => Vabs =0 << Veli
Css
Eliminación =
Metabolismo
+
Excreción
CME
0
Horas
ELIMINACIÓN de FÁRMACOS
↓ [Cpl] por Cinética de 1er Orden
Cpl
[ug/mL]
Co
kE
Hours
Eliminacion 1er Orden
C=Co e-kt
ln C=ln Co –kt
(y= a - bx)
kE =pendiente en ln C = f(t)
Parámetros Farmacocinéticos
T ½ = 0.693/ kE
Vd = Dosis/Co
Cl = kE x Vd
Cl = 0.693Vd/ T½
T ½ =0.693 Vd/Cl
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DATOS FARMACOCINETICOS
Apéndice II: Cuadro A-II-1
Goodman & Gillman, VII Edicion
CAFEINA
BD oral (%)
DIAZEPAM
100
100
1
<1
Unido Albumina (%)
36
98,7
Clearance
(mL/min/kg)
1,4
0,38
VD (L/kg)
0,61
1,1
T1/2(h)
4,9
43
Excreción Orina (%)
Ambos se absorben muy bien por oral
Ambos NO se eliminan por vía renal
DZP muy unido a Albumina…se metaboliza lento… T1/2 larga
DZP se distribuye mejor… T1/2 larga
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