El diagnóstico morfológico de cirrosis es la demostración por anatomía patológica de fibrosis difusa rodeando nódulos regenerativos anormales. Se puede subdividir en: micronodular ( <3 mm. de diámetro) maconodular ( mas de 3 mm. de diámetro) y mixto. La evidencia de factores subyacentes como esteatohepatitis, alcohol, hepatitis crónica, enfermedades del tracto biliar pueden ser vistas microscópicamente( por ej. Preponderancia de infiltrado linfocitario con hepatitis de interfase y fibrosis portal es consistente con hepatitis crónica) Inclusiones en vidrio esmerilado(hepatitis B) Agregados linfoides (hepatitis C) Células plasmáticas(hepatitis autoinmune) Palmas y plantas hepáticas Angiomas estelares Ginecomastia y atrofia testicular en el hombre Disminución de la libido Distribución ginoide del vello pubiano Alcohol: aponeurosis palmar de Dupuytren, rinofimia, hipertrofia parotidea y de glándulas lacrimales, telangiectasias. CBP: xantomas, xantelasmas, cambio de la coloración en la piel incluyendo los pliegues. HAI: asociación con otros fenómenos autoinmunes CEP: asociación con CUC Enfermedad de Wilson: asociación con trastornos neurosiquiátricos, coloración “bronceada” de la piel Toxico medicamentosas incluyendo el alcohol, infinidad de medicamentos etc. Virales: hepatitis B, C y delta. Enfermedades autoinmunes: HAI, CBP, CEP, overlap Enfermedades por deposito: hemocromatosis, Wilson Vasculares: Budd Chiari,sindrome de obstrucción sinusoidal Congénita: atresia de vías biliares, enfermedad fibroquística y porfirias, errores en el metabolismo de las bilirrubinas, déficit de alfa 1 antitripsina. HISTORIA NATURAL Y FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS La fibrosis que lleva a la cirrosis puede acompañar a cualquier enfermedad crónica del hígado y se caracteriza por distorsión arquitectural y/o inflamación. La mayoría de los pacientes tienen hepatitis virales crónicas, esteatohepatitis asociada al alcohol o a la obesidad. Otras etiologías: enfermedades autoinmunes del hepatocito o del epitelio biliar, enfermedades neonatales, desordenes metabólicos (enfermedad de Wilson, hemocromatosis, ), inflamaciones crónicas (sarcoidosis), toxicidad por drogas (metrotexate, hipervitaminosis A), alteraciones vasculares ( congénitas o adquiridas). HISTORIA NATURAL Y FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS Lo más estudiado es la progresión de la fibrosis en la hepatitis C que generalmente evoluciona en décadas. Hay excepciones en pacientes con fibrosis al nacimiento ( atresia biliar), trasplante hepático en portadores de virus C y coinfección HIV- HCV , hepatitis delta severa, y algunos casos de toxicidad medicamentosa. Todo esto nos habla de la interacción entre inflamación y fibrosis, estado inmunitario y alteración en la reabsorción de la matriz. Cuando esa matriz no es rápidamente degradada la fibrosis se desarrolla más rápido. REVERSIBILIDAD DE FIBROSIS Y CIRROSIS. Actualmente hay clara evidencia que la fibrosis y aun la cirrrosis pueden ser reversibles. El punto clave de esta reversibilidad es la curación de las noxas por ej.: virus C, virus B, terapia inmunosupresora en hepatitis autoinmune etc. Se ha demostrado una mejoría de 2 puntos de score de Metavir en el tratamiento efectivo del virus C. La regresión de la cirrosis depende del tiempo de instalada y de la cantidad de colágeno pues las enzimas que lo degradan no pueden actuar cuando ha transcurrido mucho tiempo. Hay macromoléculas en la matriz que forman 3 familias: colágenos, glicoproteínas y proteoglicanos. Cada vez se descubren mas variedades de colágeno. Hay una variedad colageno XVIII que es precursor de angiotensina. Las glicoproteinas incluyen fibronectina, laminina, acido hialuronico etc. Los proteoglicanos incluyen heparan, condroitin sulfato etc. Existe gran heterogeneidad de sus diferentes isoformas, combinaciones, y cambios relacionados con la edad. A medida que el hígado se fibrosa el contenido de colágeno y los componentes no colagénicos se incrementan de 3 a 5 veces, acompañado de un cambio en el espacio subendotelial de matriz baja densidad a una matriz parecida al intersticio. Se inhiben las enzimas que degradan el colágeno. Las células estrelladas juegan un rol preponderante al segregar sustancias promotoras e inhibidoras de la fibrosis. La mayoría del daño va seguido de inflamación, lo que estimula las células estrelladas. Los efectores son múltiples e incluyen células T, citoquinas, natural killers, células de Kupffer etc. Todo lleva a cambiar la homeostasis en la matriz extracelular activando la síntesis de fibrosis, y a su vez se estimulan aun más las células estrelladas perpetuando el daño. La identificación de las células estrelladas como la fuente de la matriz extracelular ha sido un gran avance en la comprensión de la cirrosis. Es una estirpe extracelular localizada en el espacio subendotelial de Disse entre los hepatocitos y las células endoteliales sinusoidales. En el hígado normal son el principal deposito de retinoides ( vitamina A). Siguiendo la injuria hepática de cualquier índole se activan las células estrelladas que cambian de quiescentes a miofibroblastos. activadas, fibrogénicas, contractiles Conceptualmente se ve como un proceso en 2 pasos: INICIACIÓN: (también referida como preinflamatorio) y PERPETUACIÓN: esto se debe a expresión de los genes en respuesta a las citoquinas y a los diversos estímulos. INICIACIÓN: el stress oxidativo es un determinante temprano de la activación de las células estrelladas, y puede provenir de noxas distintas incluyendo hemocromatosis, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis virales, esteatohepatitis no alcohólica etc. La injuria hepática va típicamente seguida de inflamación pero aun en ausencia de ella el hígado contiene suficientes células propias , macrófagos ( células de Kupffer) y natural killers ( pit cells), para provocar inflamación previo a la llegada de otras células PERPETUACIÓN: luego de la iniciación las células estrelladas experimentan cambios fenotípicos que las lleva a segregar matriz extracelular, proliferación y contractilidad de las mismas, llevando a hipertensión portal temprana, contrayendo los sinusoides, y contrayendo el hígado cirrótico pues las bandas de colágeno contienen células estrelladas activadas. Su contrarregulación es la secreción de oxido nítrico por el endotelio. Se ha demostrado que en el hígado cirrótico hay disminución de secreción de oxido nítrico y otros vasodilatadores. FIBROGÉNESIS: la fibrogénesis es probablemente la contribución principal de las células estrelladas para la fibrosis hepática. El TGF beta 1 es el factor fibrogénico más importante. Sumado a los mecanismos generales de fibrogénesis comunes a todas las enfermedades hepáticas, se han descubierto mecanismos propios en estas enfermedades. En la hepatitis C las propias células estrelladas se infectan por el virus lo que inducen a su proliferación. En el NASH se ha visto la liberación de leptina ( hormona adipogénica) en forma proporcional al tejido graso la que promueve la activación de las células estrelladas. Una vez sacada la noxa las células estrelladas pueden volverse quiescentes nuevamente dependiendo de varios factores y la fibrosis regresar. Puede ocurrir por desactivación o por apoptosis. La medida de la fibrosis ayuda a determinar la severidad de la enfermedad y también permite conocer su progresión. Juega un papel muy importante en la clínica pues lleva a realizar tratamientos mas rápidos en aquellos pacientes por ejemplo con hepatitis C y fibrosis avanzada. Aparte como hay creciente evidencia que la fibrosis puede ser reversible se necesitan métodos para realizar su medición exacta. Por ejemplo hay múltiples enfermedades en que el tratamiento puede hacer regresar la fibrosis ( hepatitis C, hepatitis autoinmune, hepatitis B etc.) El gold standard es la biopsia, sin embargo existen múltiples tests no invasivos que pueden jugar un rol alternativo. Se incluyen signos clínicos, test de laboratorio, función hepatocítica, estudios radiológicos. Se han ideado varios métodos pero ninguno lleno las expectativas que sea sencillo, no invasivo, reproducible , confiable. Hay signos clínicos y paraclínicos confiables para determinar la severidad de la enfermedad del paciente pero ninguno es valido para percibir la fibrosis temprana. Sirven para determinar si hay hipertensión portal presente. Se han ideado muchos modelos que incluyen tiempo de protrombina, albumina, diámetro de la vena porta, pero se ha visto que el mejor predictor de la presencia de varices es el recuento plaquetario. Se ha valorado un índice APRI que correlaciona la TGO y las plaquetas, es atractivo por su simplicidad pero no es exacto pues no puede definir si hay cirrosis y tampoco puede diagnosticar fibrosis temprana. BIOPSIA HEPÁTICA: ha sido considerada el gold standard para la medida de fibrosis. Sin embargo tiene sus riesgos , es costosa e invasiva y con variabilidad iterobservador. También puede haber fallas en las muestras, diferencia de fibrosis entre los lóbulos. Otra desventaja es que se usan graduaciones lineares por ejemplo en el score de METAVIR y no corresponden a la realidad porque una fibrosis de 4 no es el doble de 2 sino que significan 5 a 20 veces más. La terapia para revertir la fibrosis es muy atractiva pues implica mejoría de la síntesis hepática, falla hepática y probablemente hepatocarcinoma, pero los intentos han sido infructuosos. Como hay nuevos avances en la comprensión de la fibrosis se están intentando nuevas terapias. Lo que si se demostró es mejoría de la fibrosis en la erradicación del virus B y C, tratamiento inmunosupresor en hepatitis autoinmune , colchicina para inhibir las células estrelladas, antioxidantes en NASH, flebotomías en la hemocromatosis, pentoxifilina y corticoides para la hepatitis alcohólica SISTEMA PORTAL: es el que comienza y termina en capilares. IMPORTANCIA: implica un contacto prolongado de la sangre con los tejidos. Se produce una relación íntima entre la sangre del páncreas, intestino e hígado permitiendo que todos los nutrientes absorbidos y la liberación de hormonas del páncreas pasen por el hígado. CIRROSIS Y OTRAS CONDICIONES: llevan al aumento de la resistencia al flujo venoso portal llevando a la hipertensión portal, siendo una de las complicaciones mas graves de la cirrosis por sus consecuencias: circulación colateral incluidas las varices esofágicas y ascitis. FISIOPATOLOGÍA: la sangre portal tiene alta concentración de nutrientes y hormonas y poco oxigeno, esto permite que el hígado juegue un rol importante en el metabolismo de los CH, grasas, proteínas, también actúa como filtro quitando sustancias toxicas y removiendo bacterias por las células de Kupffer. flujo hepático normal: es 1500 cc/ min, El 30% del flujo y del oxígeno provienen de la arteria hepática. La doble irrigación hace que el hígado normal sea resistente a la anoxia La presión portal normal es 5-10 mm Hg ( 7- 14 cm de H2O). Una presión enclavada de la vena porta de más de 5 mm de Hg que la vena cava inferior o una presión esplénica mas de 15 mm Hg indica hipertensión portal. Causa mas frecuente: es la resistencia en los sinusoides hepáticos, pero puede corresponder a causas tan variadas como una trombosis portal o una pericarditis constrictiva. PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL La presión en un vaso es el resultado del flujo y la resistencia expresado por la ley de Ohm P=QXR por lo tanto un incremento en alguno de los 2 parámetros lleva a HT portal. En la cirrosis hay aumento de la resistencia sinusoidal por lo tanto un pequeño aumento del flujo implica gran aumento de la presión portal, lo que no sucede en el hígado sano que un gran aumento de flujo va acompañado de vasodilatación sinusoidal manteniéndose constante la presión. Al aumentar la presión se desarrollan mucho las colaterales llevando finalmente a hipoperfusión hepática lo que acelera el daño hepático aun si la noxa deja de actuar. El estado hiperdinámico explica el síndrome hepatopulmonar , miocardiopatía, ascitis y síndrome hepatorrenal. PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL RESISTENCIA AUMENTADA Es la causa más común de hipertensión portal, el sistema venoso portal carece de válvulas por lo tanto cualquier cambio se trasmite a los intestinos. La distorsión hepática y los nódulos son la principal resistencia observada en los hígados cirróticos pero también se ha visto hipertensión portal en hígados sin cirrosis. En la hepatopatía alcohólica se vio deposito de colágeno en el espacio de Disse aun sin cirrosis, lo que es reversible luego de 4-5 semanas de abstinencia. PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL Hay también un fenómeno reversible que es la activación de miofibroblastos( células contractiles) activadas por las células estrelladas (de Ito) en respuesta a endotelinas y al oxido nítrico, las cuales se pueden contraer o relajar cambiando la presión portal. Los niveles de endotelinas están aumentados en los cirróticos sobre todo con ascitis. También hay sobreproducción de oxido nítrico lo que lleva a un estado hiperdinámico CARACTERISTÍCAS CLÍNICAS COLATERALES PORTO SISTÉMICAS: El sistema portal tiene numerosas colaterales que lo conectan a la circulación sistémica. 1) En la unión escamosa y glandular, por ejemplo unión gastroesofágica, ano, ileostomias. 2) Circulación fetal obliterada: ligamento falciforme, vena umbilical y paraumbilical. 3) Circulación retroperitoneal: venas adrenales y renales sobre todo la izquierda. 4) Áreas del tracto gastointestinal retroperitoneal: duodeno, colon ascendente y descendente, bazo e hígado. Las colaterales que provocan más problemas son las varices esofágicas y gástricas. ESPLENOMEGALIA frecuentemente asociado a hipertensión portal, aunque no hay correlación directa entre la hipertensión portal y el tamaño del bazo. Provoca hiperesplenismo afectando las 3 series sanguíneas, aunque raramente se indica esplenectomia por esa causa. PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS PARA VALORACIÓN DEL SISTEMA PORTAL 1)IDENTIFICACIÓN DE VARICES ESOFÁGICAS: FGC 2)VISUALIZACIÓN DE LA PORTA: ECOGRAFÍA DOPPLER con presencia de colaterales o diámetro de la porta > 13 mm. Sensible para identificar trombos en la porta 3) MEDICIÓN DE presión enclavada 4) MEDICIÓN EN LA CIRUJÍA: cuando se realizan procedimientos derivativos, antes y después de la derivación para verificar que la derivación ha sido exitosa. Existen muchos más métodos pero no se realizan de rutina. VISUALIZACIÓN DIRECTA DE VÁRICES ESOFÁGICAS CLASIFICACIÓN DE SECTOR HIPERTENSIÓN PORTAL 1)PRESINUSOIDAL 2)INTRAHEPÁTICA O SINUSOIDAL 3)POSTSINUSOIDAL CAUSANTE DE Hipertensión Portal Post-sinusoidal suprahepática Sinusoidal hepática ¿Donde está el Presinusoidal obstáculo al flujo? Prehepática ¿Proximal o distal a los sinusoides? CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL 1)Aumento del flujo venoso Fistula arterio venosa ( congénita, asociada al síndrome de Rendu Osler, traumática, quirúrgica, por una biopsia hepática o asociada a hepatocarcinoma) Esplenomegalia ( no causada por enfermedades hepáticas) policitemia vera, mielofibrosis, leucemia, linfoma, enfermedad de Gaucher 2) Trombosis u oclusión de vena porta o esplénica CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL 3) Enfermedades hepáticas agudas o crónicas AGUDAS Hepatitis alcohólica Esteatohepatitis alcohólica Hepatitis fulminante CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL CRÓNICAS Enfermedad hepática alcohólica Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis crónica Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedad fibroquística Déficit de alfa 1 antitripsina CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL 4)Hipertensión portal idiopática 5)Fibrosis hepática congénita 6) Metástasis hepáticas 7) Sarcoidosis 8) Patologías de las vénulas, venas suprahepáticas y vena cava inf 9) Patologías cardiacas cardiomiopatías, patologías valvulares, pericarditis ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA Es la principal causa de enfermedad hepática en occidente. La hipertensión portal se debe a distorsión arquitectural, la vasculatura normal se pierde y es sustituida por vasos anormales que ofrecen más resistencia. También el daño por el alcohol es más severa en la zona 3 de Rappaport, cerca de la vénula hepática terminal, la secuela hemodinámica es similar a aquellos con obliteración de la venas hepáticas, se desarrolla circulación colateral, várices esofágicas y ascitis aun en ausencia de cirrosis. La abstinencia lleva a total resolución, o persiste en menor grado. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Comienza con fibrosis presinusoidal aun con enfermedad leve porque el daño empieza en la zona portal, también ocurre en la hepatitis C crónica. Luego se involucran los sinusoides. HÍGADO METASTÁSICO Estos pacientes pueden tener ascitis por diseminación peritoneal o también por hipertensión portal ( secundario a embolización tumoral o reemplazo masivo del hígado por el tumor). Se distinguen por el estudio del líquido de ascitis HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA Es una enfermedad rara que se caracteriza por la formación de nódulos regenerativos con hepatocitos que comprimen el parénquima circundante sin capsula fibrosa.( generalmente se asocia con artritis reumatoidea o desordenes hematológicos) Desarrollan hipertensión portal, varices y ascitis. Se piensa que es por compresión de la vasculatura por los nódulos. Hay mínima fibrosis, solamente una cicatriz central. ENFERMEDADES CARDÍACAS Se ve hipertensión portal en insuficiencia cardiaca derecha severa similar a lo que ocurre con la trombosis de las venas hepáticas. Aumenta la presión en el corazón derecho la cual se trasmite a las venas suprahepáticas, sinusoides, vena porta y tributarias. La biopsia muestra congestión centrolobulillar, cuadro idéntico al síndrome de Budd Chiari. La presentación clínica es un paciente con severa insuficiencia cardiaca derecha, estenosis mitral asociada a insuficiencia tricuspidea o pericarditis. La incidencia de várices en pacientes cirróticos es de 50%, pero solamente el 20% tiene varices grandes. Las várices se desarrollan a un rango de 4 a 12% por año en cirróticos. Se ha visto que en pacientes portadores de várices grado I se realiza endoscopia a los 16 meses y 16% le desaparecieron, 42% se mantienen igual y 42 % aumentaron de tamaño. El riesgo de sangrado en las grado I es 12 % luego de 2 años y si crecen aumenta el riesgo 5 veces. Se recomienda repetir la endoscopia cada 2 años para ver si se agrandaron. Hay autores que encontraron valores predictivos independientes para el hallazgo de várices: aumento del INR, diámetro portal > 13 mm y plaquetas< 100.000 ( si existían los 3 la posibilidad de hallazgo de várices era 90% La presencia de esplenomegalia y plaquetas < 88.000 eran predictores de hallazgo de várices grandes. Las várices grandes se rompen mas fácilmente aun con presiones mas bajas. El soporte que las rodea juega un papel muy importante, la rotura es mucho más frecuente cerca de la unión gastroesofágica ( es un sitio donde son mas superficiales y carecen del soporte circundante adecuado). También se vio que las várices retroperitoneales no sangran nunca por el sostén de los tejidos circundantes Se requiere una presión mínima para el desarrollo de varices ( > 11-12 mm de Hg) y el sangrado se produce con presión mayor a 12 mm Hg. FACTORES DE RIESGO PARA EL SANGRADO VARICEAL: se han estudiado múltiples variables para predecir el riesgo de sangrado. Se ha visto que el mayor riesgo se ve en grandes várices, severidad de la gastropatía y la presencia de várices gástricas. Se han considerado variables para predecir el riesgo de sangrado: Clasificación de CHILD ( A 17%, B 31,1%, C 38,9%) Tamaño de las varices: pequeñas 18,1%, medianas 28,6%, grandes 48,9% Marcas rojas: ausentes 19,1%, pequeñas 32,9%, moderadas 39,3%, severas 80% Cherry red spots: ausentes23%, pequeñas 32%, moderadas 40%, severas 50% FACTORES DE RIESGO PARA EL SANGRADO VARICEAL Se han identificado várices gástricas en 20% de pacientes y aumenta en pacientes que se han realizado procedimientos endoscópicos. Se clasifican en: gastoesofágicas ( GOV)o várices gástricas aisladas( IGV). Las GOV 1 son en continuidad con el esófago y se extienden 2-5 cm. al estómago. Las tipo 2 (GOV 2) se extienden al fundus. Las aisladas se piensa que son debidas a trombosis esplénica. El hallazgo de GOV2 o IGV en un paciente que ya ha sangrado por varices esofágicas o se desarrollaron luego de escleroterapia debe llevar a considerar la realización de TIPS o shunts porto cava dependiendo de la función hepática. Las que tienen más riesgo de sangrado son las GOV 2 y las IGV1 GASTROPATIA POR HIPERTENSIÓN PORTAL Es una complicación de la hipertensión portal. Una historia previa de escleroterapia parece ser un factor de riesgo. Generalmente se ve en pacientes con enfermedad avanzada ( 87%) Su aspecto endoscópico es predictivo de sangrado. Se divide en leve ( patrón en mosaico) o severa (mucosa granular con cherry red spots) Sangrado 30 % versus 60%. Se administra propanolol para disminuir la presion y el riesgo de sangrado, también TIPS y trasplante. Otra forma de gastropatía por hipertensión portal es el GAVE (ectasia vascular antral), se localiza en el antro y se correlaciona con pobre función hepática y tiene alto riesgo de sangrado, no responde al beta bloqueo y a los TIPS. El mejor tratamiento es el endoscópico hasta que el paciente sea trasplantado. OTROS SITIOS DE SANGRADO La mayoría del sangrado proviene de las várices pero se ha visto várices ectópicas en el colon. También puede haber colopatía hipertensiva ( se ve ectasias vasculares, edema y congestión en la biopsia) es muy raro su sangrado pero en ocasiones requiere tratamiento, puede haber sangrado oculto por la colopatía por hipertensión portal. PREVENCIÓN DEL SANGRADO La profilaxis primaria se realiza con propanolol tratando de bajar un 20% la presión portal. La acción en el lecho esplácnico esta dada por bloqueo adrenérgico beta 1 y 2 en el corazón y lecho esplácnico respectivamente. Se produce una vasoconstricción en el lecho esplácnico previniendo el sangrado. Se ha demostrado una reducción del sangrado del 40% con respecto al placebo. Existen numerosas contraindicaciones para su uso: bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, asma, y un 27% de los pacientes lo tienen que abandonar por sus efectos deletéreos lo que lleva a desarrollar nuevas drogas efectivas. ESCLEROTERAPIA BANDING Se puede asociar betabloqueo y banding, aumenta la efectividad. Ante todo paciente portador de cirrosis se debe realizar un screening para despistar la presencia de várices esofágicas con fibroesofagogastroduodenoscopia. Ante el hallazgo de varices grado II o III se debe comenzar betabloqueo hasta lograr una frecuencia cardiaca de 55, con lo que se logra un descenso de 40% en el riesgo de sangrado. NITRITOS: usados en forma aislada no disminuyen el riesgo de sangrado, y tampoco se ha demostrado que el uso combinado sea efectivo. ESCLEROTERAPIA: con etanolamina , requiriendo varias sesiones a intervalos de 1 a 4 semanas, tratando de erradicarlas. Tiene sus complicaciones: ulceración, estenosis, bacteriemia. Comparándola con el beta bloqueo no resulta costo efectiva en la profilaxis primaria. BANDING: se reportó por primera vez en 1989. Actualmente se pueden colocar 10 bandas en cada sesión, tiene menos complicaciones que la escleroterapia y menor resangrado. Se han diseñado múltiples estudios para comparar si es más costo efectivo que el uso de medicación pero no se ha podido aún concluir, se recomienda su uso en pacientes intolerantes al betabloqueo.