Importancia de una correcta valoración de la ictericia en el recién nacido sano Frederic Raspall Torrent Licenciado en Medicina. Especialista en Pediatría y Neonatología. Jefe de Servicio de Pediatría y de Neonatología de SCIAS. Hospital de Barcelona. Barcelona 24 La ictericia, coloración amarilla de la piel y mucosas debida a la acumulación del pigmento bilirrubina en sangre, es el signo que, con mayor frecuencia, observan los profesionales sanitarios que tratan a niños recién nacidos. En el recién nacido, la hiperbilirrubinemia se hace clínicamente detectable cuando los valores de bilirrubina en plasma alcanzan 5-7 mg/dL (multiplicado por 17,1 si los valores se presentan en mmol/L). La hiperbilirrubinemia en el recién nacido ha sido, a lo largo de los años, motivo de preocupación porque, además de ser signo, generalmente tardío, de la presencia de patología subyacente, la bilirrubina puede ser tóxica para el cerebro del recién nacido, fundamentalmente cuando se alcanzan valores elevados durante los primeros días de vida, de manera secundaria a un proceso hemolítico. Las manifestaciones clínicas que provoca la toxicidad neurológica de la bilirrubina se denominan encefalopatía bilirrubínica (concepto clínico), denominando kernicterus a la pigmentación amarilla de las estructuras cerebrales (concepto anatomopatológico), aunque en la práctica diaria, con frecuencia, ambos conceptos se utilizan como sinónimos. La impregnación del cerebro neonatal por la bilirrubina conduce a necrosis neuronal por isquemia y por apoptosis (muerte celular programada), existiendo todavía algunos puntos no aclarados en los mecanismos exactos que intervienen, aunque existe bastante uniformidad de criterio en las zonas del cerebro que más se afectan por la bilirrubina y todos los autores coinciden en citar el globus pallidus, núcleos subtalámicos, centro auditivo del tronco cerebral y centros oculomotores y vestibulares, así como las células de Purkinje del cerebelo y el sector CA2 del hipocampo. Esta localización explica la sintomatología del kernicterus, que más adelante se expone, así como la alta incidencia de problemas auditivos (neuropatía o disincronía auditivas) en niños afectados. Es importante destacar que estos niños tienen un defecto sensorial nervioso, pero las otoemisiones acústicas (que es la técnica habitualmente empleada en el cribado neonatal de la hipoacusia), son habitualmente normales. Cuando la bilirrubina está unida a la albúmina sérica y la barrera hematoncefálica no está dañada, es improbable que cruce dicha barrera y entre en los ganglios basales del cerebro. Cuando la cantidad de bilirrubina sérica sobrepasa la capacidad de la albúmina existe bilirrubina libre, y esta fracción es la responsable de la neurotoxicidad. Entre los factores que pueden modificar la unión 24-26 FONDO COLOR IMPORT.indd 24 de la bilirrubina con la albúmina y que, por otro lado, pueden alterar la barrera hematoncefálica, figuran: la acidosis metabólica, la hiperoxia, la infección y la prematuridad. En estas situaciones, valores relativamente bajos de bilirrubina plasmática pueden dar origen a lesión neurológica. Éste, aunque es fisiológicamente plausible, es un tema controvertido. El kernicterus fue descrito por primera vez en el siglo XIX, aunque existen casos históricos descritos previamente. Fue relativamente frecuente en la primera mitad del siglo XX, en general en hiperbilirrubinemias por enfermedad hemolítica por isoinmunización Rh. Con el advenimiento de la exanguinotransfusión, la generalización del uso de la gammaglobulina anti-D y de la fototerapia, la incidencia de dicha enfermedad disminuyó de forma muy significativa, de modo que prácticamente desaparecieron los casos de kernicterus. Durante el periodo 1970-1990 se siguieron los mismos criterios, en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal en el recién nacido a término o casi a término sano, sin signos de hemólisis, que los utilizados para tratar la enfermedad hemolítica por isoinmunización anti-D, con la ausencia de publicaciones de casos de encefalopatía bilirrubínica entre 1971 y 1991. Durante este periodo, en ningún caso se permitía que los valores de bilirrubina plasmática en el neonato sobrepasasen los 20 mg/dL (es lo que en años posteriores se vino a denominar «vigintifobia»). Se comenzaron a publicar trabajos que sugerían, con mayor o menor énfasis, que se estaban tratando niños de forma innecesaria y se modificaron las guías clínicas, que permitían alcanzar valores de bilirrubina más elevados antes de iniciar fototerapia y, fundamentalmente, exanguinotransfusión. Estas nuevas guías clínicas fueron elaboradas por la Academia Americana de Pediatría y publicadas en la revista Pediatrics en 1994. Con la instauración de estas nuevas guías clínicas, comenzaron a describirse nuevos casos de kernicterus en diferentes países (EEUU, Europa, Asia, Nueva Zelanda, etc.), de manera que, en 2005, se habían publicado, sólo en EE.UU., más de 125 casos de kernicterus, recogidos en el Kernicterus Registry. Algunos de los motivos que podrían explicar este resurgimiento de los casos de kernicterus y su epidemiología incluyen la generalización de pautas menos agresivas ante hiperbilirrubinemias neonatales sin hemólisis y la idea, no comprobada, de que el kernicterus no se produce en niños sanos a término en ausencia de hemólisis. 17/11/06 12:11:47 Por otro lado, el incremento del alta precoz ha conducido a una falta de seguimiento y control de los neonatos antes de que se haya instaurado una lactancia materna satisfactoria y los valores de bilirrubinemia neonatal hayan alcanzado los valores máximos. El incremento de la lactancia materna también ha contribuido a un aumento de las cifras de bilirrubinemia total durante los primeros días de vida; ya que las cifras de hiperbilirrubinemía, en los primeros días de vida, suelen ser más elevadas en los niños lactados a pecho por diferentes mecanismos entre los que cabe destacar la hipogalactía. Esta situación es especialmente relevante en aquellos niños que nacen a edades de gestación entre 35-37 semanas y que se tratan como recién nacidos a término y son dados de alta de forma precoz. En los últimos 15 años, se han publicado numerosos artículos sobre el riesgo de lesiones neurológicas permanentes en niños nacidos a término o casi a término, que han presentado valores elevados de bilirrubina durante los primeros días de vida, incluso en ausencia de hemólisis o de comorbilidad (coexistencia de patología). Atendiendo a la bibliografía actualizada, se puede afirmar que la toxicidad neurológica atribuida a la bilirrubina sigue siendo un problema significativo, a pesar de los importantes avances en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal, destacando que, si bien muchos autores admiten que la hiperbilirrubinemia es un factor necesario, probablemente no es suficiente por sí solo para provocar una lesión neurológica permanente. Respecto al papel de la comorbilidad (presencia de otra enfermedad concomitante) en el incremento de riesgo neurológico de un determinado valor de bilirrubinemia, la evidencia científica es muy poco robusta en cuanto a agravar la posibilidad de lesión neurológica. Los metanálisis publicados no confirman, al menos de una forma potente, el papel atribuido a los factores de riesgo neurológico clásicamente considerados de riesgo de lesión neurológica permanente en los recién nacidos hiperbilirrubinémicos. El resurgimiento, en los últimos años, de casos de kernicterus, no sólo en EE.UU. sino también en diferentes países de Europa y de otros continentes, y las crecientes publicaciones sobre la aparición de una neuropatía auditiva tras hiperbilirubinemia neonatal, ha conducido a que se revisen las guías clínicas de cuidados a niños hiperbilirrubinémicos nacidos a término o casi a término, así como a diseñar nuevos modelos y estudios para comprender mejor cómo y por qué la ictericia, presente en aproximadamente el 60% de todos los recién nacidos, puede llegar a causar lesiones neurológicas permanentes en sólo unos pocos casos, ya que, con una mayor comprensión de los mecanismos de acción, existe una mayor probabilidad de que el daño pueda ser prevenido. Es importante destacar que ni la hiperbilirrubinemia neonatal ni el kernicterus son enfermedades de declaración obligatoria en ningún país; por ello, es muy probable que los casos que se publican sean la punta del iceberg de la incidencia real de esta entidad, fundamentalmente en países en vías de desarrollo. Las manifestaciones clínicas en la fase aguda de la encefalopatía bilirrubínica pueden ser muy sutiles y exigen un alto grado de sospecha para identificar estos estadios iniciales, que, tratados de forma adecuada, pueden ser totalmente reversibles y no acompañarse de secuelas. En esta encefalopatía se pueden distinguir tres estadios consecutivos: • Fase 1. El niño, intensamente ictérico, presenta una succión débil, está letárgico o estuporoso, hipotónico y puede presentar convulsiones. • Fase 2. Al final de la primera semana, alterna fases de hipotonía con fases de hipertonía, presenta tendencia a colocar el cuello en hiperextensión y en opistótonos, aparece fiebre y llanto de tono agudo. • Fase 3. Pasada la primera semana, se caracteriza, fundamentalmente, por un cuadro de hipertonía generalizada. El reconocimiento precoz de los signos de encefalopatía bilirrubínica es vital, ya que la instauración rápida de una terapia efectiva que haga descender de forma rápida los valores de bilirrubina plasmática puede llegar a revertir las lesiones neurológicas y evitar que el niño presente una encefalopatía crónica y progresiva, como ha sido demostrado recientemente por Harris, y colaboradores, incluso con normalización de imágenes lesionales en la resonancia magnética cerebral. Otros estudios han demostrado la normalización, tras tratamiento con exanguinotransfusión, de alteraciones auditivas a nivel de tronco cerebral en niños hiperbilirrubinémicos. Un concepto importante en la valoración de las lesiones neurológicas inducidas por la bilirrubina en el periodo neonatal es el conocimiento de la denominada encefalopatía bilirrubínica sutil. En estos casos, los niños presentan una agresión neurológica mucho menos importante que la citada previamente, con trastornos aislados del área cognitiva, anomalías neurológicas leves, pérdida auditiva de grado variable y disfunción del nervio auditivo. Dado que estas alteraciones pueden detectarse años después, con frecuencia es muy difícil poder demostrar que guardan una relación causal con la hiperbilirubinemia neonatal. Las secuelas de la encefalopatía bilirrubínica, si bien su expresividad puede ser de intensidad muy diferente, consisten básicamente en la tétrada de: • Anomalías extrapiramidales que producen parálisis cerebral atetósica y espasticidad. • Sordera o hipoacusia. • Alteraciones de la mirada. • Displasia del esmalte dental. 25 Dadas las características epidemiológicas, es posible que factores genéticos no identificados puedan contribuir a una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal en ciertas familias o subgrupos de población. Las diferencias geográficas también desempeñan un papel dentro de un mismo grupo racial, como sucede con los griegos. En los estados del norte de la India, Matronas Prof. 2006; 7(3): 24-26 24-26 FONDO COLOR IMPORT.indd 25 17/11/06 12:11:48 26 donde la incidencia de kernicterus es alta, se han descrito casos en niños con valores relativamente bajos de bilirrubinemia, en ausencia de hemólisis; también la incidencia es alta en Nigeria. Ciertas hierbas chinas que se administran a niños recién nacidos pueden ser causa de hiperbilirrubinemias graves. El conocimiento actual del genoma humano permite afirmar que los diferentes miles de genes pueden interactuar entre ellos, y con el ambiente, y ser causa no sólo de un incremento de la bilirrubina en el periodo neonatal, sino también de su riesgo neurológico. En 2004, la Asociación Americana de Pediatría, con la aceptación e incorporación a sus recomendaciones de la Joint Comission de Acreditación de Hospitales, ha elaborado, a través de grupo de expertos, nuevas recomendaciones acerca del tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal. El objetivo de estas recomendaciones, según manifiesta J. Maisels, una de las máximas autoridades en materia de hiperbilirrubinemia neonatal, y miembro del citado grupo de expertos, es no sólo evitar las lesiones neurológicas debidas a la hiperbilirrubinemia, sino que ello no se acompañe de un incremento de la ansiedad de los padres, de una disminución de la lactancia materna o de un incremento de coste sanitario en el cuidado de estos niños. Esta nueva guía clínica incluye 30 recomendaciones, que la Joint Comission ha resumido en tres: • A todos los recién nacidos debe revisarse y valorarse el riesgo de desarrollar una hiperbilirrubinemia grave después de haber sido dados de alta del hospital. • El recién nacido debe ser citado para un control a los 3-5 días de vida, que es cuando los valores de bilirrubina plasmática suelen ser más elevados. • Las madres que dan el pecho deben recibir una información oral y escrita adecuada acerca de la ictericia neonatal e instrucciones al respecto. Los niños deben ponerse al pecho de 8 a 12 veces al día durante los primeros días para estimular la formación y secreción de leche y favorecer el descenso de los valores de bilirrubinemia. Un trabajo muy importante y muy útil para poder aplicar las nuevas recomendaciones en el tratamiento de la hiperbilirubinemia neonatal es el publicado por Bhutani, y colaboradores; estos autores elaboraron un nomograma de valores de bilirrubinemia total en relación con las horas de vida. Este nomograma fue elaborado estudiando 2.840 recién nacidos a término o casi a término, sin evidencia de hemólisis o de otra enfermedad, durante la primera semana de vida. En este estudio se pone de ma- 24-26 FONDO COLOR IMPORT.indd 26 nifiesto que los valores de bilirrubina siguen un curso ascendente hasta el 5.º día de vida como valor promedio de edad. Recomiendan que todos los recién nacidos que al alta muestran valores superiores al percentil 75 para las horas de vida, aunque estas cifras sean bajas, deben ser seguidos. Consideran como hiperbilirrubinémico a todo recién nacido con valores en el percentil 95 o superior, reservando los términos de hiperbilirrubinemia grave cuando los valores alcanzan el percentil 99,9 (suele corresponder a niños que alcanzarán valores de 25 mg/dL) y de peligrosa cuando las cifras alcanzan valores del percentil 99,99 (suele corresponder a niños que alcanzarán valores de 30 mg/dL). Esta valoración, teniendo en cuenta no sólo el valor de bilirrubina total sino también las horas de vida, es la más frecuentemente utilizada en el momento actual y, como se ha expuesto, permite identificar de forma muy precoz, antes de que los valores de bilirrubinemia alcancen valores elevados, aquellos niños que presentarán cifras de bilirrubina total en plasma que puedan resultar peligrosas, después de haber sido dados de alta de la maternidad. Bibliografía recomendada 1. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline. Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004; 114: 297-316. 2. Bhutani VK, Johnson LH, Karen R. Diagnosis and management of hyperbilirubinemia in the term neonate: for a safer first week. Pediatr Clin N Am. 2004; 51: 843-61. 3. Bhutani VK, Johnson L, Maisels MJ. Kernicterus: epidemiological strategies for its prevention through systems-based approaches. J Perinatol. 2004; 24: 650-62. 4. Bhutani VK, Johnson L, Caren R. Acute bilirubin encephalopathy in healthy term and near-term newborns. Contemp Pediatr. 2005; 22: 57-74. 5. Johnson L, Bhutani VK, Brown AK. System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus. J Pediatr. 2002; 140: 396-403. 6. Harris MC, Bernbaum JC, Polin JR et al. Developmental follow-up of breast term and near-term infants with marked hyperbilirrubinemia. Pediatrics. 2001; 107: 1.075-80. 7. Shapiro SM, Bhutani VK, Johnson L. Hyperbilirubinemia and Kernicterus. Clin Perinatol. 2006; 33: 387-410. 8. Watchko JF. Vigintiphobia revisited. Pediatrics. 2005; 59: 1747-54. 9. Wennberg RP, Ahlfors CE, Bhutani VK et al. Toward understanding kernicterus: a challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics. 2006; 117: 474-85. 17/11/06 12:11:48