Metabolismo de carbohidratos 4 (Gluconeogénesis) Marijose Artolozaga Sustacha, MSc GLUCONEOGÉNESIS Gluconeogénesis • Cerebro necesita 120 g de glucosa / día • Cuerpo completo: 160 g / día • No siempre alcanzan las reservas en forma de glucógeno. Éste se agota: – Entre comidas o en ayuno prolongado – Después de ejercicio fuerte • Necesario sintetizar glucosa para mantener los niveles sanguíneos normales Se sintetiza en hígado (y riñón) y va por sangre a cerebro y músculo Gluconeogénesis • Gluconeogénesis = formación de azúcar “nueva” • Vía de síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. • Es una ruta muy extendida: – Animales, hongos, microorganismos • Reacciones son esencialmente las mismas – en todos los organismos – en todos los tejidos Gluconeogénesis • Pero el contexto metabólico y la Músculo y cerebro regulación difieren carecen de una enzima • En mamíferos: • Principalmente en hígado (y en corteza renal) • Mayoritariamente en el citosol (y mitocondria) • A partir de: – Lactato fermentación en músculo y eritrocitos, ciclo Cori – Piruvato glicólisis – Algunos aminoácidos proteínas dieta o musculares – Glicerol grasas Hexoquinasa Reacciones de la gluconeogénesis Fosfofructoquinasa 1 Son “contrarias” a las de la glicólisis: • Unas (7) son la inversa • Otras (3) dan un “rodeo” OJO: ¡Las 2 vías son irreversibles! Piruvatoquinasa • Coenzimas necesarias: Lanzadera ATP, GTP, NADH salida de mitocondria Reacciones de la gluconeogénesis 1a 2 3 Gluconeogénesis Glucólisis 1b Reacciones de la Gluconeogénesis 1ª Reacción de rodeo (bypass): Glicólisis: PEP Pir ADP ATP a) Piruvato carboxilasa Gluconeogénesis: 2 pasos Pir OA PEP CO2 CO2 ATP ADP+Pi GTP GDP b) PEP carboxiquinasa 1ª Reacción de rodeo (bypass): 1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-a a) Piruvato carboxilasa Pir + CO2 OA (ATP ADP+Pi) • Coenzima= Biotina • Energía: ATP ADP + Pi En mitocondria! Primero el Piruvato… oentra en la mitocondria ose produce ahí a partir de la Alanina (transaminasa) Luego el oxalacetato puede: - salir… ¡malato y NADH! (lanzadera) - queda dentro... siguiente reacción Regulación: Necesita Acetil CoA = efector + (Acetil CoA la cél ya está usando otras fuentes de energía=ác.grasos) 1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-b b) PEP carboxiquinasa • Necesita Mg++ • Fosforila con GTP OA PEP + CO2 (GTP GDP) En el citosol! • Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria • Formación del PEP en el citosol En mitocondria! • Oxalacetato y NADH se quedan en la mitocondria • Formación del PEP en la mitocondria 1ª Reacción de rodeo (bypass): b) PEP carboxiquinasa Así “sale” NADH, que se necesitará en esta vía En el citosol! • Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria: ¡Lanzadera! • Formación del PEP en el citosol Cuando el precursor de la vía es el Piruvato 1ª Reacción de rodeo (bypass): b) PEP carboxiquinasa El NADH, que se necesitará en esta vía, ya se encuentra en el citosol En mitocondria! • Formación del PEP en la mitocondria • El oxalacetato no sale de la mitocondria, ni el NADH! • El PEP sale de la mitocondria (por transportadores) Cuando el precursor de la vía es el Lactato 1ª Reacción de rodeo Dos rutas del Pir al PEP según el precursor sea: • Piruvato (Alanina…) • Lactato: - Producido en eritrocitos o en músculo por ejercicio anaerobio - Llega al hígado: Lactato DH Piruvato y NADH en el citosol 2ª Reacción de rodeo Glicólisis: F-6-P F-1,6-diP Fructosa-1,6-difosfatasa ATP ADP (quinasa) Gluconeogénesis: F-1,6-diP F-6-P Pi (Fosfatasa= hidrolasa) Glucólisis Gluconeo génesis 3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis Glicólisis: Glucosa G-6-P Gluconeo génesis Glucólisis ATP ADP (quinasa) Gluconeogénesis: G-6-P Glucosa Pi (Fosfatasa= hidrolasa) Glucosa-6-fosfatasa ¿Dónde está esta enzima? 3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis La Glucosa-6-fosfatasa está: • Sólo en hígado • En el retículo endoplasmático Se separa esta reacción de las de la glicólisis (La fosfatasa abortaría la glicólisis) Músculo no tiene la enzima: No puede exportar glucosa Glucosa sale a la sangre Balance energético de la Gluconeogénesis Es muy cara pero esencial: • 2 Piruvato 1 Glucosa Gasta: • 4 ATP 4 ADP • 2 GTP 2 GDP • 4 H2O 6 Pi • 2 NADH+H+ 2 NAD+ Total: 6 ATP y 2 NADH / 1 glucosa Otros precursores glucogénicos • Aminoácidos: Casi todos los aá se convierten en o piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs Oxalacetato Gluconeogénesis • Glicerol glicerol-3-P Dihidroxiacetona-P Regulación de la gluconeogénesis Gluconeogénesis ocurre en: • ayuno Regulación hormonal y alostérica • ejercicio prolongado • dieta alta en proteínas • estrés… Depende de - La disponibilidad de sustratos glucogénicos, ej: - ejercicio lactato - estrés glicerol de adipocitos - dieta de proteínas aminoácidos glucogénicos - La actividad de enzimas clave de las vías - La cantidad de ciertas enzimas clave Regulación glucólisis - gluconeogénesis Debe ser coordinada y recíproca: si aumenta una vía, baja la otra Regulación: • alostérica • hormonal • activación e inactivación por modificación covalente (fosforilación y defosforilación) • enzimas inducidas Regulación glucólisis - gluconeogénesis Ej: ayuno, insulina, glucagón: - (glucagón…AMPc): - Las 3 enz claves de Gluconeogénesis son inducidas - La Pir Quinasa de la Glicólisis es fosforilada= inactiva - Fosforila la Fosfosfructoquinasa2 = enzima reguladora - Se liberan los ác.grasos del tejido adiposo hígado b-oxidación acetil-CoA Krebs energía = ATP Activador de la Pir Carboxilasa de la gluconeogénesis Pir oxalacetato Inhibidor de la PirDH (se fosforila): Piruvato no pasa a acetil CoA y Krebs Inhibidor de la Fosfosfructoquinasa1 de la glicólisis Regulación glucólisis - gluconeogénesis Glucagón hace que baje la concentración de F 2,6-diP Glucólisis, gluconeogénesis Regulación glucólisis - gluconeogénesis Ej: Fosfosfructoquinasa2 = enzima reguladora Enzima con dos actividades opuestas: -Fosfosfructoquinasa2 es activa cuando está defosforilada: -Fructosa-2,6-Difosfatasa es activa cuando está fosforilada Activador alostérico de la Fosfofructoquinasa1 de la glicólisis y también inhibidor de la fosfatasa de la gluconeogénesis defosforilada Ocurre si el glucagón está bajo!! Si está alto ocurre lo contrario. fosforilada