PRINCIPIOS DE REGULACIÓN METABÓLICA
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PRINCIPIOS DE REGULACIÓN METABÓLICA MANTENIMIENTO DE HOMEOSTASIS A NIVEL MOLECULAR FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA 2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA INSULINA, EPINEFRINA, ACETILCOLINA FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA PROTEÍNAS TIENEN UN LARGO DE VIDA FINITO QUE PUEDE VARIAR ENTRE MINUTOS Y DÍAS “TURNOVER”: ENERGÉTICAMENTE COSTOSO. PROTEÍNAS CON LARGO DE VIDA CORTO ALCANZAN SU ESTADO ESTABLE MAS RÁPIDO FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA CAMBIOS GLOBALES EN EXPRESIÓN GENÉTICA IMPACTAN NIVELES DE ENZIMAS TRANSCRIPTOMA PROTEOMA METABOLOMA FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR CAMBIOS EN CONCENTRACIÓN DE SUSTRATO RELACIÓN ENTRE [S] Y Km ES IMPORTANTE PORQUE LAS CONCENTRACIONES INTRACELULARES DE SUSTRATOS POR LO GENERAL ESTÁN DEBAJO DEL Km FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR EFECTORES ALOSTÉRICOS CAMBIOS PEQUEÑOS EN CONCENTRACIÓN DE UN FACTOR ALOSTÉRCO = GRAN IMPACTO EN TASA DE REACCIÓN FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR MODIFICACIONES COVALENTES BALANCE FOSFORILACIÓN/DEFOSFORILACIÓN ES CLAVE EN LA REGULACIÓN DE UNA MULTIPLICIDAD DE PROCESOS FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS 1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA 2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA INSULINA, EPINEFRINA, ACETILCOLINA REACCIONES LEJOS DE EQUILIBRIO EN LA CÉLULA SON PUNTOS COMUNES DE REGULACIÓN ESTADO ESTABLE DINÁMICO REACCIONES LEJOS DE EQUILIBRIO EN LA CÉLULA SON PUNTOS COMUNES DE REGULACIÓN ESTADO ESTABLE DINÁMICO Q = MASS-ACTION RATIO NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA EFECTO DE [ATP] EN VELOCIDAD DE REACCIÓN Km típico= 0.1–1 mM , [ATP] 5–10 mM NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA CONCENTRACIÓN DE AMP ES MAS SENSITIVA A CAMBIOS ENERGÉTICOS ADENILATO KINASA NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA AUMENTO EN [AMP] ACTIVA LA PROTEÍNA KINASA ACTIVADA POR AMP (AMPK) ACTIVAR GLICÓLISIS Y SUPRIMIR PROCESOS QUE REQUIERAN ENERGÍA ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO CONTRIBUCIONES DE CADA ENZIMA AL FLUJO A TRAVÉS DE LAS VÍAS METABÓLICAS HOMEGENIZADO DE HÍGADO DE RATAS + ENZIMAS AÑADIDAS ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO COEFICIENTE DE CONTROL DE FLUJO, C, EN UNA VÍA METABÓLICA RAMIFICADA CONTRIBUCIÓN RELATIVA DE CADA ENZIMA EN EL FLUJO DE METABOLITOS (FLUJO = J) C: VALORES ENTRE 0–1 , TOTAL DE TODAS LA ENZIMAS=1 VALORES DE C PARA ENZIMAS GLICOLÍTICAS: HEXOKINASA: 0.79 PFK-1: 0.21 ISOMERASA DE FOSFOHEXOSA : 0.0 ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO COEFICIENTE DE ELASTICIDAD, ε EXPRESIÓN CUALITATIVA DE LA RESPUESTA DE UNA ENZIMA A CAMBIOS EN CONCENTRACIÓN DE METABOLITO O UN REGULADOR ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO COEFICIENTE DE RESPUESTA, R EXPRESA CAMBIOS EN EL FLUJO CUANDO HAY CAMBIOS EN ALGÚN PARÁMETRO R= C ε ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO CONTROL DE SÍNTESIS DE GLUCÓGENO DE LA GLUCOSA EN LA SANGRE REGULACIÓN = MANTIENEN CONCENTRACIÓN DE METABOLITOS CONTROL= ALTERAN EL FLUJO CONTROL REGULACIÓN COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS ISOENZIMAS DE HEXOKINASA EN LOS MÚSCULOS Y EL HÍGADO MÚSCULOS = CONSUMEN GLUCOSA HÍGADO = CONSUME O PRODUCE GLUCOSA NO ESTA INHIBIDA POR SU PRODUCTO G6P COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS HEXOKINASA IV ES REGULADA AL SER SECUESTRADA LA NÚCLEO HÍGADO = HEXOKINASA IV (GLUCOKINASA) TAMBIÉN ES REGULADA POR TRANSCRIPCIÓN (NIVEL DE PROTEINA) COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN ALOSTÉRICA DE FOSFOFRUCTOKINASA-1 (PFK-1) CITRATO = INTERMEDIARIO DE OXIDACIONES AERÓBICAS, SEÑAL INTRACELULAR QUE LA CÉLULA ESTA CUMPLIENDO SUS NECESIDADES ENERGÉTICAS PASO DE COMPROMISO A GLICÓLISIS COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS COORDINACIÓN RECÍPROCA DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA (FBPASE-1) PASO CORRESPONDIENTE EN GLUCONEOGENESIS COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA COMO MEDIADOR EN RESPUESTA A CAMBIOS HORMONALES GLUCAGÓN =SEÑAL DE BAJO NIVEL DE AZÚCAR EN LA SANGRE (LIBERACIÓN DE GLUCOSA DEL HIGADO) INSULINA =SEÑAL DE ALTO NIVEL DE AZÚCAR EN LA SANGRE COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA ES UN POTENTE REGULADOR ALOSTÉRICO DE PFK-1 Y FBPASE-1 COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DE NIVELES DE FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA POR PFK-2 Y FBPASE2, DOS FUNCIONES ENZIMÁTICAS EN UN SOLO PÉPTIDO COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS XYLULOSA 5-FOSFATADA ES UN IMPORTANTE REGULADOR DEL METABOLISMO DE GRASAS Y CARBOHIDRATOS PRODUCTOS DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATADAS ACTIVA FOSFOPROTEÍNA FOSFATASA 2ª (PP2A) COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DEL DESTINO DE LOS PIRUVATOS POR ACETÍL-COA COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN CAMBIO EL EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA REGULACIÓN DE EXPRESIÓN GENÉTICA POR INSULINA (MAS DE 150 GENES!) COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN CHREBP (CARBOHYDRATE RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN: COORDINA LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES DE ENZIMAS NECESARIAS PARA LA SÍNTESIS DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS FOXO1 (FORKHEAD BOX OTHER): ESTIMULA TRANSCRIPCIÓN DE ENZIMAS DE GLICÓLISIS; INHIBIDO POR GLUCOSA COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN REGIÓN DEL PROMOTOR DE PEP CARBOXIKINASA INTEGRA UNA MULTIPLICIDAD DE SEÑALES
