valoracion de los inhibidores de las betalactamasas

REVISIONES
Farm Hosp 1996; 20 (4): 225-235
VALORACION DE LOS INHIBIDORES
DE LAS BETALACTAMASAS
Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica;
Canós Cabedo, M.*, Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica;
Rodilla Calvelo, F.**, Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria;
Ferrer Gómez, C.***, Licenciada en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina
Familiar y Comunitaria.
*Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. **Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario.
***Centro de Atención Primaria de Lliria. Valencia.
Palabras clave:
Antibióticos. Inhibidor de betalactamasas. Evaluación de antiinfecciosos.
Key words:
Antibiotics. β-lactamase inhibitors. Drug evaluation.
Resumen:
Los antibióticos ß-lactámicos ocupan actualmente el primer puesto en la terapéutica antibacteriana, pero con la aparición de enzimas que degradan estos fármacos (ß-lactamasas) se ha introducido un nuevo grupo de antibióticos, los
inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico,
sulbactam y tazobactam), que asociados a los
ß-lactámicos (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y
piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la
eficacia de éstos y, por otra, amplían el espectro
de acción. Constituyen un importante avance en
la terapéutica antibacteriana, particularmente
contra gérmenes que se han hecho resistentes
por medio de la producción de ß-lactamasas inducibles y plasmídicas.
Este grupo de antimicrobianos se caracteriza por
presentar una eliminación fundamentalmente renal que obliga a ajustar la dosis y por producir
escasos efectos adversos e interacciones farmacológicas.
En asociación con otros ß-lactámicos están indicados en aquellos procesos infecciosos en los
que esté aconsejada una aminopenicilina, pero
no se conozca o se sospeche la presencia de
bacterias productoras de ß-lactamasas. Las nuevas asociaciones, como piperacilina/tazobactam,
amplían el espectro de actividad a la vez que inducen una menor producción de ß-lactamasas,
difunde más a los tejidos, presenta pocos efectos adversos y una mejor relación coste-eficacia.
Summary:
-lactams are first-line antibacterial agents but
with the development of enzymes that bring
about the hydrolysis of a -lactam ( -lactamases), a new class of antibiotics ( -lactamase inhibitors) such as clavulanic acid, sulbactam, and
tazobactam, has been introduced that in combination with -lactams (ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, and piperacillin) are capable to protect
susceptible -lactams from destruction. They represent an important advance in the therapeutic
application of antimicrobial agents, particularly
against -lactamase-producing microbes.
Antibacterials included in this group are largely
eliminated by renal excretion (for this reason, doses need to be adjusted) an are characterized by
causing few side effects and pharmacological interactions.
-lactamase inhibitors in combination with other
-lactams are used for the treatment of infections
in which aminopenicillins would be indicated and
the presence of -lactamase-producing pathogens
is suscepted or unknown. The new combinations,
such as piperacillin/tazobactam, not only expand the
spectrum of activity, but also induce a lower production of -lactamases and show a more extensive tissue distribution together with fewer side effects and a better cost-effectiveness relationship.
Correspondencia: S. Giner Almaraz. Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Valencia.
Fecha de recepción: 15-1-1996.
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INTRODUCCION
En nuestros días la aparición de cepas de microorganismos resistentes a los antibióticos por medio de la
producción de ß-lactamasas es uno de los fenómenos
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más frecuentes en la clínica infecciosa humana. Las
ß-lactamasas son enzimas de naturaleza proteica, codificadas a través de la expresión de un gen de tipo cromosómico o transferidas por plásmidos o transpones
que tienen un origen bacteriano inducible o constitutivo
y que son capaces de hidrolizar el anillo ß-lactámico
dejándolo inactivo (1).
Las ß-lactamasas constituyen la estrategia de mayor
éxito en la defensa bacteriana frente a los antibióticos
ß-lactámicos. Probablemente estas enzimas se han desarrollado como variantes de las propias enzimas biosintéticas de la pared celular, las transpeptidasas, transglicosidasas y carboxipeptidasas, que conocemos como
proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), objetivos del
ataque de los ß-lactámicos. En este sentido parece evidente que las ß-lactamasas son proteínas que fijan penicilina (por extensión, ß-lactámicos). En forma de proteína excretada (no membranaria como las PBPs), las
ß-lactamasas hidrolizan el anillo ß-lactámico del antibiótico provocando su desestabilización química y su
posterior destrucción. Además, las ß-lactamasas suelen
actuar a altas concentraciones, bien por su acumulación
en el espacio periplásmico de las bacterias gramnegativas o por acumulación sobre la superficie celular de las
bacterias grampositivas (2). Existe un elevado efecto
inóculo en las bacterias productoras de ß-lactamasas, es
decir, la concentración de enzima destructora de ß-lactámicos es mayor cuando hay gran número de bacterias.
El problema terapéutico que suponen la inactivación
de los antibióticos ß-lactámicos por estas enzimas bacterianas obligó desde un principio a idear o investigar
mecanismos para anular su acción. Uno de estos mecanismos consiste en alterar la molécula del antibiótico
para hacerla insensible a la acción de las ß-lactamasas.
Otros mecanismos son la utilización de sustancias que
bloqueen las ß-lactamasas o el empleo de inhibidores
de su acción enzimática.
Los mejores resultados se obtuvieron mediante el
uso de sustancias que tiene una ligera acción antibiótica
y estructura betalactámica, como son el ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam... Estas sustancias tienen
una gran afinidad por las ß-lactamasas, se unen de forma irreversible y se metabolizan con ellas. Por este motivo se las denominó antibióticos suicidas (3, 4).
Un progreso importante en este campo lo constituyó
el hallazgo por investigadores japoneses de sustancias
producidas por especies de Streptomyces que eran capaces de inhibir ß-lactamasas y actuar sinérgicamente con
la penicilina frente a bacterias resistentes (5-7). Tras estos hallazgos se iba a producir el avance más importante con el descubrimiento en 1976 del ácido clavulánico (8). Esta sustancia está producida por Streptomyces
clavuligerus. Su estructura es una penama oxazolidínica en la que destaca la sustitución del azufre en posición 1 por un oxígeno, lo que incrementa la reactividad
de la molécula.
De lo anteriormente expuesto se deduce que el término inhibidores de ß-lactamasas es muy amplio, ya que
incluye compuestos con diferencias en su origen y estructura química, a lo que hay que añadir distintos modos
de acción. Ahora bien, los inhibidores más importantes
son de naturaleza ß-lactámica, destacando además del
Tabla 1. Clasificación estructural de los inhibidores
de ß-lactamasas
Clavamas
— Acido clavulánico y derivados.
Derivados del ácido penicilánico
— Sulfonas del ácido penicilánico:
• Sulbactam.
• Tazobactam.
—
—
—
—
—
Sulfona del ácido 6-alfa-cloro-penicilánico.
Sulfona del ácido 6-ß-bromo-penicilánico.
Sulfona de la meticilina.
Sulfona de la quinacilina.
Acido 6-acetilmetilen-penicilánico.
Penemas
— Carbapenemas:
•
•
•
•
•
•
Acidos olivánicos.
Compuestos PS.
Carpetimicinas.
Asparenomicinas.
Epitienamicinas.
Tienamicinas.
— Triazolmetilen-penemas:
• BRL 42715.
Derivados del ácido heptenoico
— Cilastatina.
ácido clavulánico, el ácido olivánico, las sulfonas del
ácido penicilánico, la tienamicina... (Tabla 1) (figura 1).
Estos inactivadores tienen las siguientes características (9-11):
1. Poseen un protón en la posición 6-α.
2. La acidez en 6-α y la estructura ß-lactámica favorecen la formación de un doble enlace, habitualmente en posición C6-C5, que da lugar a una enzima acilada muy estable que no se hidroliza.
Con excepción de la cilastatina, que está desprovista
de actividad antibacteriana y de efecto inhibidor de las
ß-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de
Figura 1.
000
Farm Hosp 1996; 20 (4)
227
Tabla 2. Clasificación de Richmond y Sykes
Perfil de inhibición
Clase
I ...................
II ..................
III ................
.....................
IV ................
.....................
V ..................
Naturaleza
Cromosómica
Cromosómica
Plasmídica
Cromosómica
Plasmídica
Perfil de actividad
Cefalosporinasa
Penicilinasa
Cefalosporinasa
Penicilinasa
Cefalosporinasa
Penicilinasa
Isoxazolinpenicilinasa
CLX
CAB
CLA
SUL
PCHB
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
Sí
Sí
No
Sí
Sí
—
—
No
No
No
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
CLX: Cloxacilina. CAB: Carbenicilina. CLA: Clavulánico. SUL:Sulbactam. PCHB: Paracloromercuribenzoato.
estas enzimas poseen un cierto grado de actividad frente a algunos microorganismos. Sin embargo, estas sustancias suelen emplearse asociadas a diversas penicilinas, ejerciendo sobre éstas una auténtica función protectora (12).
CLASIFICACION DE LAS ß-LACTAMASAS
La gran variedad de ß-lactamasas ha hecho necesario
la formulación de diferentes esquemas de clasificación
que permiten comparar y estudiar estas enzimas. La
mayoría de estos esquemas se basa en la actividad hidrolítica (perfil de sustrato), en la inhibición o en los
caracteres fisicoquímicos e inmunológicos de estas enzimas. Las enzimas que hidrolizan las penicilinas se denominan penicilinasas, así como las que hidrolizan las
cefalosporinas se llaman celafosporinasas, y las enzimas que tienen la capacidad de hidrolizar ambos tipos
de ß-lactámicos se clasifican en ß-lactamasas de amplio
espectro o de espectro ampliado en relación al tipo de
sustrato sobre el que actúan. La clasificación más usada
para ß-lactamasas producidas por bacilos gramnegativos fue propuesta por Richmond y Sykes (13) en 1973
(Tabla 2) y ha sido posteriormente revisada en los años
1976, 1980 y 1989 (14-17) hasta la clasificación actual
de Karen Bush (18), que se basa en la especificidad de
sustrato y en la susceptibilidad a la inhibición por el
ácido clavulánico.
MECANISMO DE INHIBICION
Los inhibidores de las ß-lactamasas para ser eficaces
deben atravesar los canales porínicos y alcanzar el espacio periplásmico en los bacilos gramnegativos a con-
Figura 2.
centraciones adecuadas lográndose la inactivación de
las ß-lactamasas, hecho imprescindible para que el
ß-lactámico así protegido llegue a la PBP diana.
Inicialmente los inhibidores de las ß-lactamasas actúan por inhibición competitiva por analogía al sustrato
de la enzima, que es seguida de una reacción química
más lenta tras la unión al centro catalítico, que da lugar
a una inactivación transitoria o permanente de la enzima
(inhibición no competitiva) (19). En la figura 2 se
muestra la interacción del ácido clavulánico con las
ß-lactamasas, en la que tras la formación de un acil-enzima ambos productos se inactivan (inhibición suicida).
Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado
la velocidad de inactivación de la enzima, el número de
moléculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inactivarse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evidente que la inactivación depende del tipo de enzima y
del inhibidor.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Acido clavulánico
El ácido clavulánico es el inhibidor de ß-lactamasas
más estudiado y caracterizado y tiene escasa actividad
antibacteriana. Aunque tiene buena actividad frente a
Neisseria gonorrhoeae y Legionella pneumophila, productores de penicilinasa por afinidad a las PBP2, tiene
una pobre actividad frente a miembros de la familia En terobactiaceae, así como frente a anaerobios y grampositivos. Es un buen inhibidor de las penicilinasas plasmídicas y cromosómicas de las clases II a la V de la
clasificación de Richmond (Tabla 2); también es activo
frente a unas pocas cefalosporinasas producidas por
Bacteroides spp., Proteus vulgaris y Pseudomona cepa cea. Tiene baja afinidad por las enzimas de la clase I.
Se han descrito fallos en el tratamiento clínico debidos a la inducción de la actividad ß-lactamasa en organismos previamente sensibles al ácido clavulánico (20)
(Tabla 3).
El ácido clavulánico, en combinación con la ampicilina, reduce la concentración mínima inhibitoria (CMI)
de la ampicilina para Staphylococcus aureus meticilin
resistente y Staphylococcus epidermidis (21). Bacteroi des fragilis, Mycobacterium tuberulosis y N o c a r-
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Tabla 3. Capacidad de inducción de ß-lactamasas
cromosómicas clase I
Alto
Medio
Imipenem.
Cefoxitina.
Acido clavulánico.
Ampicilina.
Tabla 4. Efecto de los inhibidores sobre los diferentes
tipos de ß-lactamasas
Bajo
Cefotaxima.
Cefuroxima.
Piperacilina.
Tazobactam.
Sulbactam.
Cefoperazona.
Meticilina.
Clavulánico
ßL plasmídicas:
— Clase III .............
— Clase V ...............
+++
++
+++
+++
++
+++
–
+
+
ßL amplio espectro:
— Clase III .............
dia spp. son sensibles a la combinación del ácido clavulánico con amoxicilina (Tabla 5).
Sulbactam Tazobactam
ßL cromosómicas inducibles:
— Clase I ................
Sulbactam
La actividad antimicrobiana del sulbactam es similar
a la del ácido clavulánico; su actividad es débil, excepto frente a Neisseria gonorrhoeae. Sulbactam es efectivo frente a algunos grupos de ß-lactamasas, como el
ácido clavulánico, pero es de dos a cinco veces menos
potente que éste (Tabla 4), aunque esta actividad «in vitro» se compensa «in vivo» con una concentración sérica de sulbactam mayor que la de ácido clavulánico
(22). No es un fuerte inductor de las ß-lactamasas tipo I
(Tabla 3).
Sulbactam es similar al ácido clavulánico en que no
es efectivo frente a las cefalosporinasas producidas por
cepas de Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloa cae, Serratia marcenscens, Providenza stuartii y Pro teus mirabilis. La actividad de las sulfonas del ácido
penicilánico frente a bacterias gramnegativas se reduce
cuando disminuye la concentración en el espacio periplásmico (2). Es activo frente a Acinetobacter spp. con
CMI90 de 3 µg/ml (22). Sulbactam no potencia sólo a
las aminopenicilinas, sino también a cefoperazona, carbenicilina, cefazolina, cefamandol, cefaloridina y furbenicilina (23, 24).
Tazobactam
Es un nuevo derivado de la sulfona del ácido penicilánico que tiene una actividad inhibitoria de ß-lactamasas similar a la observada con el ácido clavulánico y
mayor actividad que el sulbactam frente a bacterias que
producen cefalosporinasas de origen cromosómico,
ß-lactamasas de amplio espectro o ß-lactamasas mediadas por plásmidos (Tabla 4) (25). Jacobs et al. (26) encontraron que comparado con otros inhibidores de
ß-lactamasas el tazobactam en combinación con la piperacilina o la apalcilina fue más activa. El tazobactam
tiene una pequeña actividad antibacteriana, pero tiene
afinidad por las PBPs tipo II de bacterias gramnegati-
Tabla 5. Actividad «in vitro» de los inhibidores de ß-lactamasas y sus asociaciones (29-34)
S. aureus .................................
S. epidermidis .........................
E. faecalis ...............................
S. pyogenes .............................
N. gonorrhoeae .......................
N. meningitidis ........................
B. catarrhalis ..........................
H. influenzae ...........................
E. coli ......................................
K. pneumoniae ........................
P. mirabilis .............................
P. rettgerii ...............................
Enterobacter spp. ....................
E. cloacae ...............................
M. morganii ............................
S. marcescens ..........................
P. aeruginosa ..........................
B. fragilis ................................
CLA
A/C
T/C
SUL
A/S
TAZ
P/T
16
8-64
128
8
4
1
4
32
16
32
32
32
32
128
32
32
128
32
1
4
8
0,01
1
0,1
0,5
0,5
8
2
4
32
64
64
64
64
> 512
0,5
2
16
64
0,1
—
< 0,5
< 0,5
0,12
16
4
0,25-1
1-64
2-128
> 128
0,5-8
> 128
8-64
8
> 200
> 256
—
50
1,2
—
—
100
50
50
4
—
100
64
200
100
> 400
32
8
4
—
0,03
0,31
< 0,5
0,25
2
16-32
8
32
64
128
> 128
3,12
32
125
8
2
—
> 128
—
4
—
16
128
64
32
32
—
128
> 128
—
—
—
16
64
16
8
< 0,5
1
< 0,5
< 0,5
< 0,05
8
16
1
256
16
32
16
32
64
16
CLA: Acido clavulánico. A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. TC:Ticarcilina más clavulánico. SUL: Sulbactam. A/S: Ampicilina más sulbactam. TAZ: Tazobactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.
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Tabla 6. Farmacocinética de los inhibidores de ß-lactamasas (12, 36-38)
Absorción oral .............................
......................................................
Pico sérico (µg/ml) ......................
......................................................
Eliminación (%) ..........................
Unión a proteínas (%) .................
T1/2 (horas)....................................
......................................................
T1/2 con diálisis (h) ......................
Vd (l/kg) ......................................
......................................................
AUC (µg/h/ml) ............................
Difusión tisular y humoral ..........
Efectos del probenecid ................
Clavulánico
Sulbactam
Tazobactam
Buena (75%)
Mala (buena en forma
de sultamicina)
1,4 (tras 500 mg v.o.)
20 (tras 500 mg i.v.)
Renal (75%)
30
0,86 (tras 500 mg v.o.)
1,08 (tras 500 mg i.v.)
—
12,9 (tras 500 mg v.o.)
17,2 (tras 500 mg i.v.)
28,9 (tras 500 mg i.v.)
Buena
Aumento vida media
Mala
4 (tras 125 mg v.o.)
Renal (40%)
22
0,9-1,08 (tras 125 mg v.o.)
4,8
9,1 (tras 125 mg v.o.)
7,13
Buena
Ninguno
vas (27). El tazobactam tiene una actividad similar al
ácido clavulánico y ligeramente inferior al sulbactam
frente a especies de Acinetobacter (22, 28).
Tazobactam recupera la actividad de piperacilina
frente a cepas productoras de ß-lactamasas, como
Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Acineto bacter spp., Bacteroides spp. y la mayoría de enterobacterias. Las cepas de Pseudomona aeruginosa resistentes a piperacilina suelen serlo también a la asociación. El tazobactam no induce la producción de
ß-lactamasas tipo I (Tabla 3).
FARMACOCINETICA
Los parámetros farmacocinéticos de mayor importancia farmacológica se detallan en la Tabla 6. Los inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y
tazobactam) son eliminados por el riñón, principalmente
por filtración glomerular y secreción tubular activa, excepto el ácido clavulánico, en el que este segundo mecanismo juega un papel menor (35). Es necesario ajustar
las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave, generalmente alargando el período
de dosificación hasta un máximo de veinticuatro horas,
en función de la asociación betalactámico/inhibidor usada y del grado de insuficiencia renal.
La penetración de A/C administrada oralmente en el
LCR de enfermos sin meningitis es muy baja (0,160,19 µg/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor,
y en niños con meningitis alcanza los mayores niveles.
La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y
P/T son combinaciones probablemente seguras en el
embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22).
EFECTOS ADVERSOS,
CONTRAINDICACIONES
E INTERACCIONES
Los principales efectos adversos son comunes a otros
antibióticos ß-lactámicos y consisten fundamentalmente en fenómenos de intolerancia (trastornos digestivos,
27,1 (tras 500 mg i.v.)
Renal (60%)
23
1,06 (tras 500 mg i.v.)
7,4
15,1 (tras 500 mg i.v.)
23,5
Buena
Aumento vida media
alteraciones hematológicas, de la función hepática o renal, dermatológicas y neurológicas) y reacciones alérgicas (Tabla 7).
Existen otra serie de efectos secundarios asociados al
uso de ß-lactámicos, como son la tromboflebitis, dolor
en el lugar de la inyección intramuscular, exantema
morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema
pigmentario, sobreinfección por Candida spp...
La asociación A/C y T/C deben manejarse con cuidado en enfermos con hipersensibilidad a ß-lactámicos
y en alteraciones graves de la función hepática. Además, A/C no debe administrarse en enfermos con leucemia linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones
por citomegalovirus ni en combinación con el alopurinol porque aumenta el riesgo de aparición de reacciones cutáneas a la amoxicilina (12).
El fenómeno de la inducción de ß-lactamasas en
miembros de la familia Enterobacteriaceae puede adquirir gran relevancia clínica en el uso combinado de
agentes inductores fuertes con débiles, habiéndose demostrado antagonismo «in vitro» para ticarcilina con
ácido clavulánico. También con la asociación de amoxicilina/clavulánico, pero esta interacción no tiene ninTabla 7. Efectos adversos de los inhibidores
de las ß-lactamasas
Náuseas ................................
Vómitos ................................
Diarrea ..................................
Exantema morbiliforme .......
Urticaria ...............................
Flebitis ..................................
Tromboflebitis ......................
Sobreinfección por Candida .
Alteración transitoria de enzimas hepáticas ...................
A/C
(%)
A/S
(%)
P/T
(%)
3
1,8
4,1
1,1
0,08
—
—
1
1,1
0,9
10,4
1,1
0,08
1,2
—
1
0,3
0,4
3,8
—
0,6
0,2
0,32
—
1-2
1-2
—
A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. A/S: Ampicilina más sulbactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.
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guna trascendencia porque la amoxicilina es, ella misma, un potente inductor, y por tanto no tiene actividad
alguna contra la especie inducible, excepto si ésta es
Proteus vulgaris, cuya ß-lactamasa es inhibida por el
ácido clavulánico (39, 40). Las asociaciones A/C, T/C y
P/T no deben administrarse simultáneamente con antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, cloranfenicol, etc.)
por la posibilidad de que se produzca antagonismo. Las
asociaciones T/C y P/T pueden mostrar sinergia «in vitro» frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa cuando
se combina con aminoglucósidos como gentamicina,
tobramicina y amikacina.
El probenecid prolonga la semivida, retarda la aparición de picos plasmáticos y reduce el aclaramiento renal de amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina,
sulbactam y tazobactam, pero carece de efectos sobre el
ácido clavulánico (35, 41).
En las asociaciones ß-lactámico/inhibidor de ß-lactamasas debe tenerse en cuenta las incompatibilidades
farmacéuticas con otros preparados como los aminoglucósidos, cuya mezcla en un mismo frasco puede
causar la inactivación mutua de ambos principios activos (22).
APLICACIONES CLINICAS
La asociación de un ß-lactámico con un inhibidor de
las ß-lactamasas supone la puesta en práctica de un
concepto revolucionario desde el punto de vista del mecanismo de acción que ha supuesto una ampliación de
las posibilidades terapéuticas de muchos ß-lactámicos
(Tabla 8).
Amoxicilina-clavulánico (A/C)
Las infecciones de las vías respiratorias bajas y las
de la esfera otorrinolaringológica constituyen las indicaciones más características. En general los microorganismos que causan estas infecciones son el Streptococ cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, estreptococos y estafilococos. Clínicamente se presentan como otitis medias agudas o crónicas,
Tabla 8. Posibles indicaciones de la asociación
aminopenicilinas/inhibidor
Infecciones cutáneas y de tejidos blandos.
Infecciones respiratorias.
Infecciones otorrinolaringológicas.
Infecciones urinarias.
Infecciones biliares.
Infecciones osteoarticulares.
Infecciones abdominales.
Infecciones ginecológicas.
Infecciones de transmisión sexual.
Chancro blando.
Gastroenteritis por salmonella y shigella.
En general en aquellos procesos infecciosos en los que esté
indicada una aminopenicilina pero se conozca o sospeche la
presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas.
sinusitis, faringoamigdalitis, absceso periamigdalino,
adenoiditis, laringitis aguda... (42-45). La misma etiología se debe tener en cuenta en las agudizaciones de
las bronquitis crónicas, las traqueobronquitis agudas
bacterianas e incluso de los focos neumónicos que aparecen en los bronquíticos crónicos. La asociación A/C
se ha mostrado útil para el tratamiento en forma monoterápica de los abscesos pulmonares a dosis de 4 g/siete
días por vía parenteral para posteriormente seguir con
régimen oral (2 g/día/catorce días) (46).
También puede ser una indicación la infección bucofaríngea, ya que en las infecciones dentarias, además
de los gérmenes aerobios hay siempre anaerobios, algunos de los cuales son capaces de producir ß-lactamasas.
La asociación A/C se ha convertido también en una alternativa razonable para el tratamiento de las heridas
por mordedura (47); la dosis recomendada en estos casos es de 500 mg por vía oral tres veces al día con índices de curación clínica del 90%.
Las neumonías por aspiración suelen estar causadas por la flora bucofaríngea. Por ello el tratamiento
debe ser similar al de las infecciones mencionadas anteriormente. Pueden asociarse también bacilos gramnegativos que con frecuencia colonizan la boca en los ancianos y etílicos crónicos.
Las infecciones urinarias (48) son otras de las indicaciones, ya que las aminopenicilinas protegidas con
inhibidores de las ß-lactamasas son activas contra el
enterococo y la mayoría de los bacilos gramnegativos
causantes de estas infecciones. Como el antibiótico se
elimina por vía renal, las grandes concentraciones alcanzadas en el parénquima y vías urinarias suelen ser
activas, incluso contra los microorganismos moderadamente sensibles.
En las infecciones cutáneas, cuando sospechemos
una etiología mixta, como ocurre en el pie diabético,
úlceras isquémicas de la pierna y en las infecciones
anoperineales, están indicadas las combinaciones de la
amoxicilina con el ácido clavulánico (49).
Las infecciones de origen entérico o ginecológico
suelen ser mixtas y, por tanto, producidas por gérmenes
aerobios y anaerobios. Su tratamiento en las formas
graves, y cuando no se puede utilizar la vía oral, debe
ser parenteral. La amoxicilina con clavulánico deben
administrarse por vía parenteral. La asociación A/C ha
demostrado ser útil como agente de primera línea para
el tratamiento de la peritonitis postapendicitis en niños
a dosis de 100 mg/kg/día por vía intravenosa, pasando
a régimen oral cuando el paciente se encuentre afebril
durante cuarenta y ocho horas (50). Su actividad contra
los bacteroides del grupo fragilis es superior a cefoxitina, frente a la cual existen más cepas resistentes, por lo
menos en nuestro medio. La asociación de A/C con
ofloxacino es una estrategia muy eficaz para el tratamiento de las salpingitis, con porcentajes de curación
del 97%, como lo demuestra un reciente estudio no
comparativo (51).
Los agentes causantes de las enfermedades de
transmisión sexual, como la Neisseria gonorrhoeae y
Haemophilus ducreyi, se vuelven sensibles a las aminopenicilinas si se administran los inhibidores de las
ß-lactamasas. La eficacia clínica de esta asociación es
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del 92%, con una única administración, para la infección gonocócica y del 96% para el chancroide.
Ampicilina-sulbactam y sultamicina
Ampicilina más sulbactam presenta una seguridad similar a las penicilinas y en los estudios clínicos realizados hasta la fecha su eficacia es superponible a la combinación A/C. En el aspecto clínico A/S amplía la oferta
de inhibidores de ß-lactamasas y ofrece una alternativa
en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias altas y bajas, de la piel, tejidos blandos, urinarias, ginecológicas, infecciones intraabdominales, septicemia, infecciones óseas y articulares, gonocócicas y en la profilaxis quirúrgica (52).
El tratamiento parenteral con la asociación (A/S) ha
demostrado su eficacia en muy diversos tipos de infecciones. Para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo bronquiectasias,
neumonías y traqueobronquitis purulentas ocasionadas
por los gérmenes habitualmente implicados en estas infecciones) los ensayos clínicos con A/S fueron favorables en más del 95% de los casos, con excelente tolerancia clínica (53).
Las infecciones del tracto urinario también son
susceptibles del tratamiento con A/S. En un estudio
multicéntrico abierto se administró A/S durante tres
días a 196 pacientes con cistitis aguda no complicada,
con buena respuesta clínica, erradicando el 91% de las
cepas aisladas. En 368 pacientes con infecciones urinarias complicadas la erradicación tras tratamiento durante
cinco días se logró en el 75% de los casos. En 368 varones con uretritis gonocócica tratada durante tres a siete
días la tasa de erradicación osciló entre el 92 y el 100%,
según la dosis administrada (750 versus 1.500 mg/día) (54).
Las infecciones otorrinolaringológicas (otitis media
aguda, tonsilitis, sinusitis crónica...) pueden tratarse
con A/S. En un estudio multicéntrico abierto un total de
135 pacientes con infecciones generalmente faringoamigdalares fueron tratados con A/S o amoxicilina durante diez días, con respuesta clínica favorable al finali zar el tratamiento en todos los pacientes que recibieron
A/S y en el 93% de los que recibieron amoxicilina. La
erradicación del germen se logró en el 83 y 77% de casos, respectivamente (55). La eficacia de sultamicina
para el tratamiento de sinusitis aguda es excelente, alcanzando una eficacia del 91,7%, según Jones et al.,
con sólo dos fallos terapéuticos, que requirieron cirugía
posterior (56).
En dos estudios que incluyen más de 150 pacientes
con infecciones intraabdominales se compara la eficacia de A/S fente a clindamicina y gentamicina, con
una eficacia ligeramente superior de esta asociación.
Los fracasos de A/S se debieron principalmente a infecciones por Pseudomonas spp., habitualmente resistentes a esta asociación. En otro estudio A/S fue ligeramente más eficaz que gentamicina y metronidazol (19
versus 31% de fracasos).
El resultado de sultamicina en el tratamiento de las
infecciones obstétricas y ginecológicas ha resultado
como mínimo igual a la de los antibióticos convencionales. Se han realizado múltiples estudios comparativos
231
en la enfermedad pélvica inflamatoria (salpingitis aguda, endometritis, abscesos tuboováricos, peritonitis pélvica y otras) (57). En un número de casos significativo
en que fracasó el tratamiento con A/S se aisló Myco plasma spp. La eficacia de A/S fue muy elevada, previniendo asimismo la aparición de un buen número de las
complicaciones habituales de la enfermedad pélvica inflamatoria. Sulbactam fue particularmente útil para eliminar la resistencia de la mayoría de anaerobios a la ampicilina. La frecuencia de erradicación bacteriológica en
este tipo de infecciones oscila alrededor del 82% (58).
Una dosis única de A/S (0,5/1 g) asociada a probenecid
(1 g) cura del 95 al 100% de infecciones del tracto genital por Neisseria gonorrhoeae.
Las infecciones de piel y partes blandas son susceptibles del tratamiento con A/S. También se ha mostrado útil en infecciones de piel y partes blandas en diabéticos (59, 60).
Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento
de osteomielitis en humanos. El empleo de A/S parenteral seguido de sultamicilina oral ha resultado útil en
el tratamiento de osteomielitis infantiles producidas por
Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, con
resolución clínica en todos los pacientes y una menor
estancia hospitalaria (61).
En un estudio comparativo en 81 niños con meningitis bacterianas A/S resultó ligeramente superior a ampicilina más cloramfenicol (exitus 1/39 frente a 6/34),
aunque la diferencia no llega a ser significativa. Treinta
niños con epiglotitis aguda, generalmente por Haemophilus influenzae, respondieron rápidamente a A/S. En
otros estudios más del 90% de niños con diversas infecciones respondieron al tratamiento con A/S (62).
En el campo de la profilaxis quirúrgica A/S parece
tener una eficacia similar a algunos antibióticos (como
cefoxitina) o combinaciones antibióticas convencionalmente utilizadas y superior al placebo en cirugía intestinal, obstétrica y ginecológica (63).
Piperacilina-tazobactam
En las infecciones del aparato respiratorio están implicados con frecuencia microorganismos productores
de ß-lactamasas. La aparición de estas cepas productoras de ß-lactamasas supuso un freno a la utilización de
la piperazilina sódica, una penicilina semisintética que
se administra por vía parenteral y tiene amplio espectro
antibacteriano.
Tazobactam es un inhibidor de ß-lactamasas de reciente desarrollo de la clase sulfona del ácido penicilánico. Diversos estudios han mostrado que la asociación
P/T es activa frente a la mayoría de bacterias productoras
de ß-lactamasas causantes de infecciones del aparato
respiratorio inferior (64). La dosis que se usa para tratar este tipo de infecciones oscila entre 4 g de piperacilina y 500 mg de tazobactam cada ocho horas mediante
infusión i.v. durante treinta minutos, al menos durante
cinco días.
En la mayoría de los estudios multicéntricos la respuesta clínica fue sorprendente, ya que al final del tratamiento porcentajes muy altos de pacientes tuvieron
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resultados favorables (mejoraron o se curaron). La incidencia global de reacciones adversas fue similar a la
observada con piperacilina sola y otros ß-lactámicos en
general.
También puede usarse P/T para el tratamiento de infecciones abdominales. La piperacilina es eficaz frente
a la mayoría de las enterobacterias y también tiene actividad frente a enterococos y a la mayoría de bacterias
anaerobias. Esta asociación de medicamentos parece
muy adecuada para el tratamiento monoterápico de las
infecciones intraabdominales (65). Esta combinación es
al menos tan eficaz como la de imipenem-cilastatina o
clindamicina-gentamicina. También se demostró en estos trabajos que su espectro abarca microorganismos
grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Por último, desde el punto de vista de los efectos adversos,
produce baja toxicidad, da un amplio margen de seguridad en la dosis utilizada y no necesita un seguimiento
sistemático (66).
Para las infecciones de tejidos blandos como celulitis, infecciones de heridas, abscesos cutáneos y perirrectales e infecciones de úlceras de decúbito, P/T también
es eficaz. En el estudio multicéntrico europeo de Tassler
et al. se demostró que tras la primera evaluación, entre
uno y tres días, el 72,5% de los pacientes curaron y el
20,8% mejoraron. La dosis administrada fue de 4 g de
piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada ocho horas durante ocho días de tratamiento de media (67).
La asociación piperacilina más tazobactam se puede
utilizar para el tratamiento de las infecciones ginecológicas, que frecuentemente son polimicrobianas con una flora en la que habitualmente se incluyen anaerobios (68).
La eficacia de P/T en la neumonía nosocomial no está completamente establecida, especialmente cuando el
microorganismo implicado es Pseudomona aeruginosa.
Pero la asociación con amikacina mejora los resultados.
La asociación P/T también puede usarse para el tratamiento de infecciones del tracto urinario (complicadas
y no complicadas), septicemias bacterianas e infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos (69, 70). La
administración conjunta de P/T más un aminoglucósido
es efectiva en el tratamiento empírico de los pacientes
neutropénicos y puede ser una alternativa a la clásica
pauta de ceftazidima más amikacina (69).
MODO DE ADMINISTRACION
Los inhibidores de las ß-lactamasas se presentan como mezclas en el caso del ácido clavulánico con la
amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y
tazobactam con piperacilina o como ésteres denominado sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampicilina). En la Tabla 9 se muestran las diferentes presentaciones clínicas de las combinaciones más utilizadas
de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas.
Los análisis comparativos de costes no son fáciles de
establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones
especiales que pueden reducirlos considerablemente.
Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las
dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar
entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el con-
Tabla 9. Presentaciones clínicas más usuales
de los inhibidores
ß-lactámico
(ßL)
Inhibidor
ß-lasas
(I ßLS)
Vía
administración
Amoxicilina ........ Acido clavulánico Oral (sobres, cápsulas, jarabes)
Intravenosa
Ticarcilina .......... Acido clavulánico Intravenosa
Ampicilina .......... Sulbactam
Intravenosa
Intramuscular
Oral
Piperacilina ........ Tazobactam
Intravenosa
Proporciones
ßL/I ßLS
4/1
5/1, 10/1
15/1, 25/1
2/1
2/1
1/1 (profármaco)
8/1
trario, cefoxitina, A/C, metronidazol más gentamicina y
clindamicina más gentamicina pueden ser indicaciones
alternativas igualmente válidas y más económicas en
algunos casos.
CONCLUSIONES
Los inhibidores de ß-lactamasas son sustancias de estructura ß-lactámica, de origen natural o semisintético,
con escasa actividad antibacteriana y con un amplio y
potente espectro antienzimático, lo que confiere un alto
grado de protección contra las enzimas hidrolíticas a las
penicilinas lábiles con las que se asocian (amoxicilina,
ticarcilina, ampicilina, piperacilina), haciendo en muchas ocasiones que éstas recuperen su eficacia frente a
bacterias que se habían vuelto resistentes a ellas por un
mecanismo de producción de dichas enzimas.
De todos ellos el primero que se ha utilizado en clínica es el ácido clavulánico, el cual combinado con la
amoxicilina o la ticarcilina ha mostrado ser farmacocinéticamente compatible con ambas penicilinas, tanto
por vía oral como intravenosa, y está indicado su empleo en cuadros ocasionados por microorganismos sensibles, en casos de infecciones cutáneas, de tejidos
blandos, respiratorias, ORL, urinarias, biliares, osteoarticulares, abdominales, ginecológicas, gonococia, chancroide, septicemias, endocarditis, peritonitis, gastroenteritis y en general en los procesos infecciosos en los
que esté indicado el uso de penicilinas pero se conozca
o sospeche la presencia de bacterias productoras de las
ß-lactamasas.
El uso de la sultamicilina amplía la eficacia antibacteriana de ampicilina, un fármaco de probada eficacia y
seguridad. Además ofrece la ventaja de que el tratamiento del enfermo grave comience con S/A parenteral
y que continúe con sultamicilina oral cuando las condiciones mejoran, evitando así los efectos adversos potenciales de la terapéutica parenteral prolongada.
La asociación P/T ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de infecciones intraabdominales, pélvicas,
de piel y anejos, así como en la neumonía comunitaria
de moderada gravedad. No es tratamiento de elección
para la neumonía nosocomial a menos que se disponga
de diagnóstico bacteriológico. La P/T frente a otras
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asociaciones de ß-lactámicos presenta como principal
ventaja el poseer un mayor espectro frente a bacilos
gramnegativos aerobios (enterobacterias, Pseudomona
spp., Acinetobacter spp...), una mejor cobertura antienzimática (incluyendo ß-lactamasas cromosómicas), una
mayor eficacia en monoterapia y una mejor relación
coste/eficacia (menor índice de recaídas y menor estancia hospitalaria). Sus principales desventajas radican en
el mayor coste en pautas de monoterapia y la falta de
presentación oral.
El progreso en la investigación y desarrollo de inhibidores de ß-lactamasas puede contribuir no sólo al reaprovechamiento de ß-lactámicos en el tratamiento de
infecciones producidas por bacterias productoras de
ß-lactamasas, sino también a la limitación del fenómeno de la resistencia mediada por estas enzimas.
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