e568-2 & Parte XXVI Sistema endocrino El paso limitante de la velocidad de la esteroidogénesis suprarrenal es la entrada de colesterol a través de las membranas mitocondriales externa e interna. Esto requiere la participación de varias proteínas, particularmente la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR). La proteína StAR tiene una vida media muy corta y su síntesis es inducida rápidamente por factores tróficos (corticotropina); por ello, es el principal regulador de la biosíntesis de hormonas esteroideas a corto plazo (de minutos a horas). La cadena lateral de colesterol se escinde en la membrana mitocondrial interna para producir pregnenolona. Esta reacción es catalizada por la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol (colesterol desmolasa, P450scc, CYP11A1), una enzima del citocromo P450 (CYP). Como otras P450, es una hemoproteína unida a membrana con una masa molecular de unos 50 kD. Acepta electrones de un sistema transportador de electrones mitocondrial dependiente de NADPH que consta de dos proteínas complementarias, la adrenodoxina reductasa (una flavoproteína) y la adrenodoxina (una proteína pequeña que contiene hierro no hemo). Las enzimas P450 utilizan electrones y O2 para hidroxilar el sustrato y formar H2O. En el caso de la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol, se producen tres reacciones oxidativas sucesivas para escindir el enlace de los carbonos C20,22. La pregnenolona difunde después al exterior de la mitocondria y entra en el retículo endoplasmático. Las reacciones siguientes que se producen dependen de la zona de la corteza suprarrenal. ZONA GLOMERULOSA En la zona glomerulosa, la pregnenolona se convierte en progesterona mediante la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD3B2), una enzima dependiente de NAD+ del tipo deshidrogenasa de cadena corta. La progesterona se convierte en 11-desoxicorticosterona mediante la 21-hidroxilasa esteroidea (P450c21, CYP21), que es otro P450. Como otros P450 del retículo endoplasmático, utiliza un sistema transportador de electrones con sólo una proteína accesoria, la oxidorreductasa del P450. Posteriormente la desoxicorticosterona entra de nuevo en la mitocondria y se convierte en aldosterona mediante la aldosterona sintasa (P450aldo, CYP11B2), otra enzima P450 relacionada estructuralmente con la colesterol desmolasa. La aldosterona sintasa también realiza tres oxidaciones sucesivas: 11b-hidroxilación, 18hidroxilación y otra nueva oxidación del carbono 18-metilo para formar un aldehído. ZONA FASCICULAR En el retículo endoplasmático de la zona fascicular, la pregnenolona y la progesterona son convertidas por la 17a-hidroxilasa (P450c17, CYP17) en 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona, respectivamente. Esta enzima no se expresa en la zona glomerulosa, en donde no se pueden sintetizar esteroides 17-hidroxilados. La 17hidroxipregnenolona es convertida en 17-hidroxiprogesterona y en 11-desoxicortisol por las mismas enzimas 3b-hidroxiesteroide y 21hidroxilasa, respectivamente, que actúan en la zona glomerulosa. Por ello, los trastornos heredados en estas enzimas afectan a la síntesis de aldosterona y a la de cortisol (cap. 570). Por último, el 11-desoxicortisol vuelve a entrar en la mitocondria y es convertido en cortisol por la 11b-hidroxilasa esteroidea (P450c11, CYP11B1). Esta enzima está muy relacionada con la aldosterona sintasa, pero tiene una baja actividad 18-hidroxilasa y una nula actividad 18oxidasa. Por ello, en circunstancias normales la zona fascicular no puede sintetizar aldosterona. ZONA RETICULAR En la zona reticular y hasta cierto punto en la zona fascicular, la enzima 17-hidroxilasa (CYP17) tiene una actividad adicional, la escisión del enlace carbono-carbono 17,20. Esto convierte la 17hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona (DHEA). La deshidroepiandrosterona se convierte en androstendiona mediante la HSD3B2. La androstendiona puede convertirse en testosterona y estrógenos en otros tejidos. [(Figura_1)TD$IG] Figura 568-1 Biosíntesis y metabolismo de esteroides durante el embarazo. Las conversiones dentro de la suprarrenal fetal, el hígado fetal, la piel genital del varón (p. ej., expuesta a la testosterona) y la placenta están marcadas con flechas; también se muestra la enzima que media cada conversión. Las conversiones enzimáticas en la corteza suprarrenal son las mismas en las etapas posnatal y prenatal, pero la biosíntesis de cortisol y aldosterona son más prominentes, y normalmente se sintetiza poca testosterona. Muchas de las enzimas implicadas son citocromos PP450 (CYP). Las enzimas suprarrenales incluyen la CYP 11A, enzima que escinde la cadena lateral del colesterol (P450scc); HSD3B2, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4,D5 isomerasa tipo 2; CYP 17, 17b-hidroxilasa/17,20-liasa (P450c17); CYP 21, 21-hidroxilasa (P450c21); CYP11B1, 11b-hidroxilasa (P450c11); CYP 11B2, aldosterona sintasa (P450aldo; esta enzima media sucesivamente reacciones 11b-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 18 oxidasa en la zona glomerulosa para la conversión de desoxicorticosterona en aldosterona). Otras enzimas importantes en la unidad fetoplacentaria son ARSC1, arilsulfatasa; CYP 19, aromatasa (P450arom); HSD3B1, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4,D5 isomerasa tipo 1; HSD11B2, 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; HSD17B1 y HSD17B5 son dos enzimas 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa diferentes; SRD5A2, esteroide 5a-reductasa tipo 2; SULT2A1, esteroide sulfotransferasa. Capítulo 568 Fisiología de la glándula suprarrenal & e568-3 UNIDAD FETOPLACENTARIA © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. La síntesis de esteroides en la glándula suprarrenal fetal varía durante la gestación (figs. 568-1 y 568-2). Poco después de la formación de la glándula suprarrenal fetal (semana 8-10), ésta secreta cortisol de manera eficiente, que es capaz de regular negativamente la hipófisis y el hipotálamo fetales para suprimir la secreción de ACTH. Éste es un momento crítico para la diferenciación de los genitales externos en ambos sexos (cap. 570.1); para evitar la virilización, el feto femenino no debe estar expuesto a niveles elevados de andrógenos suprarrenales, y la actividad de la aromatasa placentaria debe permanecer baja durante este período para minimizar la conversión de testosterona en estradiol en los fetos varones, lo que interferiría en la masculinización. Después de la semana 12, la actividad de la HSD3B2 en la glándula suprarrenal fetal disminuye y aumenta la actividad esteroide sulfocinasa. Por ello, los principales productos esteroideos de la glándula suprarrenal fetal a mitad de la gestación son DHEA y el sulfato de DHEA (DHEAS) y, mediante 16a-hidroxilación hepática, 16ahidroxi DHEAS. Al mismo tiempo, se incrementa la actividad aromatasa de la placenta y la actividad sulfatasa esteroidea también está incrementada. De esta manera, la placenta utiliza la DHEA y el DHEAS como sustratos para la estrona y el estradiol y el 16aOH DHEAS como sustrato para el estriol. La actividad de cortisol es baja durante el segundo trimestre, lo que serviría para evitar la secreción prematura de surfactante en los pulmones en desarrollo; los niveles de surfactante pueden afectar al momento en el que se produce el parto. A medida que se aproxima el parto, la concentración de cortisol fetal aumenta como consecuencia de un aumento de la secreción de cortisol y una disminución de la conversión de cortisol a cortisona por la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD11B2). En la mitad del embarazo se producen niveles bajos de aldosterona, pero la capacidad secretora de aldosterona aumenta al acercarse el nacimiento. [(Figura_2)TD$IG] Figura 568-2 Niveles relativos de secreción de cortisol y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) por la glándula suprarrenal fetal durante la gestación, así como posnatal. Se muestra el momento aproximado de varios eventos. El eje vertical es logarítmico, pero los valores son aproximados. El eje horizontal no está a escala. BIBLIOGRAFÍA Arlt W, Stewart PM: Adrenal corticosteroid biosynthesis, metabolism, and action, Endocrinol Metab Clin North Am 34:293-313, viii. 2005. Connelly MA: SR-BI-mediated HDL cholesteryl ester delivery in the adrenal gland, Mol Cell Endocrinol 300:83-88, 2009. Ghayee HK, Auchus RJ: Basic concepts and recent developments in human steroid hormone biosynthesis, Rev Endocr Metab Disord 8:289-300, 2007. 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