Cambio en la estrategia terapéutica ante una respuesta inadecuada

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simposio ‘actualización farmacológica en el tdah’
Cambio en la estrategia terapéutica ante una respuesta
inadecuada al tratamiento farmacológico para el trastorno
por déficit de atención/hiperactividad
Rubén Gandía-Benetó, Fernando Mulas, Patricia Roca, Pedro Ortiz-Sánchez, Luis Abad-Mas
Introducción. El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo cerebral de
origen biológico. Se estima que el 3-7% de los niños en edad escolar presentan TDAH. Dentro del tratamiento farmacológico, las anfetaminas y el metilfenidato (MPH) son los más utilizados. Aunque las tasas de respuesta al MPH son altas,
las tasas de remisión completa llegan sólo al 56%. Un 25% de los pacientes que no responden al MPH sí lo haría a otros
estimulantes, y viceversa.
Instituto Valenciano de Neurología
Pediátrica, INVANEP (R. GandíaBenetó, F. Mulas, P. Roca, P. OrtizSánchez). Centro de Desarrollo
Cognitivo RED CENIT (L. Abad-Mas).
Valencia, España.
Objetivo. Valorar clínicamente a los pacientes con detección de respuestas inadecuadas y la eficacia de un cambio a lisdexanfetamina dimesilato (LDX).
Correspondencia:
Dr. Rubén Gandía Benetó. Instituto
Valenciano de Neurología Pediátrica
(INVANEP). Artes Gráficas, 23, bajo.
E-46010 Valencia.
Pacientes y métodos. Estudio observacional prospectivo. Se consideró respuesta inadecuada al MPH aquella que presentaba falta de cobertura o de efecto. Se utilizaron las escalas de evaluación Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating
Scale IV (ADHD-RS-IV) y Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) para la valoración clínica, así como la escala de evaluación
del deterioro funcional de Weiss (WFIRS) y el perfil de salud infantil (CHIP-AE). También se recogieron los efectos adversos.
Resultados. Cumplieron criterios de respuesta inadecuada al tratamiento 41 pacientes: 13,6 ± 3,4 años, 54,6 ± 13,2 kg,
158,5 ± 17,2 cm e índice de masa corporal de 20,9 ± 3,5 kg/m2. Motivos del cambio (no excluyentes): falta de cobertura
(76%), falta de intensidad del efecto (68%) y presencia de efectos adversos con la medicación anterior (16%). La puntuación media basal y a los nueve meses, en la ADHD-RS, fue de 24,54 ± 6,3 frente a 12,01 ± 3,2 (p < 0,01), respectivamente,
y para la CGI-S, de 5,09 ± 0,5 frente a 2,91 ± 0,8 (p < 0,01), respectivamente. El perfil de seguridad coincidió con el de
otros tratamientos estimulantes para el TDAH.
Conclusión. Cuando la respuesta al MPH presenta falta de cobertura o falta de efecto, el cambio a LDX se ha mostrado
eficaz, con una mejoría en el 86,7% de los casos, similar a la de otros estudios, por lo que resulta una buena opción terapéutica en estos pacientes.
Palabras clave. Experiencia clínica con lisdexanfetamina. Lisdexanfetamina. Metilfenidato. Psicoestimulante. Trastorno
por déficit de atención/hiperactividad.
E-mail:
ruben.gandía@invanep.com
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan la inexistencia
de conflictos de interés en relación
con este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
15.01.15.
Cómo citar este artículo:
Gandía-Benetó R, Mulas F, Roca P,
Ortiz-Sánchez P, Abad-Mas L.
Cambio en la estrategia terapéutica
ante una respuesta inadecuada al
tratamiento farmacológico para
el trastorno por déficit de atención/
hiperactividad. Rev Neurol 2015;
60 (Supl 1): S13-8.
© 2015 Revista de Neurología
Introducción
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad
(TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo cerebral de origen biológico y con etiología desconocida, pero de base principalmente genética [1]. Sus
síntomas comienzan en la infancia, y se caracteriza
por la presencia de dificultades de atención y/o hiperactividad e impulsividad en grado inapropiado,
de manera que interfiere en el funcionamiento normal del paciente [2,3].
Se estima que el 3-7% de los niños en edad es­
colar presenta TDAH [4]; sin embargo, en algunos
estudios epidemiológicos se estima que hasta un
10% de los niños podría estar afectado [5]. Hasta el
65% de los niños con TDAH presenta al menos una
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comorbilidad [6,7]. Suelen empeorar en la adolescencia [8].
El cerebro funciona en forma de redes o circuitos neuronales. En el TDAH están implicadas zonas
donde predominan las vías neurotransmisoras dopaminérgicas y noradrenérgicas [9]. Aunque existen muchas estrategias diferentes de tratamiento, hay
dos tipos principales: no farmacológico [10] y farmacológico [11]. Se aconseja un programa de tratamiento multimodal [12-14].
Existen varios fármacos aprobados [15] que aumentan la cantidad de neurotransmisores catecolaminérgicos en la sinapsis [16,17]. Éstos se dividen
en dos grupos:
– Estimulantes: las anfetaminas y el metilfenidato
(MPH) favorecen la liberación de dopamina y
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R. Gandía-Benetó, et al
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noradrenalina en la sinapsis e inhiben su recaptación por la neurona presináptica [16]. Actúan
en la corteza prefrontal [18].
– No estimulantes: la atomoxetina (ATX) [15], que
inhibe selectivamente la recaptación de noradrenalina, y la guanfacina (agonista α2-adrenérgico
de acción central, antihipertensivo) [19].
el MPH y de 0,8 para la ATX, pero, a pesar de ese
adecuado tamaño del efecto, hasta un 56% de los
pacientes no se normaliza funcionalmente [21]. En
2014, la aparición de un nuevo tratamiento estimulante, la lisdexanfetamina dimesilato (LDX), vino a
aumentar el arsenal terapéutico con un tamaño del
efecto de 1,8 [25,26].
Limitaciones de los actuales tratamientos
farmacológicos para el trastorno por
déficit de atención/hiperactividad
Falta de especificidad
Por el momento no existe un tratamiento específico en
función de un determinado fenotipo de TDAH [27].
Respuesta inadecuada
En Europa, el MPH ha sido el tratamiento que se ha
prescrito con mayor frecuencia en este trastorno.
Alrededor del 70% de los pacientes tiene una respuesta clínica con este principio activo, si bien hay
un pequeño porcentaje que no puede continuar el
tratamiento por los efectos adversos [20]. Aunque
las tasas de respuesta al MPH son altas, las tasas de
‘normalización de los síntomas’ (o remisión completa) son bastante más bajas, y llegan sólo al 56%
[21], lo que significa que alrededor del 50-60% de
los pacientes no alcanza nunca una remisión sintomática completa con el MPH.
Un 25% de los pacientes que no responden al
MPH sí lo haría a otros estimulantes, y viceversa; es
decir, existe un perfil individualizado de respuesta
para algunos pacientes. Esto supone que el 95% de
los pacientes responde al menos a un tratamiento
estimulante [22]. Las medicaciones aprobadas para
el TDAH deben ser efectivas (entendiendo como
tal el efecto que hace el tratamiento en las condiciones habituales de uso), ya que no existe ningún tratamiento capaz de curar el trastorno. Estos fármacos controlan la sintomatología y, en este sentido,
evaluar qué se entiende por mejoría es uno de los
aspectos más relevantes y difíciles de estimar. Las
guías actuales para el TDAH hacen mención a ‘respuesta óptima’, ‘remisión’ o ‘normalización de la
función ejecutiva’, pero no ofrecen cri­terios para
definir objetivos terapéuticos, sobre todo cuando
hay que hacerlo a corto o a largo plazo. Por lo tanto,
según qué criterios establezcamos como ‘mejoría’,
la falta de respuesta a los tratamientos actuales todavía puede ser alta y susceptible de mejorar.
La medida del tamaño del efecto permite comparar las diferencias entre los distintos fármacos y nos
permite establecer la magnitud del efecto del tra­
tamiento [23,24]. Se considera un buen tamaño del
efecto un valor superior a 0,8-1.
Los fármacos disponibles en España hasta el año
2014 para el tratamiento del TDAH han mostrado
eficacia clínica con un tamaño del efecto de 1,2 para
Limitadas formas de administración
e interacción con alimentos
Presentación en forma de cápsulas y comprimidos,
o su posible interacción con los alimentos.
Falta de uniformidad y coherencia
en la respuesta intra e interpaciente
El mismo principio activo con distinta formulación
puede producir diferente respuesta terapéutica y distintos efectos adversos.
Falta de adhesión
Algunos efectos adversos moderados o la rapidez/
variación de acción (que puede llevar a que algunos
pacientes experimenten cambios bruscos de carácter) hacen perder la confianza en el fármaco.
Lisdexanfetamina dimesilato:
una nueva opción terapéutica
La LDX es el primer profármaco estimulante de acción prolongada desarrollado para el tratamiento
del TDAH. Se caracteriza por un perfil farmacocinético que posibilita una liberación gradual del medicamento durante un período prolongado con escasa variación inter e intraindividual [28-32]. La LDX
se absorbe con rapidez en la luz intestinal y se convierte en dextroanfetamina, de una manera controlada, por hidrólisis enzimática en la sangre [33], lo
que proporciona concentraciones plasmáticas mantenidas de dextroanfetamina que permiten la administración una vez al día [34]. Se piensa que la dextroanfetamina disponible sistémicamente ejerce una
actividad estimulante en el sistema nervioso central
al aumentar la concentración de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina en la hendidura sináptica entre las neuronas [35,36].
La LDX se ha evaluado en un programa de desarrollo clínico, en Europa y EE. UU. [37,38]. En todos
los estudios, dosis matutinas únicas de LDX mejoraron
significativamente los síntomas nucleares del TDAH,
mejoría que se mantuvo con un efecto constante del
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tratamiento a lo largo del día, desde 1,5 horas después de la dosis y a las 13 horas de la dosis en niños,
y a más largo plazo, desde cuatro semanas hasta un
año [25,37]. Los efectos adversos frecuentes consistieron en disminución del apetito, cefalea, insomnio, adelgazamiento y dolor abdominal alto. En los
estudios a largo plazo se observó que esos efectos
adversos más comunes disminuían su frecuencia e
intensidad con el paso del tiempo [38] (Fig. 1).
Figura 1. Disminución de la frecuencia de efectos adversos de lisdexanfetamina dimesilato.
Objetivo
Dadas las limitaciones de los tratamientos médicos
para el TDAH comercializados hasta el momento,
el objetivo de este estudio fue establecer un cambio
de tratamiento al nuevo profármaco estimulante
LDX, la valoración clínica de la respuesta al tratamiento médico del TDAH en los pacientes, la detección de respuesta insuficiente, corta o poco intensa o bien problemas con la tolerancia del medicamento, así como la eficacia posterior al cambio.
Pacientes y métodos
El estudio se desarrolló en aquellos pacientes que
presentaban una respuesta inadecuada al tratamiento médico en el momento de la valoración,
para comprobar si mejoraban y mantenían su respuesta clínica al tratamiento farmacológico con
LDX durante el período de seguimiento (nueve meses). Los criterios de inclusión fueron: pacientes
con diagnóstico de TDAH y con tratamiento establecido, de edad comprendida entre 6 y 19 años en
el momento de la valoración clínica, cuya valoración
de respuesta no era satisfactoria por falta de respuesta completa o brevedad del control de los síntomas. Se excluyó a pacientes con TDAH con respuesta satisfactoria al tratamiento establecido. Sin
excepciones, aquellos pacientes a los que se les administró LDX iniciaron la dosis con 30 mg; ésta fue
subiendo a 50 mg y a 70 mg, según la necesidad clínica en valoraciones posteriores.
Sobre una muestra de pacientes con TDAH en
tratamiento farmacológico y respuesta inadecuada
al MPH (en su mayoría) se desarrolló un estudio
observacional prospectivo en el centro de referencia, que consistió en el cambio en la estrategia terapéutica a LDX según el juicio clínico.
Se consideró una respuesta inadecuada al MPH/
ATX la de aquellos pacientes en que, aun estando
con dosis diarias adecuadas, la medicación no era
eficaz el tiempo suficiente (falta de cobertura) o no
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llegaba a la intensidad suficiente (falta de efecto).
Además, precisaban más de una dosis diaria, o dos
medicaciones diferentes, manteniendo esa manifiesta respuesta parcial o inadecuada que incluso llegaba en algunos pacientes a expresarse con efectos rebote disruptivos o con empeoramientos en el proceso atencional. También se consideró la presencia
de eventos adversos al tratamiento actual, motivo
de cambio en la estrategia terapéutica.
Para medir la mejora y el mantenimiento de la
respuesta clínica se utilizaron la escala de valoración
del TDAH –Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV)– y la escala de
gravedad y mejoría de la impresión clínica global
(CGI-S). Asimismo, para completar los datos se
emplearon herramientas como la escala de evaluación del deterioro funcional de Weiss (WFIRS) y el
perfil de salud infantil y adolescente (CHIP-CE/AE).
Todas las escalas fueron usadas por profesionales
cualificados y entrenados del centro de referencia y
se aplicaron en el momento basal (antes del cambio
terapéutico) hasta un período de nueve meses de seguimiento tras el cambio. Los efectos adversos tras
el cambio del tratamiento también se recogieron y
cuantificaron.
Los cálculos estadísticos se realizaron con el programa SPSS v. 15. Los resultados se expresaron co­
mo media ± desviación estándar y el intervalo de
confianza. Las comparaciones entre las medias se
realizaron utilizando la prueba paramétrica de Kolmogorov-Smirnov o la prueba t para las medias de
muestras relacionadas. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
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Figura 2. Evolución de medias en la Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale.
Resultados
Cuarenta y un pacientes cumplieron los criterios de
respuesta inadecuada al tratamiento y entraron a
formar parte de este estudio. Del total de la muestra, 32 fueron hombres (78%) y 9 mujeres (12%). La
edad, el peso, la talla y el índice de masa corporal medio fueron, respectivamente, 13,6 ± 3,4 años, 54,6 ±
13,2 kg, 158,5 ± 17,2 cm y 20,9 ± 3,5 kg/m2. El tratamiento basal antes del cambio en la estrategia terapéutica fue: metilfenidato-sistema oral de liberación
osmótica (MPH-OROS) (48%), MPH 50/50 (32%),
MPH 30/70 (8%) y ATX (12%). Analizando los motivos del cambio (no excluyentes), el 76% de los pacientes había presentado una falta de cobertura, el
68% una falta de intensidad del efecto y el 16% lo
hizo por la presencia de eventos adversos con la
medicación anterior.
La puntuación media basal en la ADHD-RS fue
de 24,54 ± 6,3. A los seis meses tras el cambio en la
estrategia terapéutica estos pacientes puntuaron de
media 17,77 ± 5,9, de manera que presentaron una
mejoría que resultó significativa (p = 0,015). A los
nueve meses de seguimiento la puntuación en dicha escala fue de 12,01 ± 3,2, con lo que se mantuvo
esa significancia estadística inicial (p < 0,01). La figura 2 muestra la evolución de medias en la escala
ADHD-RS, desglosada por síntomas nucleares.
La puntuación basal media de la escala CGI-S
fue de 5,09 ± 0,5. En la misma escala a los seis meses la puntuación fue de 3,09 ± 0,9 (p < 0,01). En la
última visita del estudio (nueve meses tras el inicio), la puntuación media alcanzada por los pacientes fue de 2,91 ± 0,8 (p < 0,01). Esta reducción de la
puntuación indicó una mejoría progresiva y mante-
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nida conforme la apreciación del clínico a lo largo
del todo el proceso de evaluación.
Un análisis de la WFIRS desprendió una reducción en la puntuación desde la visita basal del estudio y la de seguimiento a los nueve meses. Dicha
puntuación no resultó significativa desde el punto
de vista estadístico, aunque sí constataba una mejora de la funcionalidad en los pacientes. Con respecto a la escala de salud infantil y adolescente CHIPCE/AE, tampoco se obtuvieron diferencias significativas con respecto a las puntuaciones basales.
Realizando un análisis pormenorizado de los subdominios de la escala, se vio que la puntuación basal frente a la de nueve meses para el subdominio
‘bienestar emocional’ mejoró de forma significativa
en estos pacientes (p < 0,01) con respecto al inicio.
Al final del estudio, las dosis ajustadas alcanzadas de LDX fueron 30 mg (50%), 50 mg (33,3%) y
70 mg (16,7%). En ningún caso ningún paciente superó la dosis máxima establecida por la ficha técnica de 70 mg. La mayoría (50%) se mantuvo con la
dosis mínima de 30 mg (8,9 mg de principio activo
dextroanfetamina).
El perfil de seguridad que presentó el nuevo principio activo coincidió con el perfil de seguridad de
otros tratamientos estimulantes para el TDAH. En
nuestro estudio, el 14,6% abandonó el tratamiento a
los nueve meses. Las causas que motivaron dicho
abandono fueron: el 7,6% por reacciones adversas,
el 2,4% por falta de efecto y el 4,6% por causas desconocidas. De las reacciones adversas que promovieron dicho abandono, un paciente presentó aumento de la irritabilidad, otro somnolencia y un último no toleró el tratamiento.
Discusión
Los resultados de este estudio mostraron que en
aquellos pacientes que presentaban una respuesta
inadecuada al MPH/ATX, bien por falta de cobertura, bien por falta de efecto, el cambio al nuevo
profármaco estimulante LDX mejoró los síntomas
nucleares del TDAH, según lo desprendido por la
ADHD-RS, que colocaba a estos pacientes en una
puntuación de 12,01 ± 3,2, lo que indica una remisión sintomática completa en el 86,4% de los pacientes. El porcentaje de remisión obtenido fue similar al de otros estudios previos (el 81,7% en el
ensayo comparativo, doble ciego, aleatorizado, de
fase 3b, para comparar la eficacia y seguridad del
LDX con ATX para el tratamiento de niños y adolescentes con TDAH) [26]. Nuestro estudio muestra una estabilidad de la mejora a largo plazo, pues
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incluso mejoran las puntuaciones de los nueve meses sobre los seis meses.
La mejoría global de la ADHD fue de 12,53 puntos, lejos de la disminución de 26,2 puntos con­
seguida en el estudio de extensión en EE. UU. de
fase 3 abierto en adolescentes [38]; pero es satisfactoria, puesto que el presente estudio parte de una
muestra de pacientes en tratamiento establecido
con remisión parcial de los síntomas y, por lo tanto,
de una media inicial de puntuación más baja.
Con respecto a la CGI, también se obtuvo una
mejoría significativa que bajó su puntuación de 5,09
± 0,5 puntos basales hasta 2,91 ± 0,8 en la última
visita de seguimiento de este estudio, lo que indica
una gran mejoría en lo referente a la gravedad del
trastorno, según el juicio clínico.
Aunque todos los pacientes de nuestro estudio presentaron una gran mejora en cuanto a su funcio­
nalidad (WFIRS) y calidad de vida (CHIP-CE/AE),
ésta no resultó significativa con respecto al momento basal. El motivo podría ser que, al existir un tratamiento previo y que los cambios que recogen ambas escalas son muy sutiles y no son fáciles de valorar, probablemente precisen una mayor muestra y
tiempo de estudio.
Con respecto a la seguridad que la LDX presentó
en nuestro estudio, tan sólo un 14,6% de los pacientes tuvo que ser retirado de éste. En ningún caso los
efectos secundarios fueron graves y el perfil de seguridad del fármaco fue similar al de otros tratamientos estimulantes para el TDAH.
Los datos desprendidos están en la misma línea
que los resultados obtenidos en todos los ensayos
clínicos y estudios previos realizados con LDX en
EE. UU. y Europa e indican que, cuando el paciente
presenta una reducción parcial de los síntomas a un
tratamiento, cambiar a LDX muestra una mejor sensibilidad y eficacia en la sintomatología del TDAH.
En resumen, en nuestra experiencia hemos constatado que cuando la terapia con MPH (a pesar de
recibir dosis adecuadas) no es eficaz el tiempo suficiente (falta de cobertura), o no llega a la intensidad
suficiente (falta de efecto), el cambio a LDX se ha
mostrado eficaz, mejorando la sintomatología en
todas las escalas utilizadas, especialmente en las valoraciones de la ADHD-RS y CGI-S, por lo que es
una buena opción terapéutica en estos casos. Muestra un perfil de seguridad similar al de otros tratamientos farmacológicos para el TDAH.
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a double-blind, placebo-controlled, crossover analog classroom
study. Biol Psychiatry 2007; 62: 970-6.
38. Findling RL, Cutler AJ, Saylor K, Gasior M, Hamdani M,
Ferreira-Cornwell MC, et al. A long-term open-label safety
and effectiveness trial of lisdexamfetamine dimesylate in
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder.
J Child Adolesc Psychopharmacol 2013; 23: 11-21.
Change in the therapeutic strategy when faced with an inadequate response to the pharmacological
treatment of attention deficit hyperactivity disorder
Introduction. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a disorder of a biological origin affecting the neurodevelopment
of the brain. It is estimated that 3-7% of school-age children present ADHD. The most commonly used pharmacological
treatments are amphetamines and methylphenidate (MPH). Although response rates to MPH are high, full remission
rates reach only 56%. The 25% of patients who do not respond to MPH would show a response to other stimulants and
vice-versa.
Aims. To clinically evaluate patients by detecting inadequate responses and the efficacy of a change to lisdexamfetamine
dimesylate (LDX).
Patients and methods. The study was prospective and observation-based. Inadequate responses were considered to be
those that presented non-coverage or no effect. The Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV)
and Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) assessment scales were used for the clinical assessment, together with
the Weiss Functional Impairment Rating Scale (WFIRS) and the Child Health and Illness Profile (CHIP-AE). Data regarding
adverse side effects were also collected.
Results. Forty-one patients met criteria for inadequate response to treatment: 13.6 ± 3.4 years, 54.6 ± 13.2 kg, 158.5 ±
17.2 cm and body mass index of 20.9 ± 3.5 kg/m2. Reasons for change (non-exclusive): non-coverage (76%), lack of
intensity of effect (68%) and presence of adverse side effects with the previous medication (16%). The mean score both
at baseline and at nine months, on the ADHD-RS, was 24.54 ± 6.3 versus 12.01 ± 3.2 (p < 0.01), respectively, and for the
CGI-S values were 5.09 ± 0.5 versus 2.91 ± 0.8 (p < 0.01), respectively. The safety profile coincided with that of other
stimulant-based treatments for ADHD.
Conclusions. When the response to MPH presents non-coverage or lack of effect, changing to LDX has proved to be effective,
with an improvement in 86.7% of cases, which is similar to that of other studies. It is therefore a good therapeutic option
in these patients.
Key words. Attention deficit hyperactivity disorder. Clinical study with lisdexamphetamine. Lisdexamphetamine. Methyl­
phenidate. Psychostimulant.
S18
www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18
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