simposio ‘actualización farmacológica en el tdah’ Cambio en la estrategia terapéutica ante una respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad Rubén Gandía-Benetó, Fernando Mulas, Patricia Roca, Pedro Ortiz-Sánchez, Luis Abad-Mas Introducción. El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo cerebral de origen biológico. Se estima que el 3-7% de los niños en edad escolar presentan TDAH. Dentro del tratamiento farmacológico, las anfetaminas y el metilfenidato (MPH) son los más utilizados. Aunque las tasas de respuesta al MPH son altas, las tasas de remisión completa llegan sólo al 56%. Un 25% de los pacientes que no responden al MPH sí lo haría a otros estimulantes, y viceversa. Instituto Valenciano de Neurología Pediátrica, INVANEP (R. GandíaBenetó, F. Mulas, P. Roca, P. OrtizSánchez). Centro de Desarrollo Cognitivo RED CENIT (L. Abad-Mas). Valencia, España. Objetivo. Valorar clínicamente a los pacientes con detección de respuestas inadecuadas y la eficacia de un cambio a lisdexanfetamina dimesilato (LDX). Correspondencia: Dr. Rubén Gandía Benetó. Instituto Valenciano de Neurología Pediátrica (INVANEP). Artes Gráficas, 23, bajo. E-46010 Valencia. Pacientes y métodos. Estudio observacional prospectivo. Se consideró respuesta inadecuada al MPH aquella que presentaba falta de cobertura o de efecto. Se utilizaron las escalas de evaluación Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV) y Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) para la valoración clínica, así como la escala de evaluación del deterioro funcional de Weiss (WFIRS) y el perfil de salud infantil (CHIP-AE). También se recogieron los efectos adversos. Resultados. Cumplieron criterios de respuesta inadecuada al tratamiento 41 pacientes: 13,6 ± 3,4 años, 54,6 ± 13,2 kg, 158,5 ± 17,2 cm e índice de masa corporal de 20,9 ± 3,5 kg/m2. Motivos del cambio (no excluyentes): falta de cobertura (76%), falta de intensidad del efecto (68%) y presencia de efectos adversos con la medicación anterior (16%). La puntuación media basal y a los nueve meses, en la ADHD-RS, fue de 24,54 ± 6,3 frente a 12,01 ± 3,2 (p < 0,01), respectivamente, y para la CGI-S, de 5,09 ± 0,5 frente a 2,91 ± 0,8 (p < 0,01), respectivamente. El perfil de seguridad coincidió con el de otros tratamientos estimulantes para el TDAH. Conclusión. Cuando la respuesta al MPH presenta falta de cobertura o falta de efecto, el cambio a LDX se ha mostrado eficaz, con una mejoría en el 86,7% de los casos, similar a la de otros estudios, por lo que resulta una buena opción terapéutica en estos pacientes. Palabras clave. Experiencia clínica con lisdexanfetamina. Lisdexanfetamina. Metilfenidato. Psicoestimulante. Trastorno por déficit de atención/hiperactividad. E-mail: ruben.gandía@invanep.com Declaración de intereses: Los autores manifiestan la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 15.01.15. Cómo citar este artículo: Gandía-Benetó R, Mulas F, Roca P, Ortiz-Sánchez P, Abad-Mas L. Cambio en la estrategia terapéutica ante una respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico para el trastorno por déficit de atención/ hiperactividad. Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-8. © 2015 Revista de Neurología Introducción El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo cerebral de origen biológico y con etiología desconocida, pero de base principalmente genética [1]. Sus síntomas comienzan en la infancia, y se caracteriza por la presencia de dificultades de atención y/o hiperactividad e impulsividad en grado inapropiado, de manera que interfiere en el funcionamiento normal del paciente [2,3]. Se estima que el 3-7% de los niños en edad es­ colar presenta TDAH [4]; sin embargo, en algunos estudios epidemiológicos se estima que hasta un 10% de los niños podría estar afectado [5]. Hasta el 65% de los niños con TDAH presenta al menos una www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18 comorbilidad [6,7]. Suelen empeorar en la adolescencia [8]. El cerebro funciona en forma de redes o circuitos neuronales. En el TDAH están implicadas zonas donde predominan las vías neurotransmisoras dopaminérgicas y noradrenérgicas [9]. Aunque existen muchas estrategias diferentes de tratamiento, hay dos tipos principales: no farmacológico [10] y farmacológico [11]. Se aconseja un programa de tratamiento multimodal [12-14]. Existen varios fármacos aprobados [15] que aumentan la cantidad de neurotransmisores catecolaminérgicos en la sinapsis [16,17]. Éstos se dividen en dos grupos: – Estimulantes: las anfetaminas y el metilfenidato (MPH) favorecen la liberación de dopamina y S13 R. Gandía-Benetó, et al S14 noradrenalina en la sinapsis e inhiben su recaptación por la neurona presináptica [16]. Actúan en la corteza prefrontal [18]. – No estimulantes: la atomoxetina (ATX) [15], que inhibe selectivamente la recaptación de noradrenalina, y la guanfacina (agonista α2-adrenérgico de acción central, antihipertensivo) [19]. el MPH y de 0,8 para la ATX, pero, a pesar de ese adecuado tamaño del efecto, hasta un 56% de los pacientes no se normaliza funcionalmente [21]. En 2014, la aparición de un nuevo tratamiento estimulante, la lisdexanfetamina dimesilato (LDX), vino a aumentar el arsenal terapéutico con un tamaño del efecto de 1,8 [25,26]. Limitaciones de los actuales tratamientos farmacológicos para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad Falta de especificidad Por el momento no existe un tratamiento específico en función de un determinado fenotipo de TDAH [27]. Respuesta inadecuada En Europa, el MPH ha sido el tratamiento que se ha prescrito con mayor frecuencia en este trastorno. Alrededor del 70% de los pacientes tiene una respuesta clínica con este principio activo, si bien hay un pequeño porcentaje que no puede continuar el tratamiento por los efectos adversos [20]. Aunque las tasas de respuesta al MPH son altas, las tasas de ‘normalización de los síntomas’ (o remisión completa) son bastante más bajas, y llegan sólo al 56% [21], lo que significa que alrededor del 50-60% de los pacientes no alcanza nunca una remisión sintomática completa con el MPH. Un 25% de los pacientes que no responden al MPH sí lo haría a otros estimulantes, y viceversa; es decir, existe un perfil individualizado de respuesta para algunos pacientes. Esto supone que el 95% de los pacientes responde al menos a un tratamiento estimulante [22]. Las medicaciones aprobadas para el TDAH deben ser efectivas (entendiendo como tal el efecto que hace el tratamiento en las condiciones habituales de uso), ya que no existe ningún tratamiento capaz de curar el trastorno. Estos fármacos controlan la sintomatología y, en este sentido, evaluar qué se entiende por mejoría es uno de los aspectos más relevantes y difíciles de estimar. Las guías actuales para el TDAH hacen mención a ‘respuesta óptima’, ‘remisión’ o ‘normalización de la función ejecutiva’, pero no ofrecen cri­terios para definir objetivos terapéuticos, sobre todo cuando hay que hacerlo a corto o a largo plazo. Por lo tanto, según qué criterios establezcamos como ‘mejoría’, la falta de respuesta a los tratamientos actuales todavía puede ser alta y susceptible de mejorar. La medida del tamaño del efecto permite comparar las diferencias entre los distintos fármacos y nos permite establecer la magnitud del efecto del tra­ tamiento [23,24]. Se considera un buen tamaño del efecto un valor superior a 0,8-1. Los fármacos disponibles en España hasta el año 2014 para el tratamiento del TDAH han mostrado eficacia clínica con un tamaño del efecto de 1,2 para Limitadas formas de administración e interacción con alimentos Presentación en forma de cápsulas y comprimidos, o su posible interacción con los alimentos. Falta de uniformidad y coherencia en la respuesta intra e interpaciente El mismo principio activo con distinta formulación puede producir diferente respuesta terapéutica y distintos efectos adversos. Falta de adhesión Algunos efectos adversos moderados o la rapidez/ variación de acción (que puede llevar a que algunos pacientes experimenten cambios bruscos de carácter) hacen perder la confianza en el fármaco. Lisdexanfetamina dimesilato: una nueva opción terapéutica La LDX es el primer profármaco estimulante de acción prolongada desarrollado para el tratamiento del TDAH. Se caracteriza por un perfil farmacocinético que posibilita una liberación gradual del medicamento durante un período prolongado con escasa variación inter e intraindividual [28-32]. La LDX se absorbe con rapidez en la luz intestinal y se convierte en dextroanfetamina, de una manera controlada, por hidrólisis enzimática en la sangre [33], lo que proporciona concentraciones plasmáticas mantenidas de dextroanfetamina que permiten la administración una vez al día [34]. Se piensa que la dextroanfetamina disponible sistémicamente ejerce una actividad estimulante en el sistema nervioso central al aumentar la concentración de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina en la hendidura sináptica entre las neuronas [35,36]. La LDX se ha evaluado en un programa de desarrollo clínico, en Europa y EE. UU. [37,38]. En todos los estudios, dosis matutinas únicas de LDX mejoraron significativamente los síntomas nucleares del TDAH, mejoría que se mantuvo con un efecto constante del www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18 Simposio ‘Actualización farmacológica en el TDAH’ tratamiento a lo largo del día, desde 1,5 horas después de la dosis y a las 13 horas de la dosis en niños, y a más largo plazo, desde cuatro semanas hasta un año [25,37]. Los efectos adversos frecuentes consistieron en disminución del apetito, cefalea, insomnio, adelgazamiento y dolor abdominal alto. En los estudios a largo plazo se observó que esos efectos adversos más comunes disminuían su frecuencia e intensidad con el paso del tiempo [38] (Fig. 1). Figura 1. Disminución de la frecuencia de efectos adversos de lisdexanfetamina dimesilato. Objetivo Dadas las limitaciones de los tratamientos médicos para el TDAH comercializados hasta el momento, el objetivo de este estudio fue establecer un cambio de tratamiento al nuevo profármaco estimulante LDX, la valoración clínica de la respuesta al tratamiento médico del TDAH en los pacientes, la detección de respuesta insuficiente, corta o poco intensa o bien problemas con la tolerancia del medicamento, así como la eficacia posterior al cambio. Pacientes y métodos El estudio se desarrolló en aquellos pacientes que presentaban una respuesta inadecuada al tratamiento médico en el momento de la valoración, para comprobar si mejoraban y mantenían su respuesta clínica al tratamiento farmacológico con LDX durante el período de seguimiento (nueve meses). Los criterios de inclusión fueron: pacientes con diagnóstico de TDAH y con tratamiento establecido, de edad comprendida entre 6 y 19 años en el momento de la valoración clínica, cuya valoración de respuesta no era satisfactoria por falta de respuesta completa o brevedad del control de los síntomas. Se excluyó a pacientes con TDAH con respuesta satisfactoria al tratamiento establecido. Sin excepciones, aquellos pacientes a los que se les administró LDX iniciaron la dosis con 30 mg; ésta fue subiendo a 50 mg y a 70 mg, según la necesidad clínica en valoraciones posteriores. Sobre una muestra de pacientes con TDAH en tratamiento farmacológico y respuesta inadecuada al MPH (en su mayoría) se desarrolló un estudio observacional prospectivo en el centro de referencia, que consistió en el cambio en la estrategia terapéutica a LDX según el juicio clínico. Se consideró una respuesta inadecuada al MPH/ ATX la de aquellos pacientes en que, aun estando con dosis diarias adecuadas, la medicación no era eficaz el tiempo suficiente (falta de cobertura) o no www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18 llegaba a la intensidad suficiente (falta de efecto). Además, precisaban más de una dosis diaria, o dos medicaciones diferentes, manteniendo esa manifiesta respuesta parcial o inadecuada que incluso llegaba en algunos pacientes a expresarse con efectos rebote disruptivos o con empeoramientos en el proceso atencional. También se consideró la presencia de eventos adversos al tratamiento actual, motivo de cambio en la estrategia terapéutica. Para medir la mejora y el mantenimiento de la respuesta clínica se utilizaron la escala de valoración del TDAH –Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV)– y la escala de gravedad y mejoría de la impresión clínica global (CGI-S). Asimismo, para completar los datos se emplearon herramientas como la escala de evaluación del deterioro funcional de Weiss (WFIRS) y el perfil de salud infantil y adolescente (CHIP-CE/AE). Todas las escalas fueron usadas por profesionales cualificados y entrenados del centro de referencia y se aplicaron en el momento basal (antes del cambio terapéutico) hasta un período de nueve meses de seguimiento tras el cambio. Los efectos adversos tras el cambio del tratamiento también se recogieron y cuantificaron. Los cálculos estadísticos se realizaron con el programa SPSS v. 15. Los resultados se expresaron co­ mo media ± desviación estándar y el intervalo de confianza. Las comparaciones entre las medias se realizaron utilizando la prueba paramétrica de Kolmogorov-Smirnov o la prueba t para las medias de muestras relacionadas. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. S15 R. Gandía-Benetó, et al Figura 2. Evolución de medias en la Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale. Resultados Cuarenta y un pacientes cumplieron los criterios de respuesta inadecuada al tratamiento y entraron a formar parte de este estudio. Del total de la muestra, 32 fueron hombres (78%) y 9 mujeres (12%). La edad, el peso, la talla y el índice de masa corporal medio fueron, respectivamente, 13,6 ± 3,4 años, 54,6 ± 13,2 kg, 158,5 ± 17,2 cm y 20,9 ± 3,5 kg/m2. El tratamiento basal antes del cambio en la estrategia terapéutica fue: metilfenidato-sistema oral de liberación osmótica (MPH-OROS) (48%), MPH 50/50 (32%), MPH 30/70 (8%) y ATX (12%). Analizando los motivos del cambio (no excluyentes), el 76% de los pacientes había presentado una falta de cobertura, el 68% una falta de intensidad del efecto y el 16% lo hizo por la presencia de eventos adversos con la medicación anterior. La puntuación media basal en la ADHD-RS fue de 24,54 ± 6,3. A los seis meses tras el cambio en la estrategia terapéutica estos pacientes puntuaron de media 17,77 ± 5,9, de manera que presentaron una mejoría que resultó significativa (p = 0,015). A los nueve meses de seguimiento la puntuación en dicha escala fue de 12,01 ± 3,2, con lo que se mantuvo esa significancia estadística inicial (p < 0,01). La figura 2 muestra la evolución de medias en la escala ADHD-RS, desglosada por síntomas nucleares. La puntuación basal media de la escala CGI-S fue de 5,09 ± 0,5. En la misma escala a los seis meses la puntuación fue de 3,09 ± 0,9 (p < 0,01). En la última visita del estudio (nueve meses tras el inicio), la puntuación media alcanzada por los pacientes fue de 2,91 ± 0,8 (p < 0,01). Esta reducción de la puntuación indicó una mejoría progresiva y mante- S16 nida conforme la apreciación del clínico a lo largo del todo el proceso de evaluación. Un análisis de la WFIRS desprendió una reducción en la puntuación desde la visita basal del estudio y la de seguimiento a los nueve meses. Dicha puntuación no resultó significativa desde el punto de vista estadístico, aunque sí constataba una mejora de la funcionalidad en los pacientes. Con respecto a la escala de salud infantil y adolescente CHIPCE/AE, tampoco se obtuvieron diferencias significativas con respecto a las puntuaciones basales. Realizando un análisis pormenorizado de los subdominios de la escala, se vio que la puntuación basal frente a la de nueve meses para el subdominio ‘bienestar emocional’ mejoró de forma significativa en estos pacientes (p < 0,01) con respecto al inicio. Al final del estudio, las dosis ajustadas alcanzadas de LDX fueron 30 mg (50%), 50 mg (33,3%) y 70 mg (16,7%). En ningún caso ningún paciente superó la dosis máxima establecida por la ficha técnica de 70 mg. La mayoría (50%) se mantuvo con la dosis mínima de 30 mg (8,9 mg de principio activo dextroanfetamina). El perfil de seguridad que presentó el nuevo principio activo coincidió con el perfil de seguridad de otros tratamientos estimulantes para el TDAH. En nuestro estudio, el 14,6% abandonó el tratamiento a los nueve meses. Las causas que motivaron dicho abandono fueron: el 7,6% por reacciones adversas, el 2,4% por falta de efecto y el 4,6% por causas desconocidas. De las reacciones adversas que promovieron dicho abandono, un paciente presentó aumento de la irritabilidad, otro somnolencia y un último no toleró el tratamiento. Discusión Los resultados de este estudio mostraron que en aquellos pacientes que presentaban una respuesta inadecuada al MPH/ATX, bien por falta de cobertura, bien por falta de efecto, el cambio al nuevo profármaco estimulante LDX mejoró los síntomas nucleares del TDAH, según lo desprendido por la ADHD-RS, que colocaba a estos pacientes en una puntuación de 12,01 ± 3,2, lo que indica una remisión sintomática completa en el 86,4% de los pacientes. El porcentaje de remisión obtenido fue similar al de otros estudios previos (el 81,7% en el ensayo comparativo, doble ciego, aleatorizado, de fase 3b, para comparar la eficacia y seguridad del LDX con ATX para el tratamiento de niños y adolescentes con TDAH) [26]. Nuestro estudio muestra una estabilidad de la mejora a largo plazo, pues www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18 Simposio ‘Actualización farmacológica en el TDAH’ incluso mejoran las puntuaciones de los nueve meses sobre los seis meses. La mejoría global de la ADHD fue de 12,53 puntos, lejos de la disminución de 26,2 puntos con­ seguida en el estudio de extensión en EE. UU. de fase 3 abierto en adolescentes [38]; pero es satisfactoria, puesto que el presente estudio parte de una muestra de pacientes en tratamiento establecido con remisión parcial de los síntomas y, por lo tanto, de una media inicial de puntuación más baja. Con respecto a la CGI, también se obtuvo una mejoría significativa que bajó su puntuación de 5,09 ± 0,5 puntos basales hasta 2,91 ± 0,8 en la última visita de seguimiento de este estudio, lo que indica una gran mejoría en lo referente a la gravedad del trastorno, según el juicio clínico. Aunque todos los pacientes de nuestro estudio presentaron una gran mejora en cuanto a su funcio­ nalidad (WFIRS) y calidad de vida (CHIP-CE/AE), ésta no resultó significativa con respecto al momento basal. El motivo podría ser que, al existir un tratamiento previo y que los cambios que recogen ambas escalas son muy sutiles y no son fáciles de valorar, probablemente precisen una mayor muestra y tiempo de estudio. Con respecto a la seguridad que la LDX presentó en nuestro estudio, tan sólo un 14,6% de los pacientes tuvo que ser retirado de éste. En ningún caso los efectos secundarios fueron graves y el perfil de seguridad del fármaco fue similar al de otros tratamientos estimulantes para el TDAH. Los datos desprendidos están en la misma línea que los resultados obtenidos en todos los ensayos clínicos y estudios previos realizados con LDX en EE. UU. y Europa e indican que, cuando el paciente presenta una reducción parcial de los síntomas a un tratamiento, cambiar a LDX muestra una mejor sensibilidad y eficacia en la sintomatología del TDAH. En resumen, en nuestra experiencia hemos constatado que cuando la terapia con MPH (a pesar de recibir dosis adecuadas) no es eficaz el tiempo suficiente (falta de cobertura), o no llega a la intensidad suficiente (falta de efecto), el cambio a LDX se ha mostrado eficaz, mejorando la sintomatología en todas las escalas utilizadas, especialmente en las valoraciones de la ADHD-RS y CGI-S, por lo que es una buena opción terapéutica en estos casos. Muestra un perfil de seguridad similar al de otros tratamientos farmacológicos para el TDAH. Bibliografía 1. Sánchez-Mora C, Ribasés M, Mulas F, Soutullo C, Sans C, Pàmias M, et al. Bases genéticas del trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Rev Neurol 2012; 55: 609-18. www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18 2. Biederman J, Kwon A, Aleardi M, Chouinard VA, Marino T, Cole H, et al. Absence of gender effects on attention deficit hyperactivity disorder: findings in non referred subjects. 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Change in the therapeutic strategy when faced with an inadequate response to the pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder Introduction. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a disorder of a biological origin affecting the neurodevelopment of the brain. It is estimated that 3-7% of school-age children present ADHD. The most commonly used pharmacological treatments are amphetamines and methylphenidate (MPH). Although response rates to MPH are high, full remission rates reach only 56%. The 25% of patients who do not respond to MPH would show a response to other stimulants and vice-versa. Aims. To clinically evaluate patients by detecting inadequate responses and the efficacy of a change to lisdexamfetamine dimesylate (LDX). Patients and methods. The study was prospective and observation-based. Inadequate responses were considered to be those that presented non-coverage or no effect. The Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV (ADHD-RS-IV) and Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) assessment scales were used for the clinical assessment, together with the Weiss Functional Impairment Rating Scale (WFIRS) and the Child Health and Illness Profile (CHIP-AE). Data regarding adverse side effects were also collected. Results. Forty-one patients met criteria for inadequate response to treatment: 13.6 ± 3.4 years, 54.6 ± 13.2 kg, 158.5 ± 17.2 cm and body mass index of 20.9 ± 3.5 kg/m2. Reasons for change (non-exclusive): non-coverage (76%), lack of intensity of effect (68%) and presence of adverse side effects with the previous medication (16%). The mean score both at baseline and at nine months, on the ADHD-RS, was 24.54 ± 6.3 versus 12.01 ± 3.2 (p < 0.01), respectively, and for the CGI-S values were 5.09 ± 0.5 versus 2.91 ± 0.8 (p < 0.01), respectively. The safety profile coincided with that of other stimulant-based treatments for ADHD. Conclusions. When the response to MPH presents non-coverage or lack of effect, changing to LDX has proved to be effective, with an improvement in 86.7% of cases, which is similar to that of other studies. It is therefore a good therapeutic option in these patients. Key words. Attention deficit hyperactivity disorder. Clinical study with lisdexamphetamine. Lisdexamphetamine. Methyl­ phenidate. Psychostimulant. S18 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (Supl 1): S13-S18