c09. fármacos activos sobre el sistema renina

C09. FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA
E
l papel del sistema renina-angiotensina es pivotal en la regulación de la presión sanguínea. El sistema es una
cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Las etapas principales son la trasformación
del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la renina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el
paso de angitensina I a angiotensina II (catalizado por el enzima angiotensina-convertasa: ECA).
La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada uno de los cuales responde a
una serie compleja de acciones farmacológicas. A nivel vascular produce vasoconstricción. A nivel renal inhibe la excreción de agua e ión sodio.
Se han identificado dos tipo de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1 y AT2 . La totalidad de
las acciones fisiológicas que nos interesan se ejercen a través del receptor AT1 .. Las funciones del receptor AT2 son mal
conocidas en estos momentos.
La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación de receptores AT1 presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La estimulación de estos receptores incrementa la liberación
de noradrenalina, colaborando así en los efectos vasoconstrictores directos de la angiotensina.
Por consiguiente, el bloqueo de la acción de la angiotensina II resulta en descenso de la presión sanguínea. Hasta
ahora se han aplicado dos mecanismos farmacológicos para lograrlo:
– Impedir el paso de angiotensina I a angiotensina II inhibiendo el enzima angiotensina-convertasa.
– Antagonizar la acción de la angiotensina II sobre el receptor AT1 .
C09A. Inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos
El captoprilo fue el primero que se introdujo en terapéutica. Poco después apareció el enalaprilo, en un in tento de mejorar el perfil de efectos adversos del captoprilo, que se atribuyeron a la presencia de un grupo sulfhidrilo en la molécula. El enalaprilo marcó la pauta que han seguido el resto de los med icamentos del grupo y
que es la siguiente:
♦ Sustitución del grupo sulfhidrilo por un grupo carboxilo* . Un radical ácido es imprescindible en cualquier caso,
porque sirve para ligar el medicamento a un ión zinc de la molécula de la angiotensina-convertasa.
♦ Para que la absorción oral sea buena, el grupo carboxilo ha sido esterificado. Por tanto, el enalaprilo y la mayoría
de sus congéneres son profármacos que deben ser hidrolizados en el hígado a la forma activa (enalaprilato, ramiprilato, etc.). La necesidad de activación hepática implica que la duración de la acción es mayor, y también que el
efecto se modifica en mayor o menor grado si hay disfunción hepática.
No es posible señalar grandes diferencias entre los inhibidores de la ECA, y las que hay aparecen sobre todo a nivel
de efectos secundarios y de farmacocinética. En eficacia terapéutica parecen todos muy similares, aunque el captoprilo
y el enalaprilo son con mucho los fármacos más experimentados del grupo.
A efectos de comparación sólo cabe dividir a los inhibidores de ECA en el captoprilo (con radical sulfhidrilo) y el resto (con radical carboxilo). La mayor parte de los efectos secundarios que aparecieron inicialmente con el captoprilo eran
dependientes de dosis y no se producen con las dosificaciones actuales, pero aún así presenta una indicencia superior de
efectos como alteraciones del gusto y erupciones cutáneas respecto a los inhibidores de ECA de radical carboxílico (6%
frente a 1-2%). En cambio la tos, un efecto adverso frecuente (ver recuadro de advertencias) no ha disminuido con la introducción de los nuevos inhibidores de la ECA, o si acaso ha aumentado por la mayor duración de acción.
En cuanto a la farmacocinética, el captoprilo tiene un inicio de acción mas rápida y duración más corta que la de
los demás. Tiene que administrarse dos veces al día, lo cual es un ligero inconveniente en sus aplicaciones usuales, porque todos los medicamentos posteriores tienen la comodidad de la toma única diaria. En cambio, es el inhibidor de ECA
de elección en urgencias hipertensivas (ver introducción al grupo C02) por la rapidez de acción.
Aplicaciones : Las aplicaciones fundamentales de los inhibidores de la ECA son el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva . Se está estudiando su utilidad en la prevención de la mortali dad postinfarto y de la nefropatía diabética . En este sentido, algunos IECA, como el benazeprilo, han sido auto rizados para el tratamiento de la insuficiencia r enal crónica.
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El fosinoprilo no tiene radical carboxilo, sino un grupo de ácido fosfínico. Sin embargo se diferencia muy poco del enalaprilo y congéneres, y lo
incluimos entre ellos a todos los efectos prácticos.
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RECUERDE
TOS INDUCIDA POR INHIBIDORES DE ECA
Todos los inhibidores de ECA pueden producir como efecto secundario cuadros de tos seca persistente, por lo general
más molesta que incapacitante. Aparece con cierto retraso (de una semana a seis meses del inicio del tratamiento) y
suele desaparecer a los 1-4 días de la suspensión del tratamiento. Vuelve a presentarse al administrar otra vez un inhibidor de ECA, bien sea el mismo u otro fármaco del grupo.
La incidencia no está bien determinada, barajándose cifras de entre el 5% y el 20%. No está demasiado claro el me canismo por el que producen este efecto, aunque parece ser que son capaces de estimular las fibras C de los nervios
sensoriales que trasportan los estímulos tusígenos aferentes hacia el centro medular de la tos. También se ha sugerido
que la inhibición del proceso de transformación de angiotensina I en angiotensina II (catalizado por la angiotensina
convertasa) podría traducirse en un cierto acúmulo de angiotensina I, la cual es un mediador bioquímico capaz de
provocar broncoconstricción, proceso que a su vez es susceptible de provocar tos.
Para determinar si un cuadro de tos de origen desconocido está causado por un medicamento de este grupo, suspenda
el tratamiento durante cuatro días. En dicho período la tos suele remitir. La tos por inhibidores de ECA suele ser refractaria a tratamiento con antitusígenos.
Los bloqueantes de receptores AT1 de angiotensina no parecen producir este efecto, o al menos lo hacen con una incidencia menor que los IECA.
C09C. Antagonistas de angiotensina II
Los medicamentos de este grupo son bloqueantes selectivos de receptores AT1 . Los fármacos de este grupo actualmente comercializados en España son: Candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán y valsartán. El primero de ellos en
ser registrado fue el losartán.
No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros del grupo. No obstante, algunos de ellos, como
candesartán y losartán son en realidad profármacos que deben ser transformados previamente en el hígado para ser activos. Por el contrario, eprosartán y valsartán no precisa transformación previa, lo cual le confiere la ventaja de poder
ser utilizado teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia hepática. El candesartán, telmisartán y eprosartán no tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la ausencia de efecto agonista parcial sobre los
receptores AT1 , si bien esto no parece tener demasiada trascendencia en clínica. Más interesante es que sólo precisan
una única administración diaria, frente a lo que sucede con sus competidores.
En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas sobre inhibir la ECA.
– No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos derivados del fenómeno.
– El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por la ECA, sino también la
generada por vías enzimáticas alternativas.
También en teoría, puede tener el inconveniente de que si la acumulación de productos intermedios forma parte de
la acción beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se pierde. En la exp eriencia práctica hasta el momento,
se presentan como medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con menos efectos adversos sobre todo en la producción de tos.
El losartán ha recibido la autorización para ser utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y, previs iblemente, otro tanto sucederá con el resto de los fármacos del grupo. Está todavía por determinar si estos fármacos son
eficaces en las otras aplicaciones de los IECA.
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