c09. fármacos activos sobre el sistema -renina

C09. FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA
-RENINA-ANGIOTENSINA
E
l papel del sistema renina-angiotensina es pivotal en la regulación de la presión sanguínea. El sistema es una
cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Las etapas principales son la trasformación
del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la renina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el
paso de angitensina I a angiotensina II (catalizado por el enzima angiotensina-convertasa: ECA).
La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada uno de los cuales responde a
una serie compleja de acciones farmacológicas. A nivel vascular produce vasoconstricción. A nivel renal inhibe la excreción de agua e ión sodio.
Se han identificado dos tipo de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1 y AT2. La totalidad de
las acciones fisiológicas que nos interesan se ejercen a través del receptor AT1.. Las funciones del receptor AT2 son mal
conocidas en estos momentos.
La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación de receptores AT1 presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La estimulación de estos receptores incrementa la liberación
de noradrenalina, colaborando así en los efectos vasoconstrictores directos de la angiotensina.
Por consiguiente, el bloqueo de la acción de la angiotensina II resulta en descenso de la presión sanguínea. Hasta
ahora se han aplicado tres mecanismos farmacológicos para lograrlo:
• Inhibidores de la renina: el bloqueo de la renina produce la inhibición de la síntesis de angiotensina I a partir de
angiotensinógeno, lo que obviamente se traduce en la inhibición de la producción de angiotensina II. En general,
los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina conducen a una activación del mecanismo de retroalimentación negativo, por el que la reducción de la concentración de angiotensina II produce un incremento compensatorio en la síntesis de renina. Cuando este incremento se produce durante el tratamiento de inhibidores de la
angiotensina convertasa o de antagonistas de receptores AT1 de angiotensina II, se traduce en una reducción o pérdida de la actividad antihipertensiva de estos. Por el contrario, el efecto antihipertensivo de aliskirén es mantenido a
pesar del incremento compensatorio en la producción de renina, habida cuenta de la capacidad para inhibir a ésta.
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA, “prilos”): actúan inhibiendo la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Son especialmente valiosos en la HTA renal y vasculorrenal. No se deben utilizar en caso de estenosis bilateral de la arteria renal. Proporcionan efectos beneficiosos sobre gran cantidad
de procesos relacionados con la HTA, como la insuficiencia cardíaca y la nefropatía. Su principal efecto secundario
es la tos seca (1-5 %). Deben evitarse en el embarazo y en mujeres con posibilidad de gestación. Son representantes
de este grupo son muy numerosos: captoprilo, enalaprilo, linisoprilo, quinaprilo, etc.
• Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II, “sartanes”): su mecanismo de acción consiste en el bloqueo de la unión de la angiotensina II a su receptor específico AT 1. Su principal ventaja es que no producen tos.
Probablemente producen los mismos efectos beneficiosos que los IECA. El grupo también ha crecido notablemente, encontrándose entre ellos losartán, valsartán, irbesartán, etc.
C09A. Inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos
El captoprilo fue el primero que se introdujo en terapéutica. Poco después apareció el enalaprilo, en un intento de mejorar el perfil de efectos adversos del captoprilo, que se atribuyeron a la presencia de un grupo sulfhidrilo en la molécula. El enalaprilo marcó la pauta que han seguido el resto de los medicamentos del grupo y
que es la siguiente:
♦ Sustitución del grupo sulfhidrilo por un grupo carboxilo* . Un radical ácido es imprescindible en cualquier caso,
porque sirve para ligar el medicamento a un ión zinc de la molécula de la angiotensina-convertasa.
♦ Para que la absorción oral sea buena, el grupo carboxilo ha sido esterificado. Por tanto, el enalaprilo y la mayoría
de sus congéneres son profármacos que deben ser hidrolizados en el hígado a la forma activa (enalaprilato, ramiprilato, etc.). La necesidad de activación hepática implica que la duración de la acción es mayor, y también que el
efecto se modifica en mayor o menor grado si hay disfunción hepática.
No es posible señalar grandes diferencias entre los inhibidores de la ECA, y las que hay aparecen sobre todo a nivel
de efectos secundarios y de farmacocinética. En eficacia terapéutica parecen todos muy similares, aunque el captoprilo
y el enalaprilo son con mucho los fármacos más experimentados del grupo.
A efectos de comparación sólo cabe dividir a los inhibidores de ECA en el captoprilo (con radical sulfhidrilo) y el resto (con radical carboxilo). La mayor parte de los efectos secundarios que aparecieron inicialmente con el captoprilo eran
dependientes de dosis y no se producen con las dosificaciones actuales, pero aún así presenta una incidencia superior de
efectos como alteraciones del gusto y erupciones cutáneas respecto a los inhibidores de ECA de radical carboxílico (6%
*
El fosinoprilo no tiene radical carboxilo, sino un grupo de ácido fosfínico. Sin embargo se diferencia muy poco del enalaprilo y congéneres, y lo
incluimos entre ellos a todos los efectos prácticos.
Fecha de revisión del texto Enero de 2015
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frente a 1-2%). En cambio la tos, un efecto adverso frecuente (ver recuadro de advertencias) no ha disminuido con la introducción de los nuevos inhibidores de la ECA, o si acaso ha aumentado por la mayor duración de acción.
En cuanto a la farmacocinética, el captopril tiene un inicio de acción mas rápida y duración más corta que la de los
demás. Tiene que administrarse dos veces al día, lo cual es un ligero inconveniente en sus aplicaciones usuales, porque
todos los medicamentos posteriores tienen la comodidad de la toma única diaria. En cambio, es el inhibidor de ECA de
elección en urgencias hipertensivas (ver introducción al grupo C02) por la rapidez de acción.
Aplicaciones: Las aplicaciones fundamentales de los inhibidores de la ECA son el tratamiento de primera línea de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva. Muchos de ellos también han recibido la autorización para su uso en la prevención de la mortalidad postinfarto y de la nefropatía diabética, y algunos, como
benazepril, han sido autorizados para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica. El perindopril lo ha sido
para enfermedad arterial coronaria estable. Para reducir el riesgo de eventos cardiacos en pacientes con historial
de infarto de miocardio y/o revascularación
Tabla 1. Características de los IECA
Fármaco
F
Tmáx1
(%)
(horas)
Benazepril*
30-45
1-2
Captopril
75-91
0,8
Cilazapril
60
1,5-2
Delapril
67-96
1
Enalapril*
50
2-4
Espirapril
45
0,7-1,5
Fosinopril*
30
3-4
Imidapril*
70
6-8
Lisinopril
30
6-8
Perindopril*
65
0,5
Quinapril*
> 60
2
Ramipril
60
3-4
Trandolapril*
70
2-3
Semivida
(horas)
10-11
2
10
8-24
10
40
12
24
12
3-4
2-4
13-17
16-24
Dosis (mg/día)
(tomas)
5-80 (1-2)
25-100 (3)
1-5 (1)
15-30 (2)
2,5-10 (2)
3-6 (1)
10-40 (1-2)
10-20 (1)
5-40 (1)
2-8 (1)
5-40 (1-2)
1,25-10 (2)
1-8 (1)
HTA
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
INDICACIONES AUTORIZADAS2
IC
MPI
NPD
IRC
*
*
*
*
*
*
CAD
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Referido al efecto máximo.
HTA: Hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardiaca; MPI: prevención de la mortalidad posinfato; NPD: nefropatía diabética; IRC:
insuficiencia renal crónica. CAD: Enfermedad arterial coronaria
* Existe al menos un metabolito activo responsable de una parte significativa de la actividad terapéutica
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2
RECUERDE
TOS INDUCIDA POR INHIBIDORES DE ECA
Todos los inhibidores de ECA pueden producir como efecto secundario cuadros de tos seca persistente, por lo general más molesta que incapacitante. Aparece con cierto retraso (de una semana a seis meses del inicio del tratamiento) y suele desaparecer a los 1-4 días de la suspensión del tratamiento. Vuelve a presentarse al administrar otra vez un inhibidor de ECA, bien sea el mismo u otro fármaco del grupo.
La incidencia no está bien determinada, barajándose cifras de entre el 5% y el 20%. No está demasiado claro el mecanismo por el que producen este efecto, aunque parece ser que son capaces de estimular las fibras C de los nervios sensoriales que trasportan los estímulos tusígenos
aferentes hacia el centro medular de la tos. También se ha sugerido que la inhibición del proceso de transformación de angiotensina I en angiotensina II (catalizado por la angiotensina convertasa) podría traducirse en un cierto acúmulo de angiotensina I, la cual es un mediador bioquímico capaz de provocar broncoconstricción, proceso que a su vez es susceptible de provocar tos.
Para determinar si un cuadro de tos de origen desconocido está causado por un medicamento de este grupo, suspenda el tratamiento durante
cuatro días. En dicho período la tos suele remitir. La tos por inhibidores de ECA suele ser refractaria a tratamiento con antitusígenos.
Los bloqueantes de receptores AT1 de angiotensina no parecen producir este efecto, o al menos lo hacen con una incidencia menor que los
IECA.
USO COMBINADO DE MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (IECA/ARA II): RESTRICCIONES
DE USO
- No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética.
- En los casos en los que esta combinación se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico, llevándose a
cabo una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
- La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o diabetes está contraindicada.
- Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA en aquellos
pacientes que se mantienen sintomáticos, a pesar de una terapia óptima, y que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.
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C09C. Antagonistas de angiotensina II
Los medicamentos de este grupo son bloqueantes selectivos de receptores AT1. Los fármacos de este grupo actualmente comercializados en España son: Candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
El primero de ellos en ser registrado fue el losartán.
No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros del grupo. No obstante, algunos de ellos, como
candesartán, losartán y olmesartán son en realidad profármacos que deben ser transformados previamente en el hígado
para ser activos. Por el contrario, eprosartán y valsartán no precisa transformación previa, lo cual le confiere la ventaja de poder ser utilizado teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia hepática. El candesartán, olmesartán, telmisartán y eprosartán no tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la ausencia de efecto
agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien esto no parece tener demasiada trascendencia en clínica. Más interesante es que sólo precisan una única administración diaria, frente a lo que sucede con sus competidores.
En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas sobre inhibir la ECA.
– No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos derivados del fenómeno.
– El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por la ECA, sino también la
generada por vías enzimáticas alternativas.
También en teoría, puede tener el inconveniente de que si la acumulación de productos intermedios forma parte de
la acción beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se pierde. En la experiencia práctica hasta el momento,
se presentan como medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con menos efectos adversos sobre todo en la producción de tos. Como ha ocurrido con los IECA, los ARA II están ampliando las indicaciones terapéuticas hacia la insuficiencia cardiaca, la prevención de la mortalidad posinfarto o la nefropatía diabética.
Tabla 2. Características de los ARA II
Biodisponibilidad (%)
Semivida (h)
Tmáx (h)
Metabolito activo
Eliminación renal (%)
Eliminación biliar (%)
Dosis (mg/día)
Candesartán Eprosartán
Irbesartán
Losartán
Telmisartán Valsartán Olmesartán
42
9
1,5-3
SI
60
40
8-16
15
5-7
0,5-3
No
90
10
400-800
60-80
15-17
1,5-2
No
20
80
150-300
33
0,5-2
0,5-2
Si
30
70
50-100
43
24
0,5-1
No
2
98
20-160
23
6-9
1-2
No
15
85
80-320
25
14
1,5-2,5
Si
35-50
50-65
20-40
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Indicaciones autorizadas
- Hipertensión arterial
- Insuficiencia cardiaca
*
- Nefropatía diabética
- Ictus
- Postinfarto miocardio
- Reducción mortalidad CV
en enfermedad aterotrombótica
O DM tipo 2.
*
*
*
C09XA. Inhibidores de la renina
Aliskirén es actualmente el único inhibidor de la renina autorizado para el tratamiento de la hipertensión esencial.
Este fármaco reduce con eficacia la presión arterial en caso de hipertensión, tanto en monoterapia como en combinación con un diurético tiazídico. En estudios preclínicos ha demostrado que ejerce un efecto antiproteinúrico.
El sistema renina-angiotensina es esencial en la regulación de la presión sanguínea, a través de una cascada enzimática que conduce a la formación de angiotensina II. La primera de las etapas facilita la trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I, mediante la acción de la renina, mientras que el subsiguiente paso de angiotensina I a angiotensina II es catalizado por el enzima angiotensina convertasa o enzima convertidora de angiotensina (ECA). Tanto el bloqueo de la renina como el de la angiotensina convertasa se traduce es la inhibición de la síntesis de angiotensina II, uno
de los principales mecanismos responsables de mantener la presión sanguínea.
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En general, los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina conducen a una activación del mecanismo de retroalimentación negativo, por el que la reducción de la concentración de angiotensina II produce un incremento
compensatorio en la síntesis de renina. Cuando este incremento se produce durante el tratamiento de inhibidores de la
angiotensina convertasa (“prilos") o de antagonistas de receptores AT1 de angiotensina II (“sartanes”), se traduce en
una reducción o pérdida de la actividad antihipertensiva de estos. Por el contrario, el efecto antihipertensivo de aliskirén
es mantenido a pesar del incremento compensatorio en la producción de renina.
Por otro lado, aliskirén no actúa sobre otras enzimas relacionadas con la renina, tales como la catepsina D o las toninas, presentes en la pared vascular y que son capaces de producir angiotensina I a partir de angiotensinógeno, con lo
que el bloqueo de la síntesis de angiotensina I y angiotensina II no es absoluto. Igualmente, es importante tener en cuenta que los inhibidores de la angiotensina convertasa (IECA) también pueden inhibir otros enzimas relacionados, como la
cininasa II, responsable de la inactivación de la bradicinina, la cual está implicada fisiológicamente en el control de la
presión arterial (así como en la aparición de tos y algunos otros efectos adversos asociados a los IECA).
En definitiva, aliskirén presenta una aparente ventaja mecanística sobre inhibidores de la angiotensina convertasa y
sobre antagonistas de la angiotensina II, al no interferir con otras vías metabólicas implicadas en la regulación de la presión arterial.
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