Trastornos de la Multiplicación 1

Transtornos de la multiplicación I
Células genéticamente alteradas
displasia
lesión cancerosa
metátasis.
Aumento de volumen
se hace invasiva
Dinámica población celular:
1.-Cambios adapativos:
A.-Hiperplasia  aumento del volumen de un tejido u órgano a
expensas de un aumento en el número de células.
B.-Hipertrofia  aumento del volumen de un tejido u órgano a expensas
de un aumento del tamaño celular.
C.-Atrofia  disminución del volumen de un órgano por, disminución del
volumen celular o por disminución del número de células.
D.-Metaplasia  cambio adaptativo donde un tejido es reemplazado
por otro de la mismo hoja embrionaria, pero menos diferenciado y menos
funcional (la pérdida de la funcionalidad de considera pre-cancer).
E.-Displasia  pérdida de uniformidad de las células individuales así
como una pérdida de su orientación arquitectónica.
*Características de la displasia:
 Alteración de la posición celular normal.
 Pérdida de la uniformidad y de la orientación arquitectónica (premaligna
en algunos casos).
 Proliferación desordenada, pero no neoplásica (principalmente en
epitelios).
 Pleomorfismo
 Núcleos grandes e intensamente teñidos (Hipercromatismo).
 Cambios notables en todo el espesor del epitelio  neolpasia preinvasora
 carcinoma “insitu”.
 Precede invariablemente a cancer.
 No progresa necesariamente a cancer.


Puede haber queratinización en el epitelio (se ven manchas de color
rojo).
Mitosis atípicas.
2.-Cambios no adaptativos:
A.-Neoplasia  crecimiento nuevo.
Tejido anormal cuyo crecimiento excede al del tejido normal, sin finalidad y sin
detención; por pérdida o daño de las señales de detención de mitosis.
*La pérdida o daño se produce por:
 Factores Genéticos.
 Agentes Físicos.
 Agentes Químicos.
 Virus.
*Nomenclatura de las neoplasias:
Tej. Origen + oma  N. Benignas.
Tej Origen + carcioma  N. Maligna del epitelio.
Tej. Origen + sarcoma  N. Maligna mesenquimal.
*Según estructura macro o microscópica, se observan:
Adenomas
Papilomas (en mucosa gástrica).
Cistoadenoma (quistes).
Tej. de Origen
-Tej. Conjuntivo.
-Tej. Musc. Lisa
-Tej. Musc. Estriado
-Epitelio Mucoso.
-Epitelio Glandular.
-Hemáticas.
Benigno
Fibroma
Lipoma
Osteoma
Leiomioma
Rabdomioma
Papiloma
Adenoma
Nevus
Maligno
Fibrosarcoma
Liposarcoma
Osteosarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
carcinoma
Adenocarcinoma
Melanoma
Linfoma
Leucemia
Criterios de diferenciación:
1. Diferenciación y anaplasia:
-Diferenciación ocurre un parecido entre la célula normal y la
neoplásica, en cuanto a la morfología y función.
-Anaplasia  la célula anaplásica es cada vez menos parecida,
tanto morfológicamente como funcionalmente, a la normal.
Anaplasia:
*Características:
 Pleomorfismo  las células adoptan diversas formas.
 Hipercromatismo.
 Alteración relación Núcleo/citoplasma (siendo lo normal 1 / 4-6).
 Aumento de tamaño de la célula.
 Polimorfismo nuclear.
 Aumento de mitosis anormales (3 poros  segregación de la cromatina).
 Orientación perdida.
 Simplificación funcional (Disminuye la especialización de la célula).
2. Tasa de crecimiento:
La tasa de crecimiento guarda relación con el grado de diferenciación, y por lo
tanto la mayoría de los tumores malignos crece más rápidamente que los
benignos.
A mayor de diferenciación (función aumentada), mayor tasa de crecimiento.
3. Invasión local:
Invasión a estructuras anatómicas vecinas.
 Tumores benignos: presentan crecimiento cohesionado, expansivo y rodeado
por una cápsula fibrosa, la cual deriva en gran parte del estroma del tejido
de origen. Permanecen localizados en su lugar de origen.
 Tumores malignos: su crecimiento va acompañado de infiltración, invasión y
destrucción de los tejidos vecinos  Metástasis. L a infiltración y la
invasión se deben a que las fuerzas de las uniones intercel. son débiles.
Son lesiones más grandes debido a la alta tasa de crecimiento, lo que
provoca que no llegue irrigación a algunas partes  Necrosis y hemorragias
compensatorias.
Diferencias clínicas:
Tumor Benigno
Crece lento (años)
Dolor ausente
Bien delimitado
Superficie sana
Superficie abollonada o lobulada
No hay diseminación a distancia
No recidiva (vuelve)
Tumor Maligno
Crece rápido (meses)
Presenta dolor, cuando el cáncer está
avanzado.
Limite difuso (crecimiento infiltrativo)
Superficie enrojecido, erosionada y
ulcerada.
Superficie irregular
Hay diseminación a distancia 
Metástasis
Recidiva
Diferencias Histológicas:
Tumor Benigno
Parecido al tejido del cual proviene
Tumor Maligno
No parecido, ya que pierde capacidad
de diferenciación
Poca mitosis
Mucha mitosis normal y anormal
No hay anaplasia ni displasia por que no Displasia y anaplasia:
hay alteración en la maduración ni en la  Hipercromatismo (nucleos teñidos)
 Pleomorfismo
diferenciación



Cápsula de tejido fibroso
 relación nucleo/ctopl.
Pérdida de cohesión cel.
Nuléolos prominentes.
En epitelios, hay queratinización precoz.

No hay límites bien definidos
4. Metástasis:
Crecimiento de cel. a distancia independiente del tejido madre que le dio
origen.
Neoplasias malignas



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




Cambios bioquímicos.
Liberación de factores angiogénicos para asegurar el aporte sanguíneo
adecuado, y así producir el crecimiento de la neoplasia.
Aumenta el GMPc y disminuye el AMPc.
Producción de neoantpígenos, los cuales facilitan el reconocimiento por
parte de los N.K. y los Linfocitos T CD8 de que las cel. están alteradas.
Aumenta la cantidad de proteínas fosforiladas  aumenta cantidad de
señales intracel. y actividad intracel.
Aumenta la producción de proteasa (enz. que degrada la MEC) 
- infiltrar tejido
- producir metástasis
Disminución de las molec. de adhesión entre las cel. vecinas  Metástasis.
Liberación de factores de crecimiento tumoral autocrinos y parcrinos 
estimulan receptores propios de las cel. vecinas  Aumenta crecimiento 
aumenta el tamaño del tejido.
Cambios de carga eléctrica de la mb.
Aumento de los receptores a factores de crecimiento o los receptores se
hacen más sensibles  aumenta la posibilidad de señales proliferativas.
Hay receptores a factores de crecimiento que están alterados  están
siempre activados mandando señales, sin tener al ligando (F.C.) unido.
Epidemiología
Incidencia  23 % mortalidad total en EEUU (1994).
*Factores geográficos y ambientales:
 Cancer al estómago  más común en Chile y Japón.
 Cáncer a la piel  más común en Nueva Zelandia.
 Alcohol  aumenta en riesgo de carcinomas en la orofaringe, laringe,
esófago e hígado.
 Cigarrillos  asociados a cáncer oral, faringe, laringe, esófago,
páncreas, pulmón y vejiga.
Muchos productos de detoxificación de alcohol y cigarillos son medios tóxicos.
*Edad:


Carcinoma  se presentan en mayores de 55 años
Leucemias y neoplasias al sist. Nervioso central  se presenta en
menores de 15 años.
*Transtornos preneoplásicos adquiridos (factores pre-disponentes):
 Queratosis solar  cáncer a la piel.
 Colitis ulcerosa crónica y adenomatosis poliposa del colon (APC)
cáncer al colon.
 Leucoplasia  cáncer oral a la vulva y al pene.
 Cirrosis  cáncer hepático.
*Herencia:
1.- Síndromes cancerosos hereditarios.
 Afecta localización y tejidos específicos.
 Marcadores fenotípicos, específicos (tumores benignos múltiples en APC,
manchas cafés en NFM-I).
 Generalmente AD, por ejemplo:
-Retinoblastoma Familiar.
-APC.
-NFM múltiple tipo I.
-Síndrome de neoplasia endocrina múltiple.







2.- Cánceres familiares.
Aparición en grupo de familias, generalmente a temprana edad.
No se asocian a amrcadores fenotípicos
Herencia ?
Multifactorial ?
Ejemplos:
-Cáncer de mama.
-Cáncer de ovario.
-Cáncer de colon, (no por APC).
3.- Síndromes AR de reparación defectuosa del ADN.
Inextabilidad cromosómica o fallas en los mecanísmos de reparación del
DNA.
Genes supresores del tumor, por ejemplo:
-Xeroderma pigmentosum.
-Ataxia telangectásica.
-Anemia de Fanconi.
-Síndrome de Bloom.
-Polimorfismo p-450  cáncer al pulmón.
*Cáncer ocupacional:
AGENTE
Radiación ionizante
Radiación X
Radiación UV
Hidrocarburos
policíclicos.
Benceno.
Cloruro de Vinilo (PVC)
OCUPACIÓN
Mineros (uranio).
Radiólogos.
Campesinos y mineros.
Diversas industrias.
CÁNCER
Bronquios.
Piel.
Piel.
Piel y Bromquios.
Industria de goma y
barniz.
Industria de PVC.
Leucemia.
Hígado.
*Cáncer y Dieta:
AGENTE
Alfa toxinas.
Nitratos y nitritos.
Aminas primarias y secundarias.
Alcohol.
Lípidos.
Deficiencias de fibras
Rayos X
Agentes Alquilantes.
Estrógenos.
Anticonceptivos Esteroidales.
Andrógenos.
Inmunosupresores
CÁNCER
Hepatocélulas, nasofaringeo.
Gástrica.
Gástrica
Hepatocélulas.
Mama, colon y endometrio.
Colon
Diversos tipos.
Estómago, colon, recto.
Vagina, mama.
Hígado
Hígado.
Retículosarcoma.
Carcinogénesis.
*Existe de 3 tipos dependiendo del agente:
1.- Carcinogénesis Química.
2.- Carcinogénesis Física (radiación).
3.- Carcinogénesis Viral.
1.-Carcinogénesis Química 
Agentes carcinógenos químicos: hidrocarburos policíclicos, aromáticos,
colorantes azoicos, aminas aromáticas, compuestos nitrogenados (nitritos y
nitratios), alquilantes directos, asbesto, arsénico y ciclamato, aflatoxina
beta (metabolito de un hongo).
Estos agentes pueden ser:
-Completos: tienen actividad tanto iniciadora como promotora (ej.
Cigarrillo).
-Incompletos: tienen solamente actividad iniciadora (ej. Alcohol).


Etapas:
A.-Iniciación: el agente químico (iniciador) causa daño en el ADN. Ésta
mutación debe ser transmitida a las células hijas, es decir, replicarse.
Hay iniciadores de acción:
-Directa: no requieren de transformación química para ser
carcinógenos.
-Indirecta: requieren ser metabolizados para producir
carcinógenos finales.
B.-Promoción: células iniciadas deben proliferar para que se propague la
iniciación, dada por un promotor (éste aumentan la proliferación celular,
pero no generan tumores por si mismo).
C.-Progresión: Aumenta el número de células dañadas
Carcinógeno
Iniciación
Detoxicación
Intermediarios
Detoxicación
Electrofílicos
Que dañan el DNA.
Excreción.
*Relación entre iniciador y promotor:
I- El iniciador sólo no es capaz de producir daño en el DNA  no produce
tumor.
II- Si hay iniciación y luego se aplica el promotor seguido en el tiempo 
Tumor.
III- Si se aplica el iniciador y luego de varios meses se aplica el promotor,
seguido en tiempo  Tumor.
IV- Si se aplica el promotor antes que el iniciador  No Tumor.
V- Sólo el promotor  No Tumor.
VI- Si se aplica el iniciador y luego el promotor espaciado en el tiempo  no
hay tumor.
2.-Carcinogénesis Física 

Agentes carcinogénicos Físicos: UV, Rx, Alfa, Beta, Gamma.
-UV  Cáncer Espinocélulas (EC) y Bazocélula (BC) y melanóma  dímeros de
pirimidina y la mutación es en ras.
-RX, Alfa, Beta, Gamma  Leucemia, Cancer Tiroides, mama, gl. salival y
pulmón.
RX, Alfa, Beta, Gamma
Ionización y exitación
Alteraciones químicas
(formación radicales libres)
alteraciones biológicas
(daños en ADN)
Mutación
Efectos genéticos
Transformación maligna
Cáncer
3.-Carcinogénesis Viral 
TIPO DE MAT. NUCLEAR
AGENTE
RNA
HTLV
DNA
HBV
HPV
EBV
CÁNCER
Linfoma de cél. T
Cáncer hepático
Cuello uterino, vulva y
piel
Linfoma de Burkitt,
linfoma inmunoblasto y
cáncer nasofaríngeo
*Virus HPV  Virus Papiloma Humano.
P53  proteína que chequea la integridad celular antes de pasar de
G1 a S, detectando si hay daño. Si lo hay, la P53, para el ciclo celular.
Cuando la P53 se ve alterada, la célula pasa directo al ciclo celular,
aunque tenga daño.


PRB  mantiene reprimidos (secuestrados) algunos factores de
transcripción; los cuales son liberados para el paso a la fase S.
-Los productos génicos del virus:
 E6  se acopla a la P53 y la degrada. Por esto, no hay chequeo
y la célula entra en mitosis.

E7  se acopla a la parte activa de PRB y la inactiva, dejando
suelto el factor de transcripción, ocurriendo así
transcripciones sucesivas.
*Virus EBV  Virus de Epstein – Barr.

Se relaciona a las siguientes enfermedad:
 Linfoma a células B.
 Carsinoma Oral.

Gen c-myc: factor de transcripción nuclear, importante para la
proliferación.

El EBV al aumentar la proliferación de las células B las hace más sensibles a
posibles mutaciones, especialmente la translocación del cromosoma 8 al 14.
Ésta translocación hace que el gen c-myc quede yuxtapuesto con los genes
de Ig (G,A,M).
Las células B al estar activadas (plasmocitos), están constantemente
sintetizando Ig. Debido a esto, al estar leyendo la información para
codificar Ig, leen también al gen c-myc (ya que está yuxtapuesto) 
produciendose unaumento en la proliferación de los linfocitos B 
provovando una expansión POLICLONAL (afecta a todas los linfocitos B
infectados).
Esta expansión es regulada por células T, sino hay regulación, se producen
excesivas proliferanciones  esto puede generar posibles mutaciones.


La proliferación de los Linfocitos B, también puede ocurrir por una mutación
en el gen n-ras que codifica proteínas de mb. (las cuales envían señales al
interior de la células responsables de la proliferación de los linf. B.).

Virus HTLV  Virus linfotrópico humano de células T.
 Uno de sus genes se llama TAX. Éste hace que el linfocito TCD4
aumenten la producción de:
-Interleuquinas – 2 (IL-2)  aumento de prolifreración de TCD4 por
efecto autocrino.
-Receptores para IL-2
-GM-CSF  factor estimulante de crecimiento de colonias de
granulositos y magrófagos.

Otra forma de estimular a los TCD4 es mediante la activación de
macrófagos  éstos secretan IL-1  estimulan TCD4 para producir IL-2
 ésta va a tener una acción autocrina  proliferación de TCD4 
linfoma células T.